绿叶制药与血脂康+药理

1、绿叶制药与血脂康绿叶制药与血脂康心血管区域市场部 顾佳绿叶制药以研发为基础的特别药物公司绿叶制药成立于绿叶制药成立于19941994年，专注于天然药物、新型制剂和生物技术产品年，专注于天然药物、新型制剂和生物技术产品的研发、生产和的研发、生产和销售；销售；集团集团现有现有员工员工40004000余人余人, , 专业研发人员专业研发人员300300多名；多名；集团共有集团共有5050多个产品在市场销售，其中具有自主知识产权的创新药物多个产品在市场销售，其中具有自主知识产权的创新药物以及新制剂产品的销售额占以及新制剂产品的销售额占90%90%以上，产品涉及抗肿瘤、心血管、骨科、以上，产品涉及抗肿瘤

2、、心血管、骨科、消化、内分泌和中枢神经系统等领域；消化、内分泌和中枢神经系统等领域；集团在烟台、南京、北京、泸州以及新加坡等集团在烟台、南京、北京、泸州以及新加坡等地均有地均有生产和研发基地生产和研发基地 19941994绿叶绿叶制药制药成立成立l 1995 1995 七叶皂苷产品上市 19981998 成立知识产权部 成立国际合作部 19991999 按GMP标准设计的新厂建成投产 成立研究开发中心 20072007 收购南京康海、思科 收购北大维信43.0%的股份l20082008成为国家重大新药创制专项的首批课题承担者 20092009 增持北大维信股权至增持北大维信股权至69.6%69

3、.6% 山东绿叶通过澳大利亚TGA GMP认证 20102010确立新时期公司发展战略“长效和靶向制剂国家重点实验室”获批建设 20002000公司被认定为国家重点高新技术企业、“博士后科研工作站” 20022002 与烟台大学合作成立药学院l 2003 2003 绿汀诺上市 20042004新加坡交易所主板上市 20062006 收购希美纳及其市场 销售网络 20112011 四川宝光药业加盟绿叶集团 集团营运中心成立，转型营销模式，提升专业化推广能力 集团研发的第一个微球制剂正式向FDA提交IND申请 20122012确立绿叶新时期核心价值观和经营理念启动管理变革和创新，提升公司运营效率与

4、韩国东亚合作开发糖尿病新药血脂康完成美国FDA二期临床研究 20132013 山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟GMP认证 绿叶常青学院项目启动 多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展 20142014 绿叶制药在香港主板上市（股票代码：02186.HK） 一类新药艾格列汀进入临床 与韩美制药合作开发抗肿瘤新药 “长效和靶向制剂国家重点实验室”通过验收 绿叶绿叶2020年发展回眸年发展回眸20142014至今至今199419991994199920002006200020062007201020072010201120122011201220132013至今至今集团主要产品l希美纳希美纳-世界上唯

5、一的肿瘤放疗增敏剂；l力扑素力扑素-全球第一个上市的拥有中国自主知识产权的紫杉醇脂质体剂型l血脂康血脂康-唯一拥有大型循证研究证据的国产调脂药，是世界公认的血脂调节产品; l七叶皂苷钠七叶皂苷钠系列产品的研究成果-曾获“国家科技进步二等奖”；l麦通纳、绿汀诺、诺森、欧莱麦通纳、绿汀诺、诺森、欧莱-“国家重点新产品”l贝希（阿卡波糖胶囊）贝希（阿卡波糖胶囊）-是国内首仿阿卡波糖胶囊剂型；l宝光牌风湿液宝光牌风湿液-1997年被评为“中国中药名牌”；l胃力康颗粒胃力康颗粒-是全国独家品种、中药三类新药，国家处方专利品种。绿叶制药是最早在国际市场（包括美国）进行临床试验的中国制药公司之一。目前海外产

