药物动力学—口服药物的吸收

1、药物吸收药物吸收（Absorption of drugAbsorption of drug）: : 指药物从给药部位进入体循环的过程。指药物从给药部位进入体循环的过程。Questionsl 口服药物在哪里被吸收？口服药物在哪里被吸收？（Where?）l影响口服药物吸收的因素有哪影响口服药物吸收的因素有哪些？些？（What?）l研究口服药物吸收有什么用？研究口服药物吸收有什么用？（Why?）l怎么研究口服药物的吸收？怎么研究口服药物的吸收？（How?）第一节第一节l 口服药物在哪里被吸收？口服药物在哪里被吸收？消化系统消化系统胃肠胃肠胃肠道黏膜的上皮胃肠道黏膜的上皮细胞膜细胞膜胃胃小小肠肠大肠大

2、肠l 口服药物怎么透过细胞膜的？口服药物怎么透过细胞膜的？宏观宏观-微观微观l 口服药物怎么透过细胞膜的？口服药物怎么透过细胞膜的？第一节第一节膜转运膜转运（Membrane transportMembrane transport）: : 物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。l 膜转运的机制是什么？膜转运的机制是什么？l 细胞膜长什么样？细胞膜长什么样？l 细胞膜有什么性质？细胞膜有什么性质？l 口服药物从哪里通过细胞膜？口服药物从哪里通过细胞膜？第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 细胞膜长什么样？细胞膜长什么样？科学发展的历程与细

3、胞膜结构的各种学说http:/ K.Simons提出提出“Functional rafts in Cell membranes.” Nature387:569-572科学，继承与发展科学，继承与发展第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 细胞膜长什么样？细胞膜长什么样？细胞膜经典模型细胞膜经典模型Danielli and Davson 1935 蛋白质蛋白质-脂质脂质-蛋白质蛋白质“三明治三明治”结构结构第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 细胞膜长什么样？细胞膜长什么样？生物膜液态镶嵌模型生物膜液态镶嵌模型 Fluid mosaic mo

4、delSinger and Nicolson 1972“岛屿与海洋岛屿与海洋”结结构构晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型Wallach 19751.1.基本结构：脂质双分子层连续主体，蛋白质分子基本结构：脂质双分子层连续主体，蛋白质分子以不同方式和深度嵌入其中。以不同方式和深度嵌入其中。2.2.糖类成分绝大多数以糖脂和糖蛋白形式分布于膜糖类成分绝大多数以糖脂和糖蛋白形式分布于膜的的外表面。胆固醇包埋在脂质分子层外表面。胆固醇包埋在脂质分子层内部。内部。3.3.含水小孔：贯穿细胞膜，充满水的微孔，孔内壁含水小孔：贯穿细胞膜，充满水的微孔，孔内壁存在正电荷。存在正电荷。4.4.细胞膜在局部具有流动性。整体具

5、有完整性和稳细胞膜在局部具有流动性。整体具有完整性和稳定性。定性。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 细胞膜长什么样？细胞膜长什么样？第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 细胞膜有什么性质？细胞膜有什么性质？1. 1. 膜的流动性膜的流动性: :构成膜的脂质分子层是液态的，构成膜的脂质分子层是液态的，具有流动性；具有流动性；2. 2. 膜的不对称性膜的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称；质分布不对称；3. 3. 膜的半透性膜的半透性：膜结构具有半透性，某些物质：膜结构具有半透性，某些物质能顺利通过，

6、另外一些药物则不能通过。能顺利通过，另外一些药物则不能通过。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 口服药物从哪里通过细胞膜？口服药物从哪里通过细胞膜？1 1、细胞通道转运细胞通道转运（transcellular pathwaytranscellular pathway）: :药物借助其脂溶性或膜内蛋白载体的作用，透过药物借助其脂溶性或膜内蛋白载体的作用，透过细胞而被吸收的过程。细胞而被吸收的过程。 2 2、细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运（paracellularparacellular pathway pathway）: :是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔

