降低ASCVD事件的循证之路

1、以证据来思考-降低ASCVD事件的循证之路及安全性解析RCT是循证医学证据的主要来源他汀二十年循证探索带来了什么？一、提升了人们对他汀治疗价值的认识NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C 160 mg/dL最低LDL-C目标 130 mg/dLFramingham 心脏研究, MRFIT, f非他汀类药物临床终点研究循证探索使LDL-C目标值越来越低16015014013012011010090807060504AHA/ASH 卒中一级预防指南 (2006)目标值的降低持续推动指南更新1601501401301201101009080706050AHA/ACC冠心病和其他动

2、脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南 (2006)ESC 稳定性心绞痛管理指南 (2006)欧洲心血管病预防临床实践指南 (2007)ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南 (2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) 加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南 (2009)ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)5他汀循证探索的思考：LDL-C目标值究竟降到多低？他汀治疗仅仅是降低LDL-C达标吗？Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目

3、胶原的作用 金属基质蛋白酶 AT1 受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO 生物活性降低LDL-C，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程他汀类临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对临床终点的影响Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the pr

4、imary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes. 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trial

5、s: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 Thomas R. Fleming美国华盛顿大学2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南同样强调：他汀治疗的目标是降低ASCVD事件指南明确了他汀治疗的目标：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Stone NJ, et al. Journal of the American College o

6、f Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022013ACC/AHA指南以患者为中心，定义“ASCVD”临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其它动脉的血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.TIA-短暂性脑缺血发作ACC/AHA针对4类人群直接推荐合适的治疗方案1）临床确诊ASCVD者（如无禁忌症且年龄

7、75岁，启动高强度他汀治疗）2）原发性LDLC 190 mg/dL者（如无禁忌症，启动高强度他汀治疗）3）糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C70-189 mg/dL者 （如无禁忌症，启动中等强度他汀治疗；如果患者10年ASCVD风险7.5%，如无禁忌症，则启动高强度他汀治疗）4）无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C 70- 189 mg/dL，10年ASCVD风险7.5%者（如无禁忌症，启动中等-高强度他汀治疗）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预

8、防指南更新ASCVD指南的延伸u有或无其它ASCVD疾病、LDL-C100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应(intensive lipid-lowering effects)的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险，B 2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南血脂管理u无其它ASCVD临床证据、LDL-C100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险I，Cu缺血性卒中/TIA合并其它ASCVD的患者，参考2013ACC/AHA胆固醇指南管理血脂异常，包括生活方式、饮食及药物治疗I，AStr

9、oke. 2014 Jul;45(7):2160-236二十年循证,强化对他汀治疗价值的认知降胆固醇稳定/逆转斑块降低ASCVD单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP他汀二十年循证探索带来了什么？二、提供了被高质量循证证实的他汀治疗“妥方案”立足证据，制定妥方案David Sackett教授循证医学创始人之一循证医学创始人之一David David SackettSackett教授定义循证医学教授定义循证医学 慎重、准确和明智地应用当前所慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的能获得的最好的研究依据研究依据，同时，同时结合医生的个人专业技能和多年结

10、合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿临床经验，考虑病人的价值和愿望，望，将三者完美地结合制定出病将三者完美地结合制定出病人的治疗方案人的治疗方案 。对于不同类型的ASCVD患者，他汀被证实广泛获益他汀ACSCHD卒中糖尿病高血压阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT（+）瑞舒伐他汀无无无无无辛伐他汀A to Z （-）4S（+）无 HPS（+）无普伐他汀PACT（-）LIPID（+）

11、 CARE（+）ALLHAT-LLT（-）无无氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）无无无*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病的预防）尚未被证实（可定说明书）SPARCL是目前唯一证实他汀减少缺血性卒中复发的研究他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀SPARCL瑞舒伐他汀辛伐他汀氟伐他汀普伐他汀1.Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.2.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2004; 363: 757767 SPARCL：首次专门针对卒中患者：首次

12、专门针对卒中患者 评估他汀能否预防卒中再发评估他汀能否预防卒中再发23%P0.00135%P=0.003Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.16%P=0.03立普妥立普妥80mg/日治疗日治疗5年年显著降低卒中患者的心脑血管事件风险显著降低卒中患者的心脑血管事件风险卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脉事件主要冠脉事件在广泛的卒中高危人群中阿托伐他汀被证实有效降低卒中风险冠心病伴高胆固醇血症225%P=0.002急性冠脉综合征(ACS) 450%P=0.04527%P=0.0236高血压合并多种危险因素伴高胆固醇血症148%P=0.01

13、6糖尿病伴高胆固醇血症31.Sever PS et al., Lancet, 2003;361: 1149-11582.LaRosa JC et al., N Eng J Med. 2005;352: 1425-353.Colhoun et al., Lancet, 2004;364: 685-964.Schwartz GG et al., JAMA, 2001;285: 1711-18获益与安全性兼顾平衡获益与风险是选择用药的首要原则肝脏安全性孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转

14、氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平FDA: 最新修改调脂药说明书 (2012,2,28)包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavast

15、atin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障

16、碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012年2月FDA声明：他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶 产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶” 现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶 FDA得出结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶

17、对于发现或预防严重肝损伤没有意义Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that

18、serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.他汀引起肝酶升高的特点-孤立的一过性的升高，长期预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)继续使用他汀,

19、至今尚无引起肝衰竭的报道无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关 中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期 常见于开始服用或增加剂量后12周以内肌肉安全性2011 FDA不良事件报告数据分析发现他汀肌肉安全性存在差异PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低 与舒降之不同，立普妥的肌肉安全性更好立普妥立普妥肌肉安全性良好肌肉安全性良好舒降之舒降之肌肉安

20、全性受到警告肌肉安全性受到警告SFDA提醒警惕提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与胺碘酮与胺碘酮联合使用或高剂量使用联合使用或高剂量使用增加横纹增加横纹肌溶解发生风险肌溶解发生风险 2010年年11月月16日发布日发布Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:61672项回顾性分析，分别对项回顾性分析，分别对44项和项和49项立普妥项立普妥相关研究进行分析相关研究进行分析 肌酶升高发生率肌酶升高发生率低低 无无肌溶解病例肌溶解病例 肌肉症状肌肉症状无无剂量相关剂量相关骨骼肌骨骼肌

21、阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)肾脏安全性 MDRDMDRD评估法评估法 (mL/min/1.73 m (mL/min/1.73 m2 2) ) Cockcroft-Gault Cockcroft-Gault 公式评估公式评估(mL/min)(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468

22、与基线相比的变化阿托伐他汀 10 mg (n=3,977)阿托伐他汀 80 mg (n=3,988)10eGFRShepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-肾功能亚组：强化阿托伐他汀治疗更显著改善CHD患者肾功能强化他汀治疗，是否具有更强的肾脏保护作用？PLANET：头对头评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对蛋白尿和肾功能的影响PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 对蛋白尿的影响： 阿托伐他汀显著减少蛋白尿 对肾功能的影响（e