非小细胞肺癌的化疗

1、非小细胞肺癌的化疗美国肿瘤死亡率趋势男性男性女性女性中国肺癌流行病学回顾中国肺癌流行病学回顾26.9%38.4%30.5%2000-2005年肺癌患者数Yang et al, 2005患者数患者数1995GemcitabineVinorelbinePaclitaxelDocetaxel19941st-lineunresectableadvanced NSCLC19981st-line locally advanced or metastatic NSCLC19981st-line for unresectableNSCLC1999(2nd-line)2002(1st-line)Locally

2、advanced or metastaticNSCLC200020052010ErlotinibGefitinib20032nd-line locally advanced or metastatic NSCLC2004(2nd-line)2010(maintenance)2013(1st-line)Locally advanced or metastatic NSCLCPemetrexedCrizotinibBevacizumab2004(2nd-line)2008(1st-line)2009(maintenance)nonsquamous NSCLC20061st-line unresec

3、table,locally advanced, recurrent or metastatic nonsquamous NSCLC2011Locally advanced or metastatic ALK+ NSCLCAbraxane20121st-line for locally advanced or metastatic NSCLCChemotherapyTargeted therapyAfatinib20131st -line for metastatic NSCLCCeritinib20142nd-line metastatic ALK+ NSCLC荟萃分析：确立化疗地位以顺铂为基

4、础的化疗方案02040608010006121824时间 (月)生存概率死亡风险降低23% HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; P0.0001支持治疗+以顺铂为基础的化疗 (n=416)支持治疗 (n=362)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.1年生存率提高10% (5%15%)NSCLC联合化疗方案(1) NP NVB 30mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 21天为一周期 TP Taxol 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期NSCLC联合化疗方案(2) G

5、P GEM 1000mg/m2 iv d 1、8、15 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 28天为一周期 DP DTX 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期NSCLC联合化疗方案(3) AP 培美曲赛 500mg/m2 iv d 1 DDP 80-100mg/m2 iv d 1 21天为一周期N Eng J Med, Vol.346, 2002分层因素分层因素: :全身状况0-1 对比 2体重下降5%IIIB期对比IV期有脑转移对比无脑转移随 机 分 组A组:泰素135 d1/24h + 顺铂75 d2, 每3周重复B组: 双氟胞苷10

6、00, d1,8,15 + 顺铂100, 每4周重复C组: 多西紫杉醇75 d1 + 顺铂75 d1, 每3周重复D组: 泰素225 d1/3h + 伯尔定 AUC=6,d1 每3周重复单位: mg/m2 泰素+顺铂 双氟胞苷+顺铂 多西紫杉醇+顺铂 泰素+伯尔定有效率% 21 22 17 17稳定% 18 18 25 23进展% 49 40 42 49不能评估% 13 20 16 11 中位生存期 7.8月 8.1月 7.4月 8.1月 0510152025300.20.40.60.81.0Cis/PaclitaxelCis/GemcitabineCis/DocetaxelCarbo/Pac

7、litaxel月月* 与泰素+顺铂比较 方 案3/4级 泰素+顺铂 双氟胞苷+顺铂 多西紫杉醇+顺铂 泰素+伯尔定毒性 (n=300) (n=293) (n=297) (n=293)中性粒细 胞下降% 18/57 24/39 21/48 20/43 血小板 4/3 22/28 2/1 8/2下降% (p0.05*)贫血% 12/1 27/1 13/2 9/1 (p0.05*)试验试验数目数目病人数病人数有效率有效率中位生中位生存时间存时间(mos)1年生年生存率存率卡铂卡铂+ 泰素泰素488924%8.637%顺铂顺铂 + 健泽健泽6114430%8.737%顺铂顺铂 + 泰素帝泰素帝3843

8、29%9.139%顺铂顺铂 + 诺维苯诺维苯5121528%8.937% 标准 一 线治疗 NSCLC方案比较 MVP3与MVP6比较MVP3n=155MVP6 n=153PORR31%38%TTP5m5m生存结果中位生存6m7m0.40Smith et al, JCO 19: 1336, 2001Survival (ITT)Pemetrexed (n=283)Docetaxel (n=288)Survival Distribution FunctionMonthsITT = intent to treatHR = hazard ratioCI = confidence intervalMST

9、 = median survival time0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5MST 8.3 mos1-yr OS: 29.7% HR 0.99 95% CI of HR (0.82, 1.20)MST 7.9 mos1-yr OS: 29.7%JMEI: ALIMTA vs Docetaxel for Advanced NSCLC (2nd-line randomized Phase III)Hanna et al., JCO 22, 1589-97, 2004Selected Grade 3/4 Hematol