7、进是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。入体循环的过程。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？形式形式机制机制第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？形式形式机制机制第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？被动转运被动转运（passive transportpassive transport）：）： 指药物的膜转运服从浓度梯度，即从指药物的膜转运服从浓度梯度，即从高浓高浓度度一侧向一

8、侧向低浓度低浓度一侧扩散的过程。一侧扩散的过程。单纯扩散单纯扩散脂质途径脂质途径 膜膜孔孔转运转运 通道介导通道介导促进扩散促进扩散 第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？单纯扩散单纯扩散 是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制的过程。 单纯扩散属一级速率过程，服从 菲克Ficks扩散定律：dC/dt =DAk（CGI-C）/h dC/dt为扩散速度，D为扩散系数，A为扩散面积，k为油水分配系数，h为膜厚度， CGI为胃肠道中的药物浓度， C 为血药浓度。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机

9、制是什么膜转运的机制是什么？简化为：dC/dt = P CGI 药物的扩散速度等于透过系数与胃肠道药物浓度的乘积。药物的扩散速度等于透过系数与胃肠道药物浓度的乘积。 当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中药物浓度，且C 可以忽略不计；给予某一药物于某一个体的吸收过程中，D、A、k、h都为定值，可用透过系数P来表示， P = DAk / hdC/dt =DAk（CGI-C）/h 非解离型小分子脂溶性药物膜转运方式非解离型小分子脂溶性药物膜转运方式 如绝大多数有机弱酸和有机弱碱如绝大多数有机弱酸和有机弱碱第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制

10、是什么？胃肠道胃肠道上皮细胞间上上皮细胞间上有约有约0.40.8nm大小的大小的微孔微孔，贯穿贯穿细胞膜且充满细胞膜且充满水水，孔孔内膜内膜存在阳离子。存在阳离子。小于微孔小于微孔 水溶性水溶性 小分子药物小分子药物膜膜转运方式转运方式利于利于阴离子药物通过阴离子药物通过1 1、药物由、药物由高浓度高浓度侧向侧向低浓度低浓度侧侧顺顺浓度梯度浓度梯度转运转运2 2、不需要载体不需要载体，膜对药物，膜对药物无特殊选择性无特殊选择性。3 3、不消耗能量不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。细胞代谢抑制剂的影响。4 4、不存在不存在转运转运饱和饱和

11、现象和同类物现象和同类物竞争抑制竞争抑制现象。现象。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？单纯扩散特点单纯扩散特点促进扩散（促进扩散（易化扩散易化扩散）（facilitated diffusion）指指某些物质在细胞膜某些物质在细胞膜载体载体的帮助下，由的帮助下，由膜膜高浓度高浓度侧向侧向低浓低浓度度侧扩散的过程。侧扩散的过程。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？载体蛋白主要类型：载体蛋白主要类型：转运体转运体 类单纯扩散特点：类单纯扩散特点：顺浓度梯度，不消耗

12、能量。顺浓度梯度，不消耗能量。独有特点：独有特点：1.较单纯扩散转运速度快，效率高。较单纯扩散转运速度快，效率高。2.需需载体蛋白介导载体蛋白介导。存在最大转运速率。存在最大转运速率。3.高度结构特异性。高度结构特异性。4.结构类似物竞争抑制。结构类似物竞争抑制。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？形式形式机制机制主动转运主动转运（active transport）第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸

13、收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？主动转运主要类型：主动转运主要类型：ATPATP驱动泵（离子泵，钠泵、钾泵、钙泵），驱动泵（离子泵，钠泵、钾泵、钙泵）， 协同转运（继发性转运）协同转运（继发性转运）v借助借助载体或酶促系统的作用，药物从膜载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度低浓度侧向侧向 高浓度高浓度侧的转运。侧的转运。v可用可用米氏方程米氏方程描述描述转运速率转运速率第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？v 逆逆浓度梯度浓度梯度转运：低浓度向高浓度转运转运：低浓度向高浓度转运v 需要需要消耗能量消耗能量来源于来源于

