肝的生物化学肝胆生化生物化学

1、会计学1肝的生物化学肝胆生化生物化学肝的生物化学肝胆生化生物化学第1页/共93页2022-4-282第2页/共93页2022-4-283第3页/共93页2022-4-284原因不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I 带 (门管周带 periportal zone)III 带 (小叶中心带 centrolobular zone)II 带 (介于I带与III带之间)以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：第4页/共93页肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图箭头表示血流方向箭头表示血流方向第5页/共93

2、页肝肝细细胞胞物物质质代代谢谢的的区区域域化化I I 带带I II II I 带带I I 带带I II II I 带带葡葡萄萄糖糖的的释释放放葡葡萄萄糖糖的的摄摄取取氨氨基基酸酸的的利利用用解解氨氨毒毒作作用用糖糖原原分分解解糖糖原原生生成成氨氨基基酸酸转转化化为为糖糖糖糖异异生生作作用用糖糖酵酵解解氨氨基基酸酸分分解解脂脂类类生生成成从从氨氨基基酸酸氮氮生生成成尿尿素素 从从氨氨氮氮生生成成尿尿素素氧氧化化供供能能代代谢谢氧氧化化保保护护作作用用生生物物转转化化作作用用脂脂肪肪酸酸的的氧氧化化胆胆汁汁酸酸排排泄泄三三羧羧酸酸循循环环胆胆红红素素排排泄泄氧氧化化呼呼吸吸链链第6页/共93页20

3、22-4-287一、肝脏在糖代谢中的作用维持血糖浓度的相对恒定，保证全身特别是大脑的能量供应。通过糖原的合成与分解、糖异生作用来实现的。第7页/共93页2022-4-288第8页/共93页2022-4-289分泌胆汁，胆汁酸盐具有较强的乳化作用，促进脂类的消化与吸收。脂肪酸的氧化非常活跃；脂肪酸氧化的中间代谢产物酮体生成（但不能氧化酮体）；酮体是肝外组织，特别是脑组织在饥饿时重要能源物质。第9页/共93页2022-4-2810肝脏是脂肪合成、磷脂合成、胆固醇合成的重要场所；体内80%以上的胆固醇是在肝内转变为胆汁酸，然后随胆汁而排泄。肝脏是血浆脂蛋白合成的重要器官，合成极低密度脂蛋白（VLDL

4、）和高密度脂蛋白（HDL），亦与低密度脂蛋白的形成密切相关，参与脂类的运输。第10页/共93页2022-4-2811蛋白质合成的重要器官，合成多种血浆蛋白。清除血浆蛋白质（清蛋白除外）。氨基酸分解的重要器官，转氨酶活性高。合成尿素和解氨毒（鸟氨酸循环）的场所，胺类在肝内被氧化分解成醛而解胺毒。当肝功能损伤时，血氨浓度升高，是引起肝性脑病的重要机制之一。第11页/共93页2022-4-2812肝脏在多种维生素的 吸收、贮存、运输、代谢转变 中起重要作用。 维生素A、E、K及B12以肝脏为主要贮存场所。（例如肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%）。 肝脏分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收。例

5、如严重肝病时，由于维生素K及维生素A的吸收、储存与代谢障碍而表现为出血倾向及夜盲症等。第12页/共93页2022-4-2813 肝脏合成维生素D结合球蛋白及视黄醇结合蛋白，通过血液循环运输维生素D与维生素A。 肝脏参与多种维生素的代谢转变。 维生素PP参与合成NAD+及NADP+ 泛酸参与合成HS-CoA 维生素B1磷酸化为TPP 胡萝卜素转变为Vit A 维生素D3羟化为1,25-(OH)2-D3 维生素K参与凝血酶原的合成等等第13页/共93页2022-4-2814多种激素在发挥作用后，主要在肝脏内灭活，如： 一些激素（雌激素、醛固酮等）可与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合失去活性。 抗利尿激素

