AKI的研究进展与CRRT的抗生素使用原则

1、AKI和和CRRT期间抗生素剂量的使期间抗生素剂量的使用原则用原则中南大学湘雅医院重症医学科中南大学湘雅医院重症医学科艾宇航艾宇航内容急性肾损伤（急性肾损伤（AKI)的概念的概念重症脓毒症和脓毒症休克患者与重症脓毒症和脓毒症休克患者与AKI重症脓毒症和脓毒症休克患者接受重症脓毒症和脓毒症休克患者接受CRRT时的抗生时的抗生素剂量素剂量急性肾损伤（急性肾损伤（AKI)的概念的概念AKI定义定义AKI诊断和分期诊断和分期AKI的流行病学的流行病学AKI高危因素高危因素AKI的处理原则的处理原则Chronopoulos, A. et al. Nat. Rev. Nephrol. 2010 ;6:14

2、1149 定义急性肾损伤（急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是指肾脏功能的突然降低，包括但不限于急性肾功能衰竭是指肾脏功能的突然降低，包括但不限于急性肾功能衰竭 （ARF, acute renal failure）是一种包含各种病因的广泛的临床综合征，含特异性肾脏疾是一种包含各种病因的广泛的临床综合征，含特异性肾脏疾病（如急性间质性肾炎），非特异性情况（如缺血），肾外病（如急性间质性肾炎），非特异性情况（如缺血），肾外疾病（如肾后性梗阻性肾病）等。疾病（如肾后性梗阻性肾病）等。2012年年 KDIGO AKI指南指南AKI的概念模型DeathComplications

3、NormalIncreasedriskKidneyfailureDamage GFRAKIN Scheme, 2006DamageGFR诱因诱因中间阶段中间阶段AKI结局结局由肌酐和尿液由肌酐和尿液排出量作为替排出量作为替代指标进行分代指标进行分期期标志物，如：标志物，如：NGAL，KIM-1和和IL-18作为替代作为替代AKI是一个疾病系统的演变过程是一个疾病系统的演变过程AKI的诊断与分期标准2004年 ARF的RIFLE标准2006年 AKI 的AKIN标准2012年AKI的KDIGO标准ARF定义的2004年RIFLE标准最早RRT时机高危阶段Risk损伤阶段Injury衰竭阶段Fai

4、lure丢失阶段Loss终末期肾衰ESKD持续性ARF：完全性肾功能丧失 4 周终末期肾脏病：肾功能衰竭持续 3月Scr 1.5倍尿量 0.5ml/kg/h 6hScr 2倍尿量 0.5ml/kg/h 12hScr 3 倍或 4mg/dl（急性上升0.5mg/dl）尿量 0.3mg/dl尿量 0 .3ml/kg/h 24 hr；或无尿 12 hrs尿量 0 .5ml/kg/h 12 hr尿量 0.5ml/kg/h 6 hrScr 2倍Scr 3倍；或 Scr 4mg/dl(急性 0.5 mg/dl) RRT Started Criterion must be reached within 48

5、hrs* AKIN: Acute Kidney Injury Network肌酐指标尿量指标1期2期3期高危阶段Risk损伤阶段Injury衰竭阶段FailureAKI的诊断的诊断2012年KDIGO*发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准具有以下任一情况，可诊断为AKI： 在48小时内，SCr(血清肌酐）增加0.3mg/dl(26.5mol/l)已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基线值的1.5倍（即增加基线值的50%及以上）尿量0.5ml/kg/h，持续达6小时* KDIGO: kidney Disease: Improving Global Outcomes 9AKI的分期的分期

6、分期分期肌酐肌酐尿量尿量1基线值的基线值的1.5-1.9倍倍或或增加增加0.3mg/dl(26.5mol/l)0.5ml/kg/h,持续持续6-12小小时时2是基线值的是基线值的2.0-2.9倍倍0.5ml/kg/h,持续时间持续时间12小时小时3是基线值的倍是基线值的倍或或血清肌酐增加到血清肌酐增加到4.0mg/dl(353.6mol/l)或开始肾替代治疗或开始肾替代治疗(RRT)或在年龄或在年龄18岁患者岁患者,eGFR下降下降至至35ml/分分/1.73m20.3ml/kg/h,持续持续24小小时时或无尿或无尿12小时小时2012年年KDIGO发布的最新发布的最新AKI的分期诊断标准的分

7、期诊断标准AKI：“多病因多病因”临床综合征临床综合征肾前性肾前性 55-60%肾后性肾后性 5%肾实质性肾实质性35-40%AKI的危险因素的危险因素当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患者发生AKI的风险明显增加具体的AKI损伤因素和易感因素如下：导致非特异性导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素的损伤因素和易感因素脓毒血症导致脓毒血症导致AKI占总占总AKI的的50%AKI的病因ICU与非ICU发生机制发生机制：血流动力学不稳定/自我调节 外源性毒物（感染、药物药物）AKI和和AKI高风险患者管理原则高风险患者管理原则由于目前没有特异性治疗措施可以逆转AKI，所以早