14、ATPATP水解水解v 需要需要载体载体参与，对药物有高度选择性参与，对药物有高度选择性v 转运速率与转运量与载体的量及其活性有关转运速率与转运量与载体的量及其活性有关v 有竞争抑制有竞争抑制现象现象v 受受代谢抑制剂的代谢抑制剂的影响影响v 结构特异性与部位特异性结构特异性与部位特异性载体媒介载体媒介转运转运（carriermediated transport）借助借助生物膜上的生物膜上的载体蛋白载体蛋白的作用，使药物的作用，使药物透过生物膜而被吸收的透过生物膜而被吸收的过程过程载体媒介转运载体媒介转运促进扩散促进扩散主动转运主动转运第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道

15、吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？药物的吸收速度图：吸收部位药物浓度与载体媒介转运、被动转运速率之间的关系被动转运载体媒介转运饱和点药物浓度第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？形式形式机制机制第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？膜动转运膜动转运（membrane mobile transport）指通过细胞膜的指通过细胞膜的主动变形主动变形将药物将药物摄入摄入细胞内或细胞内或从细胞内从细胞内释放释放到细胞外的到细胞外的转运转运过程。过程。胞胞 饮饮

16、 摄取摄取溶解物或液体溶解物或液体吞吞 噬噬 摄取摄取大分子或颗粒物大分子或颗粒物膜动转运膜动转运胞胞 吐吐有需 要无_主动吞噬作用有需 要无_主动胞饮作用膜动转运无需 要有_主动主动转运无不需要有_被动促进扩散无不需要无_被动膜孔转运无不需要无_被动单纯扩散被动转运膜变形机体能量载体转运形式转运机制药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点：主动转运第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收l 膜转运的机制是什么膜转运的机制是什么？v药物以何种机制转运吸收与药物以何种机制转运吸收与药物的性质药物的性质和和吸收部位的吸收部位的生理特征生理特征密切相关。密切相关。v某种药物某种

17、药物可以可以以一以一种特定种特定的转运机制吸收，也可以的转运机制吸收，也可以多多种形式种形式进行进行。v大多数的大多数的药物往往药物往往以以单纯扩散的被动吸收形式单纯扩散的被动吸收形式为主为主。l 口服药物在哪里被吸收？口服药物在哪里被吸收？消化系统消化系统胃肠胃肠胃肠道黏膜的上皮胃肠道黏膜的上皮细胞膜细胞膜胃胃小小肠肠大肠大肠微观微观-宏观宏观l 胃肠道生理结构对药物吸收胃肠道生理结构对药物吸收影响？影响？第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收1、胃生理特征：2L胃液（酶和盐酸）有皱褶无绒毛药物吸收：崩解、分散、溶解弱酸性药吸收较好2、小肠生理特征：胆汁、胰液环状皱褶

18、、指状突起绒毛药物吸收：药物主要吸收部位主动转运特异性部位弱碱性药最佳吸收环境3、大肠生理特征：比小肠粗且短，粘膜有皱纹但没有绒毛药物吸收：药物吸收差慢吸收药第三次吸收Questionsl 口服药物在哪里被吸收？口服药物在哪里被吸收？（Where?）l影响口服药物吸收的因素有哪影响口服药物吸收的因素有哪些？些？（What?）l研究口服药物吸收有什么用？研究口服药物吸收有什么用？（Why?）l怎么研究口服药物的吸收？怎么研究口服药物的吸收？（How?）第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 消化系统因素消化系统因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素l药物的理化性质药物

19、的理化性质l 药物在胃肠道中药物在胃肠道中的稳定性的稳定性l 剂型与药物吸收剂型与药物吸收l 制剂与药物吸收制剂与药物吸收影响药物吸影响药物吸收的因素收的因素l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质o 胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率o 肠内循环肠内循环o 食物的影响食物的影响o 胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药

