专家幻灯—偏头痛病理生理(于生元)

1、Draft偏头痛的病理生理解放军总医院神经内科解放军总医院神经内科 于生元于生元2偏头痛内容偏头痛内容:概述概述 偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论 血管源学说血管源学说 神经源学说神经源学说 偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛敏化与偏头痛 痛觉信号的调节痛觉信号的调节3什么是偏头痛？什么是偏头痛？慢性发作性疾病慢性发作性疾病多种发病机制和复杂的病理生理多种发病机制和复杂的病理生理发作期发作期 头痛头痛伴随症状伴随症状功能致残功能致残发作间期发作间期 再发的恒定诱因再发的恒定诱因焦虑焦虑脑功能改变脑功能改变, 如

2、如感觉迟钝或超敏感觉迟钝或超敏伤（害）感阈下降伤（害）感阈下降TGS = trigeminal system; TNC = trigeminal nucleus candalis.Bigal ME et al. Neurology. 2008;71:848855; Brandes JL. Headache. 2008;48:430441; Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:14291439; Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270; Haut SR et al. Lancet Neurol. 20

3、06;5:148157; Lovati C et al. Headache. 2008;48:272277; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386. 皮质事件皮质事件脑干脑干神经肽类神经肽类三叉神经节三叉神经节脑膜和其他外周结构脑膜和其他外周结构三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核4偏头痛偏头痛: 连续症候谱连续症候谱Cady R et al. Headache. 2002;42:204216.Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:7183.Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712721

4、.头痛头痛头痛后期头痛后期时间时间头痛前期头痛前期中度中度轻度轻度重度重度前驱期情绪改变疲劳认知改变肌肉疼痛食物渴求完全可逆神经功能改变: 视觉、躯体感觉先兆期头部钝痛鼻塞肌肉疼痛头痛早期单侧搏动样恶心，呕吐畏光，畏声，惧嗅失能头痛晚期疲乏认知改变肌肉疼痛头痛后期5偏头痛偏头痛: 头痛并非总是逐渐加重头痛并非总是逐渐加重Cady R et al. Headache. 2002;42:204216. Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:7183.Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712721.头痛期头痛期头痛后期头痛后期时间时间头痛

5、前期头痛前期严重严重单侧单侧搏动样搏动样恶心恶心呕吐呕吐畏光畏光畏声畏声严重头痛严重头痛6诱因诱因提示偏头痛具神经起源提示偏头痛具神经起源 偏头痛易感者偏头痛易感者 正常生活事件诱发正常生活事件诱发 或伴随易感者的发作或伴随易感者的发作CNS = central nervous system.Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:14291439; Kelman L. Cephalalgia. 2007; 27:394402; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398. 脱水脱水 饮食饮食环境刺激

6、环境刺激女性雌激素水平改变女性雌激素水平改变压力压力饥饿饥饿睡眠障碍睡眠障碍7多数症状多数症状具有神经起源具有神经起源Cady R et al. Headache. 2002;42:204216; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944. 疲劳疲劳认知障碍认知障碍感觉过敏感觉过敏饮食冲动饮食冲动头痛后期头痛后期疲劳疲劳厌食厌食饮食冲动饮食冲动认知障碍认知障碍情绪改变情绪改变感觉过敏感觉过敏前驱期前驱期头痛头痛恶心和呕吐恶心和呕吐 畏光畏光畏声畏声惧嗅惧嗅头痛期头痛期暗点暗点闪光暗点闪光暗点感觉异常感觉异常无力无力眩晕眩晕先兆先兆8偏头痛内容偏头痛内容:

7、概述概述 偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论 血管源学说血管源学说 神经源学说神经源学说 偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛敏化与偏头痛 痛觉信号的调节痛觉信号的调节9MZ =单卵双生; DZ = 双卵双生Adapted with permission from Stewart WF et al. Neurology. 2006;66:344348; Russell MB et al. Neurology. 1993:43:136973.流行病学提示流行病学提示部分偏头痛患者具有遗传基础部分偏头痛患者具有遗传基础

