中药临床肾毒性

1、 中中 药药 临临 床床 肾肾 毒毒 性性 反中医人士反中医人士2010年美国草药总销量52亿美元，并且在过去10年间以3%速度增长。2014年4月9日至13日，第49届国际肝病会议（International Liver Congress，ILC），暨欧洲肝病研究学会（EASL）2014年年会，在英国伦敦召开。New Chinese herbal medicine has significant potential in treating Hepatitis CLondon, UK, Saturday 12 April 2014新的中草药治疗丙型肝炎的重要潜力伦敦,英国,2014年4月12日

2、星期六-台湾大学上皮细胞系统生物学实验室的研究者：筛选了6种草药，发现其中一种（SBEL1）可抑制受感染细胞中HCV活性的90%。EASL秘书长、奥地利维也纳大学的Markus Peck-Radosavljevic博士在由该协会举办的新闻发布会上指出：“SBEL1显示出了对处于生命周期不同阶段的HCV的显著抑制作用。 草药的崛起草药的崛起最新的数据抽象于2014年在国际肝病会议CongressTM确定一种新的化合物,SBEL1,有能力抑制丙型肝炎病毒(HCV)活动细胞病毒的生命周期中的几个点。SBEL1复合隔绝中国草药,发现抑制丙肝病毒活动大约90%。SBEL1提取从草中发现某些地区的台湾和中

3、国南部。在中药,用于治疗喉咙痛和炎症。SBEL1在植物的作用是未知的起源及其作用和目前正在调查中。科学家人类肝细胞体外预处理前SBEL1丙肝病毒感染,发现SBEL1细胞包含预处理控制丙肝病毒蛋白低于23%,这表明病毒SBEL1块条目。丙肝病毒的肝细胞子转染内部核糖体,这表明SBEL1抑制IRES-mediated翻译、病毒蛋白生产的一个关键过程。此外,丙肝病毒核糖核酸(RNA)水平显著降低78%丙肝病毒感染的细胞治疗SBEL1与对照组相比。这表明SBEL1也可能影响病毒RNA复制的过程。 n法国蒙彼利埃中央大学医院的Dominique Larrey博士在会上指出：“草药是导致肝损伤的一个重要原

4、因。草药可以引起几乎所有类型的肝胆病变，其中尤以急性肝炎最为常见。” nLarrey医生认为，在西方国家中，草药的使用很可能正在增加。其原因是多方面的，例如很多移民来自大量使用传统药物的国家，部分人认为“天然的东西有益而无害”、“草药与经典药物相比完全无毒”，等等。此外，一些严重疾病（例如癌症、多发性硬化症、艾滋病和丙型肝炎）仍缺乏满意的治疗手段，这就意味着人们常常愿意尝试补充或替代药物（CAM）。n Larrey博士指出，草药在世界上很多地区的传统医学中都占据着非常重要的地位，尤其是在亚洲、非洲和拉丁美洲。草药的使用既有传统的因素，也有文化的因素。与管制药物相比，草药更容易获得且费用更低廉。

5、关于西方国家草药使用情况的前瞻性研究非常缺乏，但已有针对肝病患者的此类研究，结果提示多达1/5（Hepatology 2008;47:605-12）1/3（Gastroenterology 2001;120Suppl 1:A228）的肝病患者可能在其医生不知情的情况下服用了草药。n评估方面的问题评估方面的问题n关于草药导致肝损伤的频繁程度的数据较为有限，但是根据估计，发生率介于2%16%。Larrey博士补充道，报告的病例恐怕只是冰山一角。n“草药肝毒性显然由于诸多原因而被低估了。首先，难以分析草药的摄入量；其次，肝损伤的机制常常不明确；第三，难以证实草药与肝损伤的因果关系。事实上，并非所有草

