从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价

1、从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价 华中科技大学附属协和医院彭雯主要内容有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性治疗等效性差异产生的原因 PCI术后支架内血栓形成风险高24小时发生率：0.6%数天数周发生率：6.4%12个月发生率：615%1年发生率：20%急性支架内血栓形成亚急性支架内血栓形成支架再狭窄/晚期支架内血栓形成因动脉血栓疾病进展导致再发缺血事件1. Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115(17):2344-2351.2. Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003;15 Supp

2、l B:3B-9B.迟发支架内血栓是ACS患者支架置入术后的主要远期不良结局 该回顾性研究观察了19942000年期间4503例纯金属支架（BMS）置入后患者LST的累计发生率，经统计LST累计发生率为30d, 0.5% ；1年,0.8% ；10年，2.0%。Doyle B, et al. Circulation. 2007, 116(21):23912398.PCI术后发生支架内血栓的患者死亡风险高 总体支架内血栓9个月随访时的死亡率为45% 急性和亚急性支架内血栓，有69%发生非致死性心肌梗死，30天随访的死亡率24% Iakovou I, et al. JAMA. 2005;293(17

3、):2126-2130.前瞻性观察队列研究，旨在评估DES置入后支架内血栓的发生率、预测因子和支架血栓形成的临床结果。纳入2229例DES置入患者，所有患者接受阿司匹林基础上氯吡格雷或噻氯匹啶预处理，支架置入后所有患者继续阿司匹林治疗和氯吡格雷或噻氯匹啶治疗3-6个月。主要观察终点为30天亚急性血栓，30天后迟发性血栓和累积支架血栓风险。支架表面内皮化不完全是支架内血栓主要病理基础药物涂层支架（DES）内皮化延迟，完全内皮化需要1-2年支架置入术引起持续的纤维蛋白沉积也促进支架内血栓形成 1. 黄德嘉.西部医学,2008,20(1):1-6.2. Gaku Nakazawa, et al. C

4、irculation,2008,9,1138-1145.A,a: 近端，C,c远端，均无血栓形成，B血栓形成LAD: left anterior descending artery, 左前降支；Thr: thrombus 血栓临床研究证实: 提前终止抗血小板治疗是支架内血栓最主要的预示因素支架内血栓(ST)独立预示因子HR95%CIP全部ST提前中断抗血小板治疗19.215.63-65.510.001急性MI直接支架置入12.241.67-89.710.014总支架长度1.021.001-1.040.037急性/亚急性STAMI直接支架置入74.225.89-864.450.001总支架长度1

5、.041.01-1.080.048晚期ST提前中断抗血小板治疗24.797.51-81.840.001肾衰8.401.81-39.090.007Park DW, et al. Am J Cardiol. 2006;98(3):352-6. ST：支架内血栓SES：西罗莫司洗脱支架PES：紫杉醇涂层支架一项韩国研究纳入1911位患者，包括1545名置入SES（2045例病变）的患者及366名置入PES（563例病变）的患者，随访19.4个月。研究的主要目的是确定DES置入后，支架内血栓发病率及危险因素。研究结果显示：提前终止抗血小板治疗是ST，特别是晚期ST最主要的预示因素Meta分析显示：双联

6、抗血小板(DAPT)治疗降低支架内血栓风险DAPT降低支架内血栓风险，并且延长疗程支架内血栓风险更低安全性分析提示长期DAPT增加大出血风险OR 1.62 (95%CI 1.26-2.09)Navarese EP, et al.BMJ. 2015,16;350:h1618.该荟萃分析共纳入10篇RCTs，涉及32287例双联抗血小板治疗的行经皮冠状动脉介入术伴药物洗脱支架的患者，将短期（12个月）双联抗血小板治疗（DAPT）与标准12个月DAPT进行比较。时间从2002.1.12015.2.16。比较了心肌梗死、支架内血栓形成、大出血和全因死亡等。DAPT研究：PCI术后双抗治疗30个月获益显