6、可在肝内被水解 “灭活”。肝脏病变时，由于激素的“灭活”功能降低，使体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房发育、蜘蛛痣、肝掌（雌激素有扩张小动脉的作用）以及水钠潴留等现象。第14页/共93页2022-4-2815一、生物转化一、生物转化（biotransformation）的概的概念念人体内经常存在一些非营养物质，这些物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用。这些非营养物质在体内进行化学转变，增加其极性，使其易随胆汁或尿液排出的过程称为生物转化。第15页/共93页2022-4-2816v 生物转化主要在肝脏进行；此外肺肾胃

7、肠道和皮肤也有一定生物转化作用。第16页/共93页2022-4-2817 使生物活性物质的活性降低或消除（灭活作用） 使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用） 更为重要的是提高物质的水溶性，易排出注意：有些物质经肝的生物转化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出体外。所以，不能将肝的生物转化作用简单地看作是“解毒作用”。第17页/共93页2022-4-2818第一相反应 生物转化的类型第二相反应各种结合反应氧化还原水解 许多物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。第18页/共93页2022-4-2819 参与生物转化的酶类参与生物

8、转化的酶类 酶 类 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH, O2 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原酶类 NADH 或 NADPH 内质网 水解酶类 胞液或内质网第二相反应 转葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸（UDPGA） 内质网 转硫酸酶 活性硫酸（PAPS） 胞液 谷胱甘肽转硫酶 谷胱甘肽（GSH） 胞液或内质网 乙酰基转移酶 乙酰CoA 胞液 酰基转移酶 甘氨酸 线粒体 甲基转移酶 SAM 胞液与内质网第19页/共93页2022-4-28201. 微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系的加单氧酶系 名称 又称羟化酶

9、或混合功能氧化酶 部位 肝细胞的微粒体内 辅酶 NADPH 功能 重要的代谢药物与毒物的酶系统，进入人体的外来化合物约一半以上经此系统氧化。加单氧酶第20页/共93页2022-4-2821 反应需 P450参与。P450 以铁卟啉为辅基，属细胞色素类，反应中传递来自NADPH的电子，因其与CO结合后在450nm特异的吸收峰而得名。 反应物：烷烃芳香烃N烷基和氨基等多种化合物。 反应产物：羟基化合物环氧化物和氨基等多种化合物。如：氨基比林苯巴比妥可待因吗啡等药物，苯胺二甲烷苯并芘等。第21页/共93页NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚第22页/共93页2022-4-2823 部位 线粒

10、体内，是一种黄素蛋白（辅助因子为FAD) 功能 可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，进一步在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。v 反应物：肠道吸收的腐败产物如尸胺腐胺酪胺组胺等。v 产物：氨与相应的醛。第23页/共93页2022-4-2824 部位 胞液 辅酶 NAD+ 功能 使醇或醛脱氢，氧化生成醛或酸类。 反应物：醇类醛类。 产物：生成相应的醛类与酸类。第24页/共93页2022-4-2825第25页/共93页2022-4-2826酶类：硝基还原酶类、偶氮还原酶类底物：硝基化合物、偶氮化合物产物：胺类（从NADPH接受氢）第26页/共93页2022-4-2827 部位 胞液与微粒体，如胞液的脂酶

11、、酰胺酶及糖苷酶等可分别水解脂类、酰胺类、糖苷类化合物 功能 许多药物经水解反应而失效注意：毒物或药物经过上述氧化、还原或水解之后，常需继续进行结合反应完成生物转化作用。第27页/共93页2022-4-2828是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基团的药物、毒物或激素等常可在肝内与某种物质结合，从而遮盖其功能基团，增强其极性，变为失去原有作用和易于排泄的物质。结合的物质有：葡萄糖醛酸硫酸酰基谷胱甘肽甘氨酸甲基等第28页/共93页2022-4-2829葡萄糖醛酸的活性供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）酶：UDP葡萄糖醛酸转移酶（微粒体）底物：醇、酚、胺、羧酸（羟基、氨基

12、、羧基及巯基）及胆红素类固醇激素等产物：葡萄糖酸苷（葡萄醛酸苷衍生物）第29页/共93页2022-4-2830硫酸根的活性供体： 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS）酶：硫酸转移酶底物：醇酚芳香胺类以及内源性的固醇类物（羟基等）产物：硫酸酯如：雌激素在肝中与硫酸结合而失活第30页/共93页2022-4-2831非那西丁黄曲霉素环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽第31页/共93页2022-4-2832第32页/共93页2022-4-2833第33页/共93页2022-4-2834第34页/共93页2022-4-2835黄曲霉素肾上腺素非那西丁致癌物毒物药物第3

13、5页/共93页2022-4-28361. 肝脏病变对生物转化的影响肝脏病变对生物转化的影响第36页/共93页2022-4-2837第37页/共93页2022-4-2838第38页/共93页2022-4-2839一、胆汁一、胆汁正常人每天平均分泌胆汁300700ml，人胆汁呈黄褐色或金黄色，粘性，有苦味。 肝胆汁：透明澄清，固体物含量较少。 胆囊胆汁：肝胆汁进入胆囊后，使胆汁浓缩，粘液增加等。第39页/共93页2022-4-2840 正常人胆汁的性状和组成百分比 肝胆汁 胆囊胆汁比重 1.0091.013 1.0261.032pH 7.18.5 5.57.7固体成分 34 1420无机盐 0.2

14、0.9 0.51.1粘蛋白 0.10.9 14胆汁酸盐 0.22 1.510胆色素 0.050.17 0.21.5总酯类 0.10.5 1.84.7胆固醇 0.050.17 0.20.9磷脂 0.050.08 0.20.5第40页/共93页2022-4-2841胆汁的主要有机成分是胆汁酸盐（bile salts）、胆色素、磷脂、脂肪、粘蛋白及胆固醇等，其中胆汁酸盐含量最多。胆汁中还含多种无机盐和多种排泄物，如进入机体的某些异物（如药物、毒物等）以及重金属盐，它们可随胆汁排入肠道，被排出体。第41页/共93页2022-4-2842（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类1. 按结构分类：游离型胆汁酸

15、结合型胆汁酸胆酸（cholic acid）鹅脱氧胆酸（chenodeoxy cholic acid）脱氧胆酸（deoxycholic acid）石胆酸（lithocholic acid）；游离型胆汁酸第42页/共93页2022-4-2843上述各种游离型胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸结合的产物称为结合型胆汁酸。甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸结合型胆汁酸第43页/共93页2022-4-2844胆固醇在肝内生成的胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合物，称为初级胆汁酸。初级胆汁酸在肠道内受细菌作用转变生成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸。 分两类：初级胆汁酸次级胆汁酸第44页/共93

16、页2022-4-2845胆汁中所含的胆汁酸主要是结合型胆汁酸。在结合型胆汁酸中，与甘氨酸、牛磺酸结合的含量之比大约为3:1。胆汁中的胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐（bile salts）。第45页/共93页2022-4-2846第46页/共93页2022-4-2847 1. 初级胆汁初级胆汁酸酸的生成的生成 7羟化酶胆固醇7羟胆固醇加氢，羟化，侧链氧化，断链 初级游离胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸与牛磺酸、甘氨酸结合 甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸初级结合胆汁酸代谢图第47页/共93页2022-4-2848第48页/共93页2022-4-2849结合型初级胆汁酸随胆汁

17、流入肠道，在协助脂类物质消化吸收的同时，又在小肠下端和大肠受肠道细菌作用，有一部分被水解和7位脱羟，转变为次级胆汁酸（脱氧胆酸、石胆酸）。（1）次级胆汁酸的生成）次级胆汁酸的生成第49页/共93页2022-4-2850第50页/共93页2022-4-2851第51页/共93页2022-4-2852 由肠道重吸收的胆汁酸（包括初级的和次级的；结合型的和游离型的），经门静脉重新回到肝脏，肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸，并同重吸收的以及新合成的结合型胆汁酸一道再排入肠道。这一过程称为“胆汁酸的肠肝循环”。第52页/共93页2022-4-2853第53页/共93页2022-4-2854胆汁酸