8、 与双卵双生相比，偏头痛更多见于单卵双生 偏头痛先证者一级亲属的发病率增高 家族聚集家族聚集(%)10已确定部分偏头痛亚型基因已确定部分偏头痛亚型基因 FHM: 偏头痛罕见的遗传类型 常染色体遗传异质性FHM =遗传性偏瘫型偏头痛; ATPase =三磷酸腺苷酶. Pietrobon D. Neurotherapeutics. 2007;4:274284. Sanchez-del-Rio M et al. Curr Opin Neurol. 2006;19:294298. 基因基因蛋白蛋白结果结果FHM-1CACNA1AP/Q Ca2+ 通道 突触前 Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+

9、-ATPase K+ and 谷氨酸盐清除率FHM-3SCN1ANa+ 通道持续Na+ 内流11De Fusco M et al. Nat Genet. 2003;33:192. Adapted with permission from Haan J et al. Curr Pain Headache Rep. 2005;9:213220.Ophoff R et al. Cell. 1996;87:543.FHM-2 ATP1A2 Na+/K+ ATPase chr 1q23FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca2+ channel chr 19遗传性偏瘫型偏头痛

10、(FHM):1. R192Q2. R195K3. S218L4. R583Q5. T666M6. V714A7. D715E8. K1335E 9. R1347Q10. Y1384C11. V1457L12. R1667W13. L1682P14. W1683R15. V1695I16. I1710T17. I1811L发作性共济失调2型 (EA2):1. E147K2. H253Y3. C256R4. C287Y5. Splice fault int66. Splice fault int117. DelTTCA fs & 658X8. T666M9. DelAG fs &

11、781X10. InsG fs & 1067X11. InsG fs & 1070X12. InsG fs & 1144X13. R1279X 14. DelC fs & 1294X15. Splice fault int2416. F1404C17. Splice fault int2618. DelC fs & 1430X19. Y1444X20. W1448X21. Splice fault int2722. G1483R23. Del4739-4424. F1492S25. V1494I26. Del F1503 27. R1547X28. De

12、lY1595/A1594D29. DelG fs & 1624X30. R1662H31. E1757K32. R1781X33. R1820X34. Splice site int3635. Q2038X36. DelC fs & 2127X37. R2136C38. (CAG)2311. R763H12. L764P13. P796R14. M829R15. R834Q16. W887R17. E902K18. del2897-2898 CT19. P979L20. X1021R遗传性偏瘫型偏头痛:1. T263M2. G301R3. T345A4. T376M5. T37

13、8N (AHC?)6. R383H7. del1804-1820 & ins TT8. R689Q9. RD718N10. M731T脊髓小脑运动失调6型:EA2/进展性共济失调:G293RCAG胞内胞内胞外胞外域域COOHNH2NC部分偏头痛亚型的基因图部分偏头痛亚型的基因图12偏头痛内容偏头痛内容:概述概述 偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论 血管源学说血管源学说 神经源学说神经源学说 偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛敏化与偏头痛 痛觉信号的调节痛觉信号的调节13血管性头痛血管性头痛血管性头痛是门诊

14、头痛病人中最多见的一种类型，因为引起这类头痛的原因都来自于血管，故统称为血管源性头痛血管源性头痛分为原发性和继发性两大类 因头部血管舒缩功能障碍引起的头痛，称为原发性血管性头痛 有明确的脑血管疾病(如脑卒中、颅内血肿、脑血管炎等)所致的头痛，称为继发性头痛以往曾将偏头痛诊断为“血管性头痛”、“神经性头痛”或“血管神经性头痛”。1988年后，国际头痛学会(IHS)就不再推荐使用而现在的“血管性头痛”则属于继发性头痛14血管源学说血管源学说血管性头痛血管性头痛Ray BS, Wolff HG. Arch Surg. 1940;41:813-856；Goadsