癌性恶病质临床研究进展(2014-10-02)

1、癌性恶病质临床研究新进展癌性恶病质临床研究新进展李苏宜安徽省肿瘤医院 肿瘤营养与代谢治疗科（合肥 230031）肿瘤临床肿瘤临床常见体重丢失常见体重丢失30-90%（因疾病种类不同而不同）形式形式恶病质单纯热卡-蛋白缺乏营养不良原因原因：疾病相关 治疗相关消化道肿瘤、胰腺癌、癌性消化道梗阻化放疗口腔、消化道粘膜重度损伤消化系肿瘤根治术、化放疗后肠功能不全Weight loss in previous 6 months% Patients with weight loss不同恶性肿瘤患体重丢失频率、程度不同恶性肿瘤患体重丢失频率、程度大肠癌大肠癌前列前列腺癌腺癌SCLCNSCLC胰腺癌胰腺癌不可

2、测不可测量胃癌量胃癌可测量可测量胃癌胃癌小于小于5%5-10%大于大于10%DeWys et al: Am J Med 1980;69:491-497.恶性肿瘤患者异常代谢状态恶性肿瘤患者异常代谢状态能量能量- -营养素营养素代谢异常代谢异常：热量、氮量需求增加：疾病相关、治疗相关热量、氮量摄入减少：疾病相关、治疗相关、心理相关营养素摄入谱非常态：疾病相关、治疗相关、认知相关 干扰抗肿瘤治疗实施干扰抗肿瘤治疗实施 生存质量下降生存质量下降代谢干预：提升晚期患者抗肿瘤疗效的切入点代谢干预：提升晚期患者抗肿瘤疗效的切入点内内 容容 描述癌性恶病质描述癌性恶病质 能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常

3、 破解困局的思路破解困局的思路描述癌性恶病质描述癌性恶病质一种综合症：慢性进行性体重下降，脂肪和肌肉群进行性消耗，以瘦体重丢失为主，伴厌食、乏力，贫血、低蛋白血症。体重下降与摄食减少程度不符英国英国Kenneth FearonKenneth Fearon分期分期恶病质前期：体重下降5%并存在厌食或糖耐量下降恶病质期： 6个月内体重下降5% 或基础BMI20者 + 体重下降2% 或体重下降2% + 肌肉减少难治期： 伴瘦体重丢失消耗状态，疾病终末期Kenneth Fearon et al Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an

4、international consensus Published online February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7描述癌描述癌性恶液质性恶液质定义6个月体重下降超过5%体重指数（BMI）小于20 + 体重下降大于2%四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症（男性7.26 kg/m；女性5.45 kg/m）+ 体重下降大于2%分期Kenneth Fearon et al Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an international consensus Publishe

5、d online February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7描述癌描述癌性恶液质性恶液质 80%晚期患者发生，20%死亡直接关联 异常代谢特点： 脂肪和肌肉同等丢失，甚至仅肌肉蛋白分解 消瘦与摄食减少程度不符：厌食率15 %40 % ，非主因 单纯额外供能不能逆转 单纯消瘦： 3/4由脂肪丢失，小部分肌肉丢失所致描述癌性恶液质描述癌性恶液质 躯体和内脏蛋白消耗，组织结构和器官功能受损 患者化疗耐受性下降 肠功能不全、免疫力下降：患者易感性增加 易致多脏器功能衰竭 生存质量下降 生存期缩短描述描述癌性恶病质癌性恶病质肿瘤病灶分泌肿瘤病灶分

6、泌直接分解机体组织的因子导致机体全身炎性反应细胞因子宿主的应激反应宿主的应激反应全身炎性反应激活神经内分泌应激反应激活机体荷载机体荷载“活力活力”肿块：肿块：“万恶之源万恶之源”描述描述癌性恶癌性恶病病质质肿瘤肿瘤/ /机体产生多细胞因子致能量营养素代谢异常及厌食机体产生多细胞因子致能量营养素代谢异常及厌食已知参与因子：已知参与因子：TNF-：与厌食、脂肪消耗、无脂体重降低、死亡有关IFN-：与厌食、脂肪消耗、生存期缩短有关，与蛋白消耗无关脂肪动员因子：快速耗竭脂肪蛋白质动员因子：直接降解肌肉蛋白IL-6：提高蛋白降解，与体重下降、脂肪消耗相关IL-1：类似于TNF-能量营养素代谢异常能量营养