6、品线包括七个在研产品，其中，三个产品在美国FDA处于临床试验阶段；一个产品在美国已完成临床试验（经FDA确认不需再进行任何临床试验），进入NDA准备阶段； 一个产品即将进入美国临床阶段美国市场在研产品海外研发产品线海外研发产品线 LY02405 LY03004 LY03003 LY03005产品编号一期二期三期注册分类植物药505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)适应症植物药植物药植物药植物药高脂血症精神分裂症及躁郁症帕金森氏病中至重度抑郁 LY01005INDNDA505(b)(2)植物药 肿瘤血脂血脂康是什么康是什么他汀的发现,红曲的新篇章 在20世纪初，日本从中国带回许多发

7、酵物和微生物进行研究，红曲就是其中一种。 1979年，日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出monacolin K。血脂康是天然调脂药-利用现代生产工艺发酵而成的特制红曲大米大米曲霉科真菌紫色红曲紫色红曲菌菌特制特制红曲红曲从配料到发酵的温度、湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制，其质量得到严格保证。水稻 全稻米浸-熏蒸-发酵粉碎-喷淋干燥-浓缩血脂康胶囊普通红曲色谱图特制红曲色谱图250.00200.002.000.00nmAU2.004.006.008.0010.0012.00250.00200.002.001.000.00nmAU2.004.006.008.0010.0012.0

8、014.016.00Journal of Chinese new pharm.1998；7（3）：213l特制红曲：红曲菌发酵过程中能产生高含量的HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类物质。l普通红曲：不含HMG-CoA还原酶抑制剂或含量较低、或不稳定，不适合于制药。特制红曲与红曲- -菌种区别 普通红曲：作为一种传统药材，无法对其质量标准、有效成分进行定量和定性分析，只能用其外观性状作为评判。特制红曲：主要成分严格按照高效液相色谱及紫外光谱来测定的。 指纹图谱技术是欧美国家普遍采用的控制植物药中已知组分及未知组分含量的技术手段，并已形成相应的法规。国家药品监督管理局也大力提倡使用指纹图谱技术来提高

9、质量标准。特制红曲与红曲- -质量控制血脂康药理血脂康药理血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀10mgLipoCol Forte血脂康Cholestin实测洛伐他汀含量(mg/粒)5.35 0.192.36 0.210.96 0.05标注洛伐他汀含量 (mg/粒)5.72.52.4% 误差-6.14-5.64-60.1常规剂量每日两次每次1粒（600mg/粒）每日两次每次2粒（300mg/粒）每天两次每次2粒（600mg/粒）The data are the mean SEM for the content per capsule for six separate preparations血脂康血脂

10、康 300mg 2, bid = 1200 mg/日日含洛伐他汀含洛伐他汀 10 mg/日日药物 剂量（mg/d） LDL-C降低（%）阿托伐他汀10+ 39洛伐他汀40 31普伐他汀 40 34辛伐他汀 20-40 35-41瑞舒伐他汀 5-10 39-45氟伐他汀 40-80 25-35降脂与常规剂量中效他汀疗效相近source: Am J Cardiol 1998;81:582587. Am J Cardiol. 2003; 92:152-160.他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效在原基础上仅增4-6%1200mg/d1200mg/d血脂康 降脂幅度与 40mg40mg 洛伐他汀相当从药学

11、角度解析血脂康疗效优势来源影响疗效的药学影响疗效的药学相关因素相关因素辅药成分辅药成分生物利用度生物利用度p 剂型因素剂型因素p 代谢因素代谢因素生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 (BCS)洛伐他汀属洛伐他汀属BCS 2BCS 2类药物类药物溶解度低溶解度低(1.3ug/ml), BA 5%,(1.3ug/ml), BA 100 M5.21a2.457.26 a3.11 (furafylline)CYP2B614.962.49 a3.48 5.45 a0.48 (ticlopidine)CYP2C916.87 1.85a2.49 a3.93 a0.152 (sulfaphenazole)C

12、YP2C199.85 1.52 a,b2.67 a,b1.62 a,b2.49(ticlopidine)CYP2D6 50 M3.97 a,b5.52a7.26a0.44(quinidine)CYP3A414.043.13a1.72 a8.26 a0.062(ketoconazole)血脂康显著抑制CYP3A4活性LipoColForteLipoColFortewithgemfibrozil LipoColForteLipoColFortewithgemfibrozilLovastatinLovastatinacidAUC0-12(ngh/mL) 5.003.294.251.7831.116.