20、物吸收的因素影响药物吸收的因素l药物的理化性质药物的理化性质l 药物在胃肠道中药物在胃肠道中的稳定性的稳定性o 药物的解离度药物的解离度o 药物的脂溶性药物的脂溶性o 药物的溶出药物的溶出第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 剂型与药物吸收剂型与药物吸收l 制剂与药物吸收制剂与药物吸收o 液体剂型液体剂型o 固体剂型固体剂型o 制剂处方对药物吸制剂处方对药物吸收的影响收的影响o 制剂工艺对药物吸制剂工艺对药物吸收的影响收的影响第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 消化系统因素消化系统因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素l药物的理化性质药物的理化性

21、质l 药物在胃肠道中药物在胃肠道中的稳定性的稳定性l 剂型与药物吸收剂型与药物吸收l 制剂与药物吸收制剂与药物吸收影响药物吸影响药物吸收的因素收的因素l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质o 胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率o 肠内循环肠内循环o 食物的影响食物的影响o 胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素

22、影响药物吸收的因素l 消化系统因素消化系统因素胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率o 肠内循环肠内循环o 食物的影响食物的影响o 胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 消化系统因素消化系统因素胃排空和胃空速率胃排空

23、和胃空速率兴趣题：为什么有的药要饭后吃，有的要空腹吃？影响胃排空的因素：1、食物的理化性质2、胃内容物粘度、渗透压3、食物的组成4、药物的影响5、其它因素，如侧卧方向，精神状态第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 消化系统因素消化系统因素胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与胃肠液的成分与性质性质o 胃排空胃排空和胃空速和胃空速率率肠内运行肠内运行o 食物食物的影响的影响o 胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作

24、用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 消化系统因素消化系统因素肠内运行肠内运行l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与胃肠液的成分与性质性质o 胃排空胃排空和胃空速和胃空速率率o 肠内运行肠内运行食物食物的影响的影响o 胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o

25、其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 消化系统因素消化系统因素食物的影响食物的影响兴趣题：为什么有的药要用水送服，有的要以黄酒送服？l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与胃肠液的成分与性质性质o 胃排空胃排空和胃空速和胃空速率率o 肠内运行肠内运行o 食物的影响食物的影响胃肠道胃肠道代谢作用代谢作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响

26、药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 消化系统因素消化系统因素胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与胃肠液的成分与性质性质o 胃排空胃排空和胃空速和胃空速率率o 肠内运行肠内运行o 食物的食物的影响影响o 胃肠道代谢胃肠道代谢作用作用胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素胃肠血流速胃肠血

27、流速度度l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与胃肠液的成分与性质性质o 胃排空胃排空和胃空速和胃空速率率o 肠内运行肠内运行o 食物的食物的影响影响o 胃肠道代谢胃肠道代谢作用作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素肝首过作用肝首过作用l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因

28、素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与胃肠液的成分与性质性质o 胃排空胃排空和胃空速和胃空速率率o 肠内运行肠内运行o 食物的食物的影响影响o 胃肠道代谢胃肠道代谢作用作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素肠肝循环肠肝循环l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与胃肠液的成分与性质性

29、质o 胃排空胃排空和胃空速和胃空速率率o 肠内运行肠内运行o 食物的食物的影响影响o 胃肠道代谢胃肠道代谢作用作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环胃肠胃肠淋巴系统淋巴系统o 胃肠道疾病胃肠道疾病o 其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统l 消化系统因素消化系统因素第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 循环系统因素循环系统因素l 疾病疾病因素因素o 胃肠液的成分与胃肠液的成分与性质性质o 胃排空胃排空和胃空速和胃空速率率o 肠内运行肠内运行o 食物的食物的影响影

30、响o 胃肠道代谢胃肠道代谢作用作用o 胃肠血流速度胃肠血流速度o 肝首过作用肝首过作用o 肠肝循环肠肝循环o 胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统胃肠道疾病胃肠道疾病其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 疾病因素疾病因素胃肠道疾病胃肠道疾病其它疾病其它疾病第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l药物的理化性质药物的理化性质l 药物在胃肠道中药物在胃肠道中的稳定性的稳定性药物药物的解离度的解离度o 药物的脂溶性药物的脂溶性o 药物的溶出药物的溶出第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 药物理化性质药物理化性质药物的解离度药物的解离度l汉-哈氏公式He