6、药都像处方药那样接受了严格的检查或监管，而且网上销售的方式使得所有人都很容易获得草药。”n不仅如此，草药中的真实成分有哪些？是否使用了植物中应该使用的部分？储存的方式是否正确？是否曾被其他肝损伤性药物或微生物污染？这些问题都存在不确定性。草药及补充剂伴随肝毒性风险n欧洲肝脏研究协会（EASL）主办国际肝脏大会(ILC)上，专家警告：草药及补充剂是导致肝毒性的一个显著原因。n美国国立卫生研究院2012年10月推出基于循证信息的肝损伤相关药物免费数据库LiverTox,数据库包括与肝损伤有关的处方药、非处方药、草药和膳食补充剂的信息,可帮助研究人员和卫生保健专业人员找到诊断和控制药物性肝损伤的最佳

7、方式。 “马兜铃马兜铃”的震撼的震撼n1993年比利时学者首先发现年比利时学者首先发现2例女性服例女性服中草药减肥治疗后，出现进行性肾间中草药减肥治疗后，出现进行性肾间质纤维化，经调查发现该减肥药中加质纤维化，经调查发现该减肥药中加入了防己，患者服用后血肌酐于入了防己，患者服用后血肌酐于3个月个月内升高一倍，肾活检显示广泛间质纤内升高一倍，肾活检显示广泛间质纤维化。维化。n经药物成分分析发现，减肥胶囊中含经药物成分分析发现，减肥胶囊中含有马兜铃酸。至有马兜铃酸。至1998年在比利时有年在比利时有100人患马兜铃酸肾病。人患马兜铃酸肾病。 n比利时学者报告了服用含有马兜铃酸比利时学者报告了服用含

8、有马兜铃酸的中草药致急进性肾功能衰竭，并称的中草药致急进性肾功能衰竭，并称这种肾脏损害为这种肾脏损害为“中草药肾病中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。n此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的问题，引起了国内外学者的广泛关注问题，引起了国内外学者的广泛关注并陆续发表有关研究报告。并陆续发表有关研究报告。 l国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植物引起的肾脏损害称作类植物引起的肾脏损害称作“中草药中草药肾病肾病”。l马兜铃酸马兜铃酸(aristolochicacid，AA)是引是引起起CHN的一类药物的

9、主要毒性成分之的一类药物的主要毒性成分之一，故称为一，故称为“马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病”(AAN)较较为合适，为合适，l目前国外学者也应用了这一病名。目前国外学者也应用了这一病名。 “马兜铃马兜铃”的连锁反应的连锁反应n 中药马兜铃是马兜铃科多年生中药马兜铃是马兜铃科多年生植物马兜铃的成熟果实。植物马兜铃的成熟果实。n 苦、微辛，寒，归肺、大肠经。苦、微辛，寒，归肺、大肠经。n清肺化痰，止咳平喘。清肺化痰，止咳平喘。n用量不宜过大，以免引起呕吐。用量不宜过大，以免引起呕吐。nAA是马兜铃科马兜铃属植物中所含的是马兜铃科马兜铃属植物中所含的共同成分，含有或可能含有马兜铃酸共同成分，含有或可能含有

10、马兜铃酸的常用中药品种为的常用中药品种为马兜铃、天仙藤、马兜铃、天仙藤、青木香、广防己、关木通、寻骨风、青木香、广防己、关木通、寻骨风、朱砂莲、细辛朱砂莲、细辛等。等。 n含马兜铃酸的常见中成药有：含马兜铃酸的常见中成药有：n龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、甘露消毒丹、排石颗粒、跌导赤散、甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生桔合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生桔核丸、止嗽化痰丸等。核丸、止嗽化痰丸等。 u2002年

11、年6月，美国食品药品管理局宣布月，美国食品药品管理局宣布禁售禁售70多种含马兜铃酸的中成药。多种含马兜铃酸的中成药。u 香港卫生署发言人宣布：将从香港卫生署发言人宣布：将从2004年年6月月1日起，停止进口和销售含有马兜日起，停止进口和销售含有马兜铃酸的中药材及其制剂。铃酸的中药材及其制剂。 u欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中药材及中成药进口。药材及中成药进口。u我国发生了龙胆泻肝丸的我国发生了龙胆泻肝丸的“马兜铃酸马兜铃酸事件事件” u原因是用关木通替代木通原因是用关木通替代木通 u2003年年2月月28日国家药品监管局发出日国家药品监管局发出关于加强对龙胆泻