7、素代谢异常蛋白质代谢异常蛋白质代谢异常机体蛋白质分解加速，负氮平衡发生氨基酸代谢异常，血清氨基酸谱异常糖代谢异常糖代谢异常肿瘤组织以葡萄糖为能量底物，酵解方式获取热卡，产大量乳酸乳酸以糖异生途径生成葡萄糖机体胰岛素抵抗脂肪代谢异常脂肪代谢异常机体内源性脂肪消耗，储备减少外源性脂肪利用差能量消耗增高能量消耗增高不同类型肿瘤机体能量消耗变化存在差异患者总体处于高代谢状态葡萄糖蛋白质转化增加, 脂解增强, 糖原合成加速等耗能过程是病理基础脂肪降解脂肪氧化机体体脂储存脂肪酸利用蛋白质合成和分解 负氮平衡蛋白质转变率骨骼肌、内脏蛋白消耗血浆氨基酸谱异常葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源Warburg 效应：糖

8、异生作用增强胰岛素抵抗肿瘤病灶分泌炎性反应细胞因子、机体组织分解因子机体发生全身炎性反应、神经内分泌应激反应激活减少炎性因子分泌/表达解除胰岛素抵抗强化促合成代谢过程促能量/营养素吸收利用能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常蛋白质代谢改变蛋白质代谢改变 骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗、瘦组织群下降 低蛋白血症、蛋白质合成减少和分解增加 蛋白转化率升高 血浆氨基酸谱异常 机体负氮平衡能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常蛋白质代谢改变蛋白质代谢改变骨骼肌（成人体重40%） 内源性氮丢失主要场所，恶病质主因恶性程度高、临床分期晚者：机体蛋白质丢失速度快蛋白丢失程度与病人短生存时间密切相关宿主蛋白分解为肿瘤

9、代谢提供底物，用于患者肝脏合成肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白（对炎症的一种代偿反应）血浆氨基酸谱变化：血浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键性作用。色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质，而5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢，引起厌食能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常肿瘤病人蛋白质降解至少三条独立机制：肿瘤病人蛋白质降解至少三条独立机制：溶酶体蛋白酶途径钙依赖的蛋白酶途径ATP-泛素-蛋白酶体途径 主要机制 TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢 泛素 泛素活化酶(E1)，泛素偶连酶(E2)，泛素-蛋白连接酶(E3) 蛋白酶体(p roteaso

10、me) 恶病质状态下，恶病质状态下， E3E3、 E2E2表达明显上调；泛素结合靶蛋白速率上调表达明显上调；泛素结合靶蛋白速率上调50%50%能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常泛素蛋白酶体途径介导蛋白降解泛素蛋白酶体途径介导蛋白降解调节胞内蛋白水平与功能重要机制调控”参与者”：泛素及其启动酶系统和蛋白酶体系统泛素启动酶系统：活化并将泛素结合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化蛋白酶体系统：识别已泛素化蛋白并降解之反调节：胞内解离泛素链分子去泛素化蛋白酶能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常泛素泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径介导蛋白降解介导蛋白降解胞质和胞核内依赖ATP、非溶酶体途径蛋白降

11、解通路降解变性、异常、短暂起作用蛋白质降解植物色素、转录因子、内膜蛋白和细胞周期蛋白转录水平调节蛋白质降解蛋白质稳定状态的调节程序性细胞死亡细胞周期控制和胁迫响应能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常泛素泛素蛋白酶体途径上游调节因子蛋白酶体途径上游调节因子能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常糖代谢异常糖代谢异常葡萄糖酵解：唯一能量获取方式“Warburg 效应”：肿瘤细胞有氧条件仍大量摄取葡萄糖并产生乳酸Cori循环：糖酵解通路产生大量乳酸，后者通过糖异生作用再生成葡萄糖 恶病质者50%葡萄糖转化由Cori循环完成，60%乳酸再次进入Cori循环 Cori循环浪费能量：1mol葡萄糖酵解仅生成2