18、为较强的乳化剂，既有利于消化酶的作用，又有利于脂类的吸收。1. 促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收 胆汁酸分子内既含亲水性的羟基和羧基，又含疏水性甲基及烃核。 其主要构型具有亲水和疏水两个侧面，能降低油和水两相之间的表面张力。第54页/共93页2022-4-2855第55页/共93页2022-4-2856胆固醇由胆道排泄。胆固醇难溶于水，胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀。若胆汁中胆汁酸、卵磷脂和胆固醇的比值下降（小于10:1），易引起胆固醇析出沉淀，形成胆石。第56页/共93页2022-4-2857胆色素（bile pigment）是血红素化合物在体

19、内分解代谢的产物胆红素（bilirubin）胆绿素（biliverdin）胆素原（bilinogen）胆素 （bilin）第57页/共93页2022-4-2858胆色素中除胆素原族化合物为无色外，其余均有一定颜色，它们随胆汁分泌而排出，故统称为胆色素。胆红素是胆汁中的主要颜色。胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红素）， 如血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等。第58页/共93页2022-4-2859胆绿素还原酶血红素加氧酶血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白第59页/共93页2022-4-2860第60页/共93页2022-4-2861 胆红素透出单核-吞噬细胞后进入血液，主要与血浆

20、清蛋白结合成复合物。胆红素-清蛋白复合体是胆红素在血液中的转运形式。同时限制胆红素通过细胞膜对组织造成毒害作用。 胆红素的亲水基团在分子内部形成个氢键，胆红素便成为非极性的脂溶性物质，难溶于水，但对清蛋白有极高的亲和力。第61页/共93页2022-4-2862丙酸基丙酸基第62页/共93页2022-4-2863第63页/共93页2022-4-2864第64页/共93页2022-4-2865第65页/共93页2022-4-2866肝细胞膜表面具有结合胆红素的特异性受体。血胆红素并不直接进入肝细胞，在肝血窦中胆红素与清蛋白分离，胆红素迅速被肝细胞摄取。1、肝细胞对胆红素的摄取、肝细胞对胆红素的摄取

21、胆红素入肝后，与胞浆中的配体蛋白（载体蛋白：Y蛋白和Z蛋白）结合，即以“胆红素Y”（或“胆红素Z”）的形式被运送至滑面内质网。第66页/共93页2022-4-2867第67页/共93页2022-4-2868第68页/共93页2022-4-28691、胆红素在肠道中的转变、胆红素在肠道中的转变第69页/共93页2022-4-2870第70页/共93页2022-4-2871 在生理情况下，肠道中形成的胆素原约有10%20%由肠粘膜细胞重吸收经门静脉入肝，大部分胆素原再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环（ bilinogen enterohepatic circulation）。小部分胆素原经血液

22、循环入肾并随尿排出（经空气氧化成胆素）。第71页/共93页2022-4-2872第72页/共93页2022-4-2873 游离胆红素 结合胆红素别名 间接胆红素 直接胆红素 血胆红素 肝胆红素与葡糖醛酸结合 未结合 结合与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速、直接反应水中溶解度 小 大经肾随尿排出 不能 能通透细胞膜对脑的毒性作用大 小第73页/共93页2022-4-2874第74页/共93页2022-4-2875第75页/共93页2022-4-2876第76页/共93页2022-4-2877第77页/共93页2022-4-2878第78页/共93页2022-4-2879第79页/共93页2022-4-2880第80页/共93页2022-4-2881第81页/共93页2022-4-2882第82页/共93页2022-4-2883第83页/共93页2022-4-2884第84页/共93页2022-4-2885胆汁酸代谢示意图初级游离型胆汁酸胆固醇胆酸鹅脱氧胆酸 7羟化酶脱氧胆酸石胆酸细菌甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸甘氨酸牛磺酸初级结合型胆汁酸次级胆汁酸初级游离型胆汁酸细菌大肠少量随粪便排出回肠大部分重吸收（95）肠肝循环经门静脉入肝肝脏肠道经胆道排入肠腔，帮助脂类消化吸收功能第85页/共93页2022-4-