12、肝丸监督管理的关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知通知 n自然界中含有马兜铃酸成分的植物主要为马兜铃科植物，共8属约600余种。我国产4属约70余种。马兜铃酸广泛存在于马兜铃科植物中，包括马兜铃属、马蹄香属、细辛属、线果兜铃属植物。n2013年，科学家发现马兜铃酸造成的基因突变位点，并证明马兜铃酸引起基因突变的能力是现今已知所有物质中最强的，在每百万碱基中就有150个碱基基因会发生突变。同时也首次证明了马兜铃酸具有的肝毒性。中药马兜铃中药马兜铃关木通关木通为马兜铃科植物东北为马兜铃科植物东北马兜铃马兜铃Aristolochia mandshuriensis Kom.的茎藤。的茎藤。功效：清心火，

13、利小功效：清心火，利小便，通经下乳。便，通经下乳。 木通木通 为木通科植物为木通科植物三叶木通三叶木通Akebia trifoliata (Thunb.) Koidz.的木质茎的木质茎藤。藤。功效：泻火行水功效：泻火行水 通血脉。通血脉。 哪些中药具有肾毒性哪些中药具有肾毒性n1.植物药:关木通、木防己、汉防己、马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风、朱砂莲、细辛、雷公藤、苍耳子、苦楝皮、丢老棒、牵牛子、大枫子、棉籽油、马桑子、洋金花、苦丁茶、千年健、大枫子、山慈姑、使君子、马钱子、鸦胆子、蕃泻叶、相思子、皂荚、巴豆、肉桂、商陆、甘遂、大戟、芫花、草乌、钩吻、鬼臼、铁脚威灵仙、昆明山海棠等。n2.矿物

14、药:砒石、砒霜、雄黄、红矾、朱砂、轻粉、铅丹、升汞、胆矾、密佗僧等。n3.动物药:斑蝥、蜈蚣、蜂毒、全蝎、鱼胆、水蛭、海马、红娘子、麝香、蟾酥等。n4.复方中成药:龙胆泻肝丸、当归四逆汤、当归四逆加吴茱萸生姜汤、八正散、甘露消毒丹、防己黄芪汤、导赤散、排石汤、口炎宁、六神丸、冠心苏合丸、妇科分清丸、朱砂安神丸、中华跌打丸等。香港规管的香港规管的3131种毒剧药种毒剧药砒石砒石砒霜砒霜轻粉轻粉 朱砂朱砂洋金花洋金花闹羊花闹羊花生巴豆生巴豆红娘虫红娘虫红粉红粉青娘虫青娘虫白降丹白降丹水银水银班蝥班蝥雌黄雌黄生草乌生草乌雪上一支蒿雪上一支蒿生附子生附子生川乌生川乌生狼毒生狼毒生甘遂生甘遂鬼臼鬼臼山豆

15、根山豆根雄黄雄黄生藤黄生藤黄生半夏生半夏生千金子生千金子 生天仙子生天仙子 生天南星生天南星蟾酥蟾酥生白附子生白附子 生马钱子生马钱子 肾脏解剖与生理 肾脏的主要功能肾脏的主要功能 ( (一一) )泌尿功能泌尿功能 1.1.排泄：水分、无机盐、有机物和异物等。排泄：水分、无机盐、有机物和异物等。 2.2.调节水和渗透压平衡调节水和渗透压平衡 3.3.调节电解质以及酸碱平衡调节电解质以及酸碱平衡( (二二) )内分泌功能内分泌功能 1.1.肾素肾素 2.2.促红细胞生成素促红细胞生成素 3.3.羟化的维生素羟化的维生素D D3 3 是是机体内最重要的排泄器官机体内最重要的排泄器官，也是，也是维持