12、mol ATP，乳酸再合成葡萄糖需消耗6mol ATP，每一次循环有4个高能磷酸键的损失 能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常糖代谢异常糖代谢异常 代谢共生：通过乳酸穿梭方式维持代谢稳态的现象肿瘤内富氧区及乏氧区，细胞代谢方式可不同有氧糖酵解、无氧酵解、氧化磷酸化互相协调，代谢共生：肿瘤适应恶劣生存环境的进化选择 乏氧区肿瘤细胞通过糖酵解方式产能并释放乳酸富氧区肿瘤细胞主要通过氧化磷酸化方式，部分也通过糖酵解方式产能，摄取乏、富氧区细胞酵解产生乳酸用于氧化磷酸化产能能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常糖代谢异常糖代谢异常肿瘤血管生成不足致肿瘤内存在富氧区、乏氧区缺氧与富氧共同存在，并时刻变化，

13、代谢方式随之变化乏氧区细胞糖酵解生成两个ATP，富氧区通过氧化磷酸化生成更多的ATP（每两分子乙酰CoA产生29分子ATP）乏氧区肿瘤细胞糖酵解一分子葡萄糖生成两分子丙酮酸，继之转化为乳酸乳酸很快被富氧区细胞摄取并进入三羧酸循环乳酸代谢共生起关键作用 ，另外，酮体、谷氨酸、丙酮酸，均为肿瘤细胞合成代谢原料能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常糖代谢共生现象临床意义糖代谢共生现象临床意义乏氧区细胞糖酵解生成乳酸被富氧区细胞摄取并利用，两种环境细胞都得以生存代谢改变促肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、诱导肿瘤血管形成，肿瘤干细胞生成，致治疗抵抗与肿瘤细胞特征、治疗抵抗及不良预后密切相关能量营养素代谢异常能

14、量营养素代谢异常脂肪代谢改变脂肪代谢改变因为因为内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强，甘油三酯转化率增加外源性甘油三酯水解减弱导致导致患者血浆游离脂肪酸浓度升高脂肪分解和脂肪酸氧化增加体脂储存下降 脂肪酸为宿主主要能量底物脂肪酸为宿主主要能量底物能量营养素代谢异常能量营养素代谢异常脂肪代谢改变脂肪代谢改变脂肪分解增加，部分由脂肪分解而来的脂肪酸再酯化为甘油三酯，表现为甘油三酯和脂肪酸循环增强，该循环过程需要消耗能量，致机体能量消耗增加与细胞因子和肿瘤代谢因子作用有关：瘦素、脂联素、TNF-、IL-6、IL-8和脂裂素（LMF）肿瘤组织或机体生成脂解激素水平升高、胰岛素耐受等因素，内源性脂肪分解加速，

15、体内游离脂肪酸与甘油的转化和氧化加速（脂解激素包括肾上腺素、去甲肾上腺素及胰高血糖素，作用于激素敏感脂肪酶分解脂肪）癌性恶液质逆转治疗癌性恶液质逆转治疗逆转治疗原则逆转治疗原则减少肿瘤负荷调理胃肠功能营养代谢支持代谢调节剂治疗分子靶点药物：细胞因子特异性抗体/抑制剂癌性恶液质逆转治疗癌性恶液质逆转治疗代谢调节剂：阻断细胞因子、促进合成代谢代谢调节剂：阻断细胞因子、促进合成代谢 -3脂肪酸：抑制骨骼肌分解，降IL-6水平；临床证据：明显降低 胰腺癌恶液质病人 IL-6 水平，逆转体重丢失 沙立度胺： TNF-抑制剂,减少IL-6 水平、增加食欲， FDA 1990s年批准用于癌性恶病质治疗 通过泛素蛋白酶体途径抑制蛋白质分解作用靶点：作用靶点：CRBN E3泛素连接酶泛素连接酶癌性恶液质逆转治疗癌性恶液质逆转治疗胰岛素 降低血糖，缓解机体胰岛素“抵抗” 促糖元、脂肪、蛋白质合成支链氨基酸 通过泛素蛋白酶体途径抑制蛋白质分解左旋肉碱 通过泛素蛋白酶体途径抑制蛋白质分解甲地孕酮： 增加食欲,增加机体脂储、抑制TNF-,减少IL-6 水平糖皮质激素 减少多种炎性因子分泌COX2抑制剂抗抑郁治疗多代谢调节剂联合应用被多数学者认同多代谢调节剂联合应用被多数学者认同癌性恶液质逆转治疗癌性恶液质逆转治疗选择治疗患者选择治疗患者恶病质期别恶病质