8、期的识别和管理至关重要实际上，识别处于AKI风险的或有前期临床表现的AKI患者，比已经确诊为AKI患者有更好的临床结局AKI和和AKI高风险患者总的管理原则高风险患者总的管理原则AKI分期处理原则分期处理原则高风险高风险123尽可能停用所有肾毒性药物尽可能停用所有肾毒性药物保证容量和灌注压保证容量和灌注压考虑功能性的血流动力学监测考虑功能性的血流动力学监测监测血清肌酐和尿量监测血清肌酐和尿量避免高糖血症避免高糖血症考虑其它方法替代应用放射显影剂的操作考虑其它方法替代应用放射显影剂的操作 非创伤性的诊断方法非创伤性的诊断方法 考虑创伤性的诊断体系考虑创伤性的诊断体系 调整药物剂量调整药物剂量 考

9、虑肾脏替代治疗考虑肾脏替代治疗 考虑转入考虑转入ICU 尽可能避免在尽可能避免在锁骨下静脉放置导管锁骨下静脉放置导管AKI其他治疗原则能量与蛋白质危重病人的胰岛素治疗目标为：Glu6.11-8.27 mmol/l (2C)；AKI任何分期的总能量摄入：20-30 kcal/kg/d (2C)；不要为了避免或延迟开始RRT而限制蛋白摄入(2D)；建议： 非高分解、不需透析的AKI病人摄入蛋白质：0.8-1.0 (2D) 发生AKI并行RRT治疗的病人为1.0-1.5 (2D) 行CRRT及高分解状态的病人最高达到1.7 g/kg/d (2D)；优先使用胃肠方式对AKI病人提供营养(2C)。AKI

10、其他治疗原则扩容与利尿存在AKI风险或已经发生AKI的病人，在没有失血性休克的证据时，建议使用等张晶体液而不是胶体（白蛋白或淀粉类液体）作为扩张血管内容量的起始治疗。（2B） 推荐不要使用利尿剂预防AKI。（1B） 除治疗高容量负荷外，建议不要使用利尿剂来治疗AKI。（2C）AKI其它治疗原则其它治疗原则-药物治疗药物治疗 推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗AKI 建议不使用非诺多泮来预防或治疗AKI 建议不使用心房钠尿肽预防或治疗AKI 推荐不使用重组人胰岛素样生长因子（rhIGF-1） 预防或治疗AKI 建议对低血压的重症患者不要使用乙酰半胱氨酸（NAC）来预防AKI 推荐不使用口服或静脉N

11、AC预防术后AKIAKI诊断病因学判断对于对于AKI病例应该迅速判断病因，特别要注意是病例应该迅速判断病因，特别要注意是否存在可逆性的因素。否存在可逆性的因素。 -肾前性肾前性 -肾实质性肾实质性 -肾后性肾后性AKI诊断和治疗用药诊断和治疗用药 19AKI诊断病因学判断ICU AKI中，中，32%为肾前性氮质血症为肾前性氮质血症住院死亡率：住院死亡率： 肾前性氮质血症：升高肾前性氮质血症：升高2倍倍 肾实质性肾实质性AKI：升高：升高6倍倍长期死亡率（长期死亡率（5年）：年）： AKI 3天天：升高：升高66% AKI3 6天天：升高：升高2倍倍 AKI7天：升高天：升高3倍倍AKI诊断和治

12、疗用药诊断和治疗用药 20ATN肾前性肾前性AKI尿常规尿常规少量尿蛋白，尿沉渣可见少量尿蛋白，尿沉渣可见肾小管上皮细胞、管型肾小管上皮细胞、管型正常正常尿比重尿比重 1.010 1.020尿渗透压尿渗透压 mOsm/kg.H2O 350 500尿肌酐（尿肌酐（mg/dl）/血肌酐（血肌酐（mg/dl 20 40血尿素氮血尿素氮/血肌酐血肌酐 10 15 20尿钠（尿钠（mmol/L） 40 20尿钠排泄分数（尿钠排泄分数（FeNa，%） 2 1肾衰竭指数（肾衰竭指数（mmol/L） 1 2尿低分子量蛋白尿低分子量蛋白升高升高不升高不升高尿酶尿酶升高升高不升高不升高注：钠排泄分数（注：钠排泄分

13、数（%）=（尿钠（尿钠 血肌酐）血肌酐）/（血钠（血钠 尿肌酐）；肾衰指数尿肌酐）；肾衰指数=尿钠尿钠/（尿肌酐（尿肌酐/血肌酐）血肌酐）研究目的：评价脓毒症急性肾损伤的发生率及其预后相关性；研究方法：澳大利亚47个ICU ，从2000年1月到2005年12月31日收入ICU超过24小时的患者，共120123例；ICU中脓毒血症发生率中脓毒血症发生率脓毒血症中脓毒血症中AKI的发生率的发生率AKI发生率高，合并发生率高，合并AKI后，明显增加后，明显增加死亡率，死亡率，ICU停留时间及住院时间延长，停留时间及住院时间延长，无论是否做无论是否做CRRT治疗，因此早期避免治疗，因此早期避免AKI发