16、和调节机维持和调节机体内环境稳态的重要器官体内环境稳态的重要器官。三、尿液的组成及理化特性三、尿液的组成及理化特性（一）尿量（一）尿量 正常：正常：100010002000ml/d2000ml/d左右，平均左右，平均1500ml1500ml； 多尿：多尿：2500ml /d2500ml /d 长期、持续长期、持续； 少尿：少尿：100ml100ml500ml /d500ml /d ； 无尿：无尿：100ml /d 100ml /d 。（二）尿的理化特性（二）尿的理化特性 比重比重一般介于一般介于1.0151.0151.0251.025之间。之间。 渗透压渗透压：501200mOsm /血浆血浆

17、300mOsm 尿的尿的浓缩浓缩：高渗尿（高于血浆渗透压）：高渗尿（高于血浆渗透压） 尿的尿的稀释稀释：低渗尿（低于血浆渗透压）：低渗尿（低于血浆渗透压） pHpH值：值：5.07.0/血浆血浆7.357.45（三）尿的化学成分（三）尿的化学成分 含水约含水约95%95%9797，固体物只占，固体物只占3%3%5 5。肾脏解剖生理学特点与药源性肾损害n肾脏血流丰富：占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量。n细胞表面积大：内皮细胞和肾小管上皮细胞；药物性抗原抗体复合物、毒性物质n逆流倍增系统的作用独特：逆流倍增系统在浓缩尿液的同时也浓缩了药物和毒物n肾脏氧耗量大：重吸收任务，代谢活

18、性高，酶系统活跃，耗氧量也随之增加，特别容易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害。肾脏病变时药代学特点肾脏病变时药代学特点n肾病综合症时药代学特点：肾病综合症时药代学特点：肾血流不足，肾缺血造成药物的肾毒性增加。药物与血浆蛋白结合降低，游离部分增加，从肾脏的排泄增加。n老年人肾储备力减退：老年人肾储备力减退：肾细胞衰老，超微结构发生变化，线粒体功能低下，酶系统功能紊乱，潜伏性的肾脏病变。清除能力减低，肾毒性药物的敏感性增高n肾功能衰竭使药物半衰期延长：肾功能衰竭使药物半衰期延长：ARF、CRF有效滤过压下降和滤过面积的减少，药物从肾排泄障碍，增加了血药浓度。这不仅增加药物的肾毒性，所用药物的各种药

19、理学作用都会增加。 药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理n直接肾毒性作用：直接肾毒性作用：与用药剂量和疗程呈正相关。直接损伤肾小管上皮细胞。如影响细胞膜通透性改变、离子转运障碍、破坏胞浆线粒体、抑制或促进酶活性和蛋白质合成。例如：庆大霉素。n免疫反应：免疫反应：与药物剂量无关，包括过敏反应（新青、磺胺类引起急性间质性肾炎）和抗原抗体复合物（青霉胺致肾脏的损害）的作用。n梗阻型肾损害：梗阻型肾损害：抗癌药引起高尿酸血症，磺胺药结晶等梗阻性肾脏病变。n诱发及加重因素：诱发及加重因素：原有CRF、动脉硬化和糖尿病血管病变，低血压、贫血、脱水、不合理伍用药物等ATN发生率增高； 排泄排泄： 是

20、指机体将体内是指机体将体内物质代谢的物质代谢的终产物终产物、多余的物质多余的物质以及进以及进入机体内环境的入机体内环境的异异物物，经一定的排泄，经一定的排泄途径排出体外的过途径排出体外的过程。程。机体的排泄途径：机体的排泄途径：概 述排泄的概念及途径排泄的概念及途径nA弓状动静脉b小叶间动脉c小叶间静脉d皮质肾单位e髓旁肾单位f肾小管周围毛细血管网g直小动静脉nA弓状动脉b小叶间动脉c入球小动脉d肾小球e毛细血管网（一）肾单位（一）肾单位肾肾小小体体肾小球肾小球肾小囊肾小囊肾肾小小管管近端小管近端小管髓袢细段髓袢细段远端小管远端小管髓袢升支细髓袢升支细段段髓袢升支粗髓袢升支粗段段远曲小管远曲小