31、ndersonHasselbalch方程 弱酸弱酸性性药物药物pKa pH = lg (Cu / Ci) 弱碱弱碱性性药物药物pKa pH = lg (Ci / Cu) 式中式中C Cu u，C Ci i分别为未解离型和解离型药物的浓度。分别为未解离型和解离型药物的浓度。第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 药物理化性质药物理化性质药物的解离度药物的解离度 pKa - 吸收吸收% pKa - 吸收吸收% pKa3.0酸酸 pKa 乳剂乳剂 混悬剂混悬剂 散剂散剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 包衣片包衣片第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 剂型与药物吸收剂型与药物吸

32、收1. 1. 溶液剂溶液剂 - -溶液型药物是以分子或离子状态分散在介质中，所以口服溶液剂溶液型药物是以分子或离子状态分散在介质中，所以口服溶液剂 的吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。的吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。 - -影响溶液中药物吸收的因素有：溶液的粘度、渗透压、增溶作影响溶液中药物吸收的因素有：溶液的粘度、渗透压、增溶作 用、络合物的形成及药物稳定性等。用、络合物的形成及药物稳定性等。2 2乳剂乳剂 - -口服乳剂生物利用度较高。口服乳剂生物利用度较高。 - -乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积 - -乳剂中的乳化剂对胃肠

33、道黏膜的作用乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用 - -油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收 - -油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运3 3混悬剂混悬剂 - -溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。 - -影响混悬剂中药物吸收的因素有：混悬剂中的粒子大小、晶型、附加影响混悬剂中药物吸收的因素有：混悬剂中的粒子大小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、粘度以及各组分间的相互作用等因素都可影响剂、分散溶媒的种类、粘度以及各组分间的相互作用等因素都可影响其

34、生物利用度。其生物利用度。第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 剂型与药物吸收剂型与药物吸收 1 1散剂散剂 - -散剂比表面积大，服用后不经崩解和分散过程，吸收较快，生物利用度较高。散剂比表面积大，服用后不经崩解和分散过程，吸收较快，生物利用度较高。 - -散剂的粒子大小、溶出速度、药物和其它成分间的相互作用等可能影响药物吸收。散剂的粒子大小、溶出速度、药物和其它成分间的相互作用等可能影响药物吸收。 - -散剂的贮存条件也会对药物吸收产生影响。散剂的贮存条件也会对药物吸收产生影响。 2 2胶囊剂胶囊剂 - -胶囊剂制备时不需加压力，服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅

35、速分散胶囊剂制备时不需加压力，服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散, ,吸收较好。吸收较好。 - -明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有101020min20min的滞后现象，除需要快速起效的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并不重要。的药物外，对大多数药物并不重要。 - -药物颗粒的大小、晶型、湿润性、分散状态、附加剂的选择、药物与附加剂间的相互作药物颗粒的大小、晶型、湿润性、分散状态、附加剂的选择、药物与附加剂间的相互作用等剂型因素影响胶囊剂中药物的吸收。用等剂型因素影响胶囊剂中药物的吸收。 - -胶囊贮藏时相对湿度和温

36、度对胶囊的崩解性有较大的影响。胶囊贮藏时相对湿度和温度对胶囊的崩解性有较大的影响。3 3片剂片剂 - -片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程。片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程。 - -影响片剂中药物吸收的因素很多，除生物因素外，还有药物的颗粒大小、晶型、影响片剂中药物吸收的因素很多，除生物因素外，还有药物的颗粒大小、晶型、p pK Ka a值、值、脂溶性，片剂的崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等剂型因素。脂溶性，片剂的崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等剂型因素。第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 剂型与药物吸收剂型与药物吸收o 液体