14、生至关重要。发生至关重要。正确有效的抗感染治疗是脓毒症最关键的治疗措施正确有效的抗感染治疗是脓毒症最关键的治疗措施SSC指南变迁指南变迁重症脓毒症和脓毒症休克患者与重症脓毒症和脓毒症休克患者与AKI脓毒症患者AKI发生率高AKI重在预防一旦发生AKI，CRRT可能是肾脏功能支持的重要手段。警示：脓毒症患者根本的治疗是抗感染治疗，CRRT治疗对抗生素治疗的药代药效影响值得关注重症脓毒症和脓毒症休克患者接受重症脓毒症和脓毒症休克患者接受CRRT时的抗生素剂量时的抗生素剂量CRRT时抗生素剂量的应用原则时抗生素剂量的应用原则Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82Pr

15、inciples of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy.Choi G, Gomersall CD, Tian Q, Joynt GM, Freebaim R, Lipman JCRRT时抗生素剂量的应用原则：最大的杀菌效果，最小的时抗生素剂量的应用原则：最大的杀菌效果，最小的副作用副作用优化的抗生素剂量依赖于优化的抗生素剂量依赖于PK的目标值和可能病原体的的目标值和可能病原体的MIC值值开始的剂量依赖于开始的剂量依赖于Vd,维持剂量依赖于维持剂量依赖于CLCRRT 的的CL依赖于依赖于CRRT的剂量、模式

16、和抗生素的过筛或饱的剂量、模式和抗生素的过筛或饱和度参数；过筛和饱和度参数和血浆蛋白结合率相联系，在和度参数；过筛和饱和度参数和血浆蛋白结合率相联系，在肾功能衰竭时可能发生改变。肾功能衰竭时可能发生改变。个体患者体内外的大量的变量影响个体患者体内外的大量的变量影响CRRT时抗生素剂量的需时抗生素剂量的需要量要量Gordon Choi，rt al.Blood Purif 2010;30:195212 Choi G ,et al.Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82根据第一原则计算根据第一原则计算CRRT清除率的公式清除率的公式CLCVVH( post), cl

17、earance from continuous veno-venous haemofiltration using post filter haemodilution;Qf, ultrafiltrate rate; Sc, sieving coefficient;CLCVVH( pre), clearance from continuous veno-venous haemofiltration using pre-filter haemodilution; Qb, blood flow rate; Qrep, predilution replacement rate; CLCVVHD, di

18、alysate flow rate; Sd, saturation coefficient; CLCVVHDF,clearance from continuous veno-venous haemodiafiltrationA. M. M. Y. Li，et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 929 937目前文献中接受目前文献中接受CRRT患者抗生素剂量的计算方法患者抗生素剂量的计算方法Css, measured blood concentration at steady state; CLANUR, drug clear

19、ance in anuric patient; CLCRn, normal creatinine clearance; CLCRtot, sum of renal and extracorporeal creatinine clearance; CLEC, extracorporeal clearance; CLN, normal total drug clearance; CLNR, non-renal clearance;CLR, renal clearance; Danuria, recommended dose for anuric patients; DN, dose recomme

20、nded for patients with normal renal function; I, dosing interval; Px, extrarenal clearance fraction ( CLANUR/CLN); Sc, sieving coefficient; UBF, unbound fraction; UFR, ultrafiltration rate.A. M. M. Y. Li，et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 929 937CRRT患者抗生素患者抗生素PK研究应该具备的参数研究应该具备的参数

21、Gordon Choi，rt al.Blood Purif 2010;30:195212 Choi G ,et al.Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82接受接受CRRT治疗的重症患者的抗生素剂量治疗的重症患者的抗生素剂量Robin L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966CRRT治疗的成年重症患者抗生素的治疗的成年重症患者抗生素的PK和和PD参数参数Robin L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115

22、966PBC, protein-binding capacity.2005年年CRRT治疗时成年重症患者的抗生素剂量治疗时成年重症患者的抗生素剂量Robin L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966 2011年重症患者接受重症患者接受CRRT时的抗生素剂量时的抗生素剂量近近10年文献年文献CRRT时的常见抗生素剂量时的常见抗生素剂量Jan T. Kielstein and Olaf Burkhardt.Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12 , 2015-20

23、19 CRRT时常用抗生素推荐剂量的一般性原则时常用抗生素推荐剂量的一般性原则低通量低通量CRRT时，抗生素推荐剂量基本为正时，抗生素推荐剂量基本为正常日需量；常日需量；高通量高通量CRRT时，抗生素推荐剂量基本为正时，抗生素推荐剂量基本为正常日需量的常日需量的1倍。倍。CRRT脓毒症患者抗生素剂量选择时应考虑的因素：脓毒症患者抗生素剂量选择时应考虑的因素：抗生素的抗生素的PK、体重、残留肾功能、肝功能、血清蛋白、肾、体重、残留肾功能、肝功能、血清蛋白、肾替代治疗的模式（膜和表面积、过筛系数、洗脱液和透析率替代治疗的模式（膜和表面积、过筛系数、洗脱液和透析率、血流率）、疾病的严重程度、微生物的、血流率）、疾病的严重程度、微生物的MIC等其