21、管髓袢降支粗髓袢降支粗段段近曲小管近曲小管髓袢降支细髓袢降支细段段nA入球小动脉壁的球旁器细胞b远曲小管的致密斑nA细胞核b线粒体c基底皱褶d腔面微绒毛e侧突肾皮质的肾小管a近曲小管b远曲小管nA腔面微绒b细胞核c线粒体d基底皱褶e基底膜滤过屏障滤过屏障滤过膜滤过膜外层中层内层水分子水分子阳离子阳离子葡萄糖葡萄糖小分子阴小分子阴离子离子白蛋白蛋白质蛋白质 机械屏障：机械屏障：由滤过膜的三层组织各种孔、裂构成。由滤过膜的三层组织各种孔、裂构成。 电学屏障：电学屏障：由各层含有带负电荷的糖蛋白构成。由各层含有带负电荷的糖蛋白构成。 发病机制 肾小管上皮细胞坏死或凋亡 大剂量马兜铃酸可直接损伤肾小管

22、上皮细胞，尤其近端肾小管上皮细胞，导致细胞坏死或凋亡。马兜铃酸对肾小管上皮细胞的细胞毒性大小依次为AA-、AA-、AA-a 和AA-a。 体外研究还发现AA-可抑制肾小管上皮细胞的生长，使“细胞周期停滞于G2/M 期，且损伤作用与其剂量相关：低剂量AA-抑制细胞周期的效应在去除马兜铃酸后可以完全恢复，但大剂量AA-对细胞DNA 损伤则不可逆转。马兜铃酸对肾小管上皮细胞核的损伤作用可能与急性木通中毒患者肾小管上皮细胞无法再生有关。AA-抑制近端肾小管上皮细胞对白蛋白和2-微球蛋白的吞饮作用（endocytosis），抑制Megalin的合成，从而引起肾小管上皮细胞重吸收功能障碍。 肾小管上皮细胞

23、转分化 长期小剂量马兜铃酸导致肾脏损害的重要特征是肾间质纤维化，肾小管上皮细胞转分化是间质纤维化的主要机制。体外研究发现，低剂量AA-能刺激人肾小管上皮细胞分泌TGF-，促进上皮细胞向肌成纤维细胞的转分化（transdifferentiation）。单核细胞趋化蛋白（MCP) - 1能协同AA-刺激上皮细胞的转分化，促进肾间质纤维化。 马兜铃酸与DNA 形成加合物 马兜铃酸在体内形成活性代谢产物马兜铃酰胺（aristolactan，AL），AL 可与细胞核DNA 以共价键结合形成AL-DNA 加合物。AL 也能与细胞内蛋白质形成加合物。AL-DNA 或蛋白质加合物可影响细胞生长、代谢和功能。前

24、列腺素H 合成酶可催化马兜铃酸的代谢，吲哚美辛（消炎痛，前列腺素H 合成酶抑制剂）则抑制AL-DNA 加合物的合成，但NADPH：细胞色素P450 降解酶（a- 硫辛酸）和细胞色素P450 选择性抑制剂却不能抑制AL-DNA 加合物形成。致基因突变和致肿瘤作用 马兜铃酸具有很强的致基因突变和致癌作用。肿瘤的发生与马兜铃酸的剂量和服用时间长短有关。马兜铃酸致肿瘤的作用与AL-DNA 加合物导致肿瘤相关基因的突变和活化有关，因而称为基因毒性的致癌物（genotoxiccarcinogen）。在“中草药肾病”患者的泌尿道肿瘤组织发现p53 基因表达增高和p53 基因突变，在AA-诱导的大鼠肿瘤组织发