37、剂型液体剂型o 固体剂型固体剂型o 制剂处方对药物吸制剂处方对药物吸收的影响收的影响o 制剂工艺对药物吸制剂工艺对药物吸收的影响收的影响l 制剂与药物吸收制剂与药物吸收第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 制剂与药物吸收制剂与药物吸收制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响辅料的影响辅料的影响 1.1.粘合剂粘合剂 2.2.稀释剂稀释剂 3.3.崩解剂崩解剂 4. 4.润滑剂润滑剂 5. 5.增粘剂增粘剂 6. 6.表面活性剂表面活性剂药物与药物、药物药物与药物、药物与辅料间的相互作用与辅料间的相互作用1.1.胃酸调节胃酸调节 2.2.络合作用络合作用 3.3.吸附作用

38、吸附作用 4.4.固体分散作用固体分散作用 5.5.包合作用包合作用第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素 （一）辅料的影响（一）辅料的影响 1.1.粘合剂粘合剂 粘合剂可增加颗粒之间的粘结能力，但粘合剂可增加颗粒之间的粘结能力，但过量的粘合剂能延缓片过量的粘合剂能延缓片剂的崩解剂的崩解。 2.2.稀释剂稀释剂 稀释剂对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：稀释剂对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用如吸附作用强，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度会显著降低强，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度会显著降低； 亲水性分散剂加到疏水性药物亲水性分散剂加到疏水性药物中

39、能够减少粉末与液体接触时的结块现象，中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，使药物有合适的有效比表面积，有利于药物的吸收有利于药物的吸收。 3.3.崩解剂崩解剂 崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。 4.4.润滑剂润滑剂 疏水性疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良润滑剂可使药物与溶媒接触不良, ,影响片剂的崩解与溶出；影响片剂的崩解与溶出； 亲水性亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。 5.5.增粘剂增粘剂 通常药物的通常药物的溶出

40、度和扩散速度与粘度呈反比关系溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。 6.6.表面活性剂表面活性剂 增加药物粒子表面的湿润性，增加药物粒子表面的湿润性，增加药物的溶出和吸收增加药物的溶出和吸收。制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响 （二）药物与（二）药物与药物、药物药物、药物与辅料间的相互作用与辅料间的相互作用 1.1.胃酸调节胃酸调节 胃肠道的胃肠道的pHpH值对药物的解离度有重要的影响。值对药物的解离度有重要的影响。若同时服用若同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影响酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影响。 2.2.络合作用络合作用 药物在制剂中可能与辅料发生相互作用，

41、如络合物的形成，药物在制剂中可能与辅料发生相互作用，如络合物的形成，药物络合物的性质药物络合物的性质，如溶解度、分子大小、扩散性以及油，如溶解度、分子大小、扩散性以及油/ /水分配系数，水分配系数，可能与原来的药物有很大的差别可能与原来的药物有很大的差别。 3.3.吸附作用吸附作用 吸附作用吸附作用(adsorption)(adsorption)分为分为物理吸附和化学吸附物理吸附和化学吸附，若吸附，若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，的快

42、慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少。可使药物的生物利用度减少。 4.4.固体分散作用固体分散作用 固体分散作用固体分散作用(solid-dispersion)(solid-dispersion)既可加快药物的溶既可加快药物的溶出，也能延缓药物的释放，依赖于所使用载体材料的性质。出，也能延缓药物的释放，依赖于所使用载体材料的性质。 5.5.包合作用包合作用 包合物包合物( (inclutioninclution compound) compound)的形成可视为药物与包合材的形成可视为药物与包合材料产生了相互作用的结果。常用的主分子材料为料产生了

43、相互作用的结果。常用的主分子材料为环糊精（环糊精（-CYD-CYD），），脂溶性药物的疏水键与脂溶性药物的疏水键与-CYD-CYD空洞中疏水键相互作用，极性药物分子与空洞中疏水键相互作用，极性药物分子与-CYD-CYD的羟基形成氢键结合，形成的羟基形成氢键结合，形成水溶性水溶性较大的包合物。较大的包合物。第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l 制剂与药物吸收制剂与药物吸收制剂工艺对制剂工艺对药物吸收的影响药物吸收的影响混合混合制粒制粒 压片压片包衣包衣制剂崩解制剂崩解与药物的溶出与药