10、ogic Toxicities Pemetrexed Docetaxel(n=265) (n=276)p valueNeutropenia5.340.2.001Febrile Neutropenia1.912.7.001Infection w/ gr 3/4 Neutropenia03.3.004Anemia4.24.31.00Thrombocytopenia1.90.4.116p-value calculated using Fishers Exact test % of patientsHanna et al., JCO 22, 1589-97, 2004JMDB研究：腺癌或大细胞癌亚组总

11、生存培美曲塞+顺铂(N=512)吉西他滨+顺铂(N=488)MST(95% CI)11.8月 (10.4, 13.2)10.4月 (9.6, 11.2)Adjusted HR(95% CI)0.81 (0.70, 0.94)优效性检验 P=0.005Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51.非鳞癌亚组PC化疗显著提高OS分层因素: 分期 (IIIb vs IV) 年龄 (70 vs 70) 性别 组织学 (鳞癌 vs 非鳞癌) 地区主要终点: ORR次要终点: PFS 和 OS疾病控制率根据NCI CTCAE v3标准的安全

12、性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变每周白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇加卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌：一项III期研究的最终结果 研究设计Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(17): 2055-62注意: 仅针对 ITT 人群的分析是事先计划的研究终点* P = 0.005* P 0.001P = 0.808Percent ResponsesP = 0.013P = 0.196主要研究终点：独立评审的 ORR 组织学年龄分层鳞癌非鳞癌Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(17

13、): 2055-62总生存期Probability of Survival036912151821242730330.000.250.500.751.00Progression-Free Survival Probability次要终点: PFS 和 OSMonthsN/EventsMedian PFS95% CI521/2976.3 months5.6-7.0531/3125.8 months5.6-6.7无进展生存期Months0.000.250.500.751.0003691215182124273033ab-P/C HR=0.90295% CI 0.767, 1.060P-value=

14、0.214P/C HR=0.92295% CI 0.797, 1.066P-value=0.271N/EventsMedian OS95% CI521/36012.1 months10.8-12.9531/38411.2 months10.3-12.6ab-P/C P/C 个体化化疗前瞻性研究个体化化疗前瞻性研究分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐单抗主要入组条件：IIIB(湿性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可测量疾病，FFPE组织块并有蛋白表达数据计划入组：267例 (254个事件)Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstrac

15、t 8001.招募：运输组织块，筛选符合条件受试者招募：运输组织块，筛选符合条件受试者主要终点：无进展生存主要终点：无进展生存AQUA测定测定RRM1及及ERCC1 随机分组随机分组低低RRM140.5高高RRM1低低RRM140.5高高RRM1低低ERCC166.0健择健择+卡铂卡铂多西他赛多西他赛+卡铂卡铂低低ERCC166.0健择健择+卡铂卡铂高高ERCC1健择健择+多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛+长春瑞滨长春瑞滨高高ERCC12 : 1N=275研究结果：PFSBepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.0061

16、2 18 24 30 36 421.00.80.60.40.20.00612 18 24 30 36 42时间 (月)PFSN=183中位PFS：6.1个月6个月PFS：52.0%PFS对照组 (n=92)中位PFS：6.9个月6个月PFS：56.5%研究组 (n=183)中位PFS：6.1个月6个月PFS：52.0%Log-rank P=0.181PFS时间 (月)研究组研究结果：OSBepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.00612182430364248对照组 (n=92)中位OS：11.3个月12个月OS：46

17、.6%研究组 (n=183)中位OS：11.0个月12个月OS：46.1%Log-rank P=0.656时间 (月)OSCiuleanu T, et al. Lancet 2009; 374:1432-1440.JMEN ：培美曲赛维持治疗的研究设计* 两组患者均接受叶酸、维生素B12和地塞米松预处理2:1 随机培美曲赛 500 mg/m2 + BSC* (第一天, q21d) 直至疾病进展(N = 441)安慰剂 + BSC* (第一天, q21d) 直至疾病进展(N = 222)随机因素: 性别体力状态 (PS) (0/1)分期 (IIIB/IV)诱导治疗最佳疗效非铂类诱导药物脑转移4周

18、期诱导化疗后CR, PR或SD的患者：健择 + 铂类紫杉醇 + 铂类多西他赛 + 铂类全组人群：培美曲赛组生存期达13.4个月，降低死亡风险达21%Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374:1432-1440.HR=0.7995%CI=0.650.95P= 0.0120.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430时间 (月)364248培美曲赛 (n=441): 13.4m安慰剂 (n=222): 10.6mPARAMOUNT研究：自诱导治疗起的最终OS 培美曲塞继续维持：显著降低患者死亡风险22%Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞 (n=359)：中位16.9个月安慰剂 (n-180)：中位14.0个月OS时间 (月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191NSCLC辅助化疗可延长患者生存辅助化疗可延长患者生存研究研究n分期分期化疗方案化疗方案5年生存率年生存率化疗组化疗组观察组观察组