25、现有ras 基因（c-Ha-ras，c-N-ras，c-ki-ras）的突变。体外细胞培养也证明AA-能引起携带人p53 基因小鼠胚胎纤维母细胞株p53 基因突变，而且上述基因突变类型非常一致，主要为A 与T 易位（A:T T:A），称为马兜铃酸中毒的标记性突变（signature mutation），因为在非马兜铃酸肾病患者的泌尿道移行上皮细胞癌罕见A:T T:A 的基因突变。p53 基因突变显然与dA-AL 加合物的作用有关。 肾脏病理n马兜铃酸肾病的肾脏病理以肾小管间质病变为主，但因服药剂量（包括单次和累积剂量）、服用时间和病程以及肾脏基础疾病的不同，不同个体间病理改变存在显著差别。一般

26、大剂量马兜铃酸急性肾中毒( 即急性马兜铃酸肾病)，肾脏病理以肾小管上皮细胞坏死和肾小管“裸膜”为特征，病程迁延者可见慢性马兜铃酸肾病的病变特征。小剂量马兜铃酸慢性中毒造成的慢性马兜铃酸肾病，肾脏病理以寡细胞性间质纤维化为特征，酷似Balkan 肾病。 急性马兜铃酸肾病 1. 光镜 主要表现为急性肾小管坏死，病变可累及近端和远端小管、髓襻和集合管，以近端肾小管病变为主。病灶呈片状或弥漫分布，皮质及皮髓交界处肾小管病变更为明显。典型病变表现为肾小管上皮细胞刷状缘脱落、细胞浊肿、坏死脱落可形成上皮细胞管型，肾小管基底膜广泛“裸膜”，罕见肾小管上皮细胞再生。小管腔内或胞质内可见嗜碱性物质，肾间质水肿，

27、间质细胞浸润少见。间质血管可见内皮细胞肿胀、弹力层分层或透明样变性。病变轻的肾小管上皮细胞可仅有刷状缘脱落、胞质大空泡变性。肾小球通常无明显病变，有的包曼囊腔可见小管返流现象，部分患者肾小球足细胞肿胀。病程迁延或重复肾活检时罕见肾小管上皮细胞再生，肾小管基底膜仍可见“裸膜”。肾小管上皮细胞可出现扁平、管腔扩张，小管基底膜增厚，间质增宽及纤维化等慢性化病变。有基础肾小球疾病者可见不同类型肾小球病变，肾间质可有不同程度细胞浸润。 2. 免疫荧光 肾小球及肾小管基底膜均无免疫球蛋白和补体成分沉积。 3. 电镜 肾小管病变广泛，近端、远端小管、髓襻及集合管均可见上皮细胞胞质崩解，线粒体畸形（嵴模糊，消

28、失，哑铃状，或浓缩），基底膜裸露但完整。近端肾小管上皮细胞大量空泡，有时可见淡染的嗜锇物。肾小球足细胞足突轻度节段性融合，部分系膜基质轻度增多，无电子致密物沉积。 慢性马兜铃酸肾病n1. 光镜 肾小管毁损、间质纤维化而无细胞浸润是慢性马兜铃酸肾病的组织学特征。病变主要分布于浅表肾皮质及皮髓交界，病变范围和严重程度与马兜铃酸剂量密切相关。摄入马兜铃酸剂量小、病程短者肾小管间质病变轻，呈灶性分布，表现为上皮细胞扁平、浊肿，肾小管基底膜增厚和间质轻度增宽、纤维化。肾小球形态基本正常，间质血管病变轻。长期小量服用含马兜铃酸药物者（累积剂量大）或单次大剂量、病程迁延者肾活检病理则表现为重度慢性间质性肾炎。肾间质弥漫增宽、重度纤维化。肾小管数量显著减少，残留肾小管萎缩，上皮细胞严重扁平状，无细胞再生，很少见肾小管呈囊样扩张，肾小管基底膜明显增厚，少数可见肾小管“裸膜”。间质仅见散在或小灶性细胞浸润。间质小动脉内膜普遍增厚、闭锁，入球动脉透明变性。