44、物的溶出第第二二节节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素制剂工艺对制剂工艺对药物吸收的影响药物吸收的影响 （一）混合与制粒（一）混合与制粒 1.1.混合混合 混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于小剂量的药物影小剂量的药物影响更明显响更明显。如用溶媒分散法。如用溶媒分散法将剂量小的药物配成溶液再与辅料混合将剂量小的药物配成溶液再与辅料混合，比将药物，比将药物直接与辅料混合分散均匀度好得多，亦有利于药物的溶出。直接与辅料混合分散均匀度好得多，亦有利于药物的溶出。 2.2.制粒制粒 制粒方法不同，不仅所得颗粒的形状、大小、密度和强度不

45、同，而且其制粒方法不同，不仅所得颗粒的形状、大小、密度和强度不同，而且其崩崩解性、溶解性解性、溶解性也也 可能有很大差别，药物疗效会受到影响。可能有很大差别，药物疗效会受到影响。 （二）压片与包衣（二）压片与包衣 1.1.压片压片 压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出崩解与药物的溶出。 压力与溶出速度的关系与原料及辅料有关。压力与溶出速度的关系与原料及辅料有关。 2.2.包衣包衣 包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低。包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低。 一些肠溶衣片的疗效与胃肠道一些肠溶衣片

46、的疗效与胃肠道pHpH值及片剂在胃中的滞留时间有关。值及片剂在胃中的滞留时间有关。 包衣片中药物的溶解速度也增塑剂和着色剂等附加剂有关。包衣片中药物的溶解速度也增塑剂和着色剂等附加剂有关。 包衣制剂贮存过久也会影响药物体内释放。包衣制剂贮存过久也会影响药物体内释放。Questionsl 口服药物在哪里被吸收？口服药物在哪里被吸收？（Where?）l影响口服药物吸收的因素有哪影响口服药物吸收的因素有哪些？些？（What?）l研究口服药物吸收有什么用？研究口服药物吸收有什么用？（Why?）l怎么研究口服药物的吸收？怎么研究口服药物的吸收？（How?）生物药剂学生物药剂学分类分类系统（系统（BCSB

47、CS，19951995年年） 分类依据分类依据 药物的药物的溶解性溶解性和和渗透性渗透性，将药物分成将药物分成四大四大类。类。药物吸收特征药物吸收特征 吸收数吸收数（AnAn）、剂量数、剂量数（DoDo）、溶出数、溶出数（DnDn）三个无单位参数）三个无单位参数。类型类型 溶解度溶解度 渗透性渗透性 高高 高高 低低 高高 高高 低低 低低 低低第三节第三节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计判断药物被吸收的判断药物被吸收的可能性可能性计算出药物的吸收分数计算出药物的吸收分数F F值值 分类系统各类别与分类系统各类别与DoDo、DnDn、AnAn值对应关系值对应关系 高溶解度药物高溶

48、解度药物 药物溶出快制剂药物溶出快制剂类别类别DoDoDnDnAnAn 低低 高高高高 低低 低低 高高高高 低低 高高 低低 高高低低 低低 低低 低低 高高低低 低低 第三节第三节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计吸收数吸收数（AnAn）、剂量数、剂量数（DoDo）、溶出数、溶出数（DnDn）第三节第三节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计考虑因素较为简单：考虑因素较为简单：类药物设计类药物设计类药物设计类药物设计l类药物设计类药物设计 增加增加药物的药物的溶解度溶解度1 1、制成可溶性盐类制成可溶性盐类2 2、选择晶型或制成无定型药物、选择晶型或制成无定型药物3 3、加入、加入表面活性剂表面活性剂4 4、用亲水性包合材料制成、用亲水性包合材料制成包合物包合物增加药物的表面积增加药物的表面积微微