7、著MACCE：主要严重心脑血管事件登记后时间（月）DAPT12个月DAPT30个月5.9%4.3%HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85)P0.001累积风险（%）29%Mauri L, et al. NEJM. 2014;371(23):2155-2166. 累积风险（%）登记后时间（月）DAPT12个月DAPT30个月HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48)P70% (10umol/L ADP)。 LTA，光学透射比浊法Rossella Marcucci, et al.JACC. 2013,61(5):594-597.原研氯吡格雷氯吡格雷仿制药ADP介导的血

8、小板高反应(HPR)发生率学术界对仿制药治疗等效性的意见尽管没有足够证据证明仿制药与原研药是不等效的，医学界仍然对使用仿制药替代原研药提出了警告 Kesselheim A S, et al. JAMA, 2008, 300(21): 2514-2526.一项系统性review，汇集比较仿制药与原研药应用于心血管疾病的临床证据，并评估本领域专家对此的看法。纳入19842008年间47项相关研究，均与心血管药物相关。另外43项专家述评中，有23项(53%)对仿制药表达负面的观点。临床医生对仿制药的治疗等效性仍有疑问主要反对原因包括：使用仿制药替换原研药会让患者觉得困惑，特别是对年纪大的患者担心仿制

9、药生物利用度、副作用等根据Tilyard等对新西兰医生的调研，200（52%）名医生反对使用仿制药替代原研药2011年美国的一项研究显示：23%的受访医生对仿制药的疗效有负面看法，将近50%的受访医生对仿制药的质量有负面看法1. Messenger, A. (1995) Substitution bitter pill toswallow for some, Australian Doctor, 4th June, p.16.2. Tilyard M W, et al. The New Zealand Medical Journal, 1990, 103(893): 318.3. Shrank

10、 W H, et al. 2011, 45(1): 31-38.澳大利亚1995年对医生用仿制药替换原研药的意见调查39%31%30%国家食品药品监管局(CFDA)加强关注仿制药物的疗效一致性2013年2月16日，CFDA发布仿制药质量一致性评价工作方案2015年11月18日，CFDA发布关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)追本溯源，真正的临床等效需要大规模循证医学证据和真实世界使用情况的进一步验证试验设计不够科学和严谨缺乏大型设计良好的临床试验目前仿制品循证医学证据存在不足主要内容有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性治疗等效性差异产生的原因

11、 不同化学结构，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异原研氯吡格雷独有专利晶型-正交晶型，更稳定1. 波立维 (氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物)专利号ZL99807458.62. Koradia V, et al. Acta Pharm. 2004;54(3):193-204.3. 波立维产品说明书4. 国产同类产品说明书晶型晶型-正交晶型晶型-单斜晶型热力学稳定性稳定相对不稳定储存条件无特殊储存要求遮光、密封，干燥处保存原研氯吡格雷国产同类产品全球原研氯吡格雷均为独有专利晶型II-正交晶型有效成分含量不同，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异 Gomez Y, et

12、 al. J Pharm Biomed Anal. 2004;34(2):341-348.原研氯吡格雷有效成分含量符合要求，仿制品有效成分含量低于允许范围 9510597.299.397.394.595.190919293949596979899100原研氯吡格雷原研氯吡格雷原研氯吡格雷国产仿制品印度仿制品有效成分含量%有效成分含量允许的最低限度2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的氯吡格雷仿制药，并与原研氯吡格雷做了质量（均匀度、杂质、溶出度、有效成分含量和稳定性）的比较。杂质含量不同，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异原研氯吡格雷3个月时杂质含量符合标准，国产仿制品3 个月时杂质含量超标0.241.110.351.6800.511.520月3个月原研氯吡格雷国产仿制品杂质R-旋光异构体*含量(%)*氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体 无抗血小板活性 人体耐受性差允许的杂质限度Gomez Y, et al. J Pharm Biomed Anal. 2004;34(2):341-348.2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存