13、565.531.6*AUC0-inf(ngh/mL)5.683.485.041.8633.118.269.731.7*Cmax(ng/mL)1.531.451.210.676.793.7814.317.43*Tmax(h)3.081.173.001.374.851.143.731.20MRT(h)4.871.285.321.686.191.385.771.87T1/2(h)2.120.702.551.131.940.751.940.70CL/F(L/h)1374.0782.6 1372.5763.8218.4108.699.948.4*Vd/F(L)4000.52599.04512.91805

14、.5644.3586.2277.6154.8*剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高汀生物利用度更高药物剂型：药物剂型：特制红曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀为非晶型非晶型，溶解度及体内溶出度更佳，从BCS2类转化为BCS1类.药物代谢：药物代谢：特制红曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀对CYP3A4和P-gp有更强的抑制作用，减少了首过消除特制红曲（特制红曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀生物利用中洛伐他汀生物利用度更高度更高洛伐他汀原型洛伐他汀原型 2 2洛伐他汀酸洛伐他汀酸 2 2从药学角度解析血脂康疗效优势来源生物利用度生物利用度p 剂型因素剂型因素p 代谢因

15、素代谢因素影响疗效的药学影响疗效的药学相关因素相关因素辅药成分辅药成分 血脂康含多种其他天然成分，可能协同他汀降脂疗效天然复合他汀6mg/粒多种氨基酸1.62mg/粒麦角甾醇0.51mg/粒黄酮类物质0.135mg/粒有降脂活性。抑制HMG-COA还原酶干扰胆固醇吸收促溶抗炎等作用作用广泛，可抑制CYP3A4及P-gp活性，增加天然他汀生物利用度有广泛的生理保护作用调节免疫功能、抗氧化血脂康的疗效血脂康的疗效31血脂康FDA 期期临床研究设计 评价血脂康在门诊高脂血症患者的降脂疗效和安全性评价血脂康在门诊高脂血症患者的降脂疗效和安全性 一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的一项多中心、随机、

16、双盲、安慰剂平行对照的2期临床研究期临床研究试验分组：安慰剂、血脂康1200mg/天,血脂康2400mg/天观察时点：0，4，8，12周病例数：中美患者约120例首要终点：治疗后LDL-C相对于基线的变化%次要终点：治疗后LDL-C100或130mg/dL的比例治疗后TC、TG，Apo-B相对于基线的变化%治疗后HDL-C,ApoA-I相对于基线的变化%FDA 期：血脂康治疗4-12周时LDL-C降低28%-32%32*p0.001 与安慰组比* *FDA 二期Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预

17、防的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访研究中国国家九五攻关课题编号：96-906-02-10 中国冠心病二级预防研究China Coronary Secondary Prevention Study血脂康具有显著的临床事件获益 CCSPS研究设计4870例冠心病患者 18-70岁 既往心梗史 TC：4.406.47mmol/l(170-250mg/dl) LDL-C: 2.64.1mmol/l (100-157mg/dl) TG4.52mmol/L(400mg/dl)随机1:1血脂康 0.6g BID安慰剂平均随访4.5年Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;

18、101: 16891693.主要终点事件： 主要冠脉事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡次要目标： 心血管死亡、全因死亡、经皮冠状动脉介入术（PCI）/冠状动脉旁路移植术（CABG）需求、血脂水平变化研究目的：评估在中国心肌梗死后稳定患者，以血脂康为基础的调脂治疗能否带来各种冠心病相关事件及死亡的临床获益。血脂康显著降低临床终点事件风险风险降低百分比(%)P3 ULN)80.6360.470.5818CK (5 ULN)10.0800.000.4980CK (10 ULN)10.0800.000.4980BUN (3 ULN)917.17896.950.8343陆宗良等.中华老年医学杂志.2005;24(11):805-805. CCSPS研究证明血脂康在老年患者长期使用的安全性血脂康：更适合中国人的天然调脂药简明处方信息l适应症：n高脂血症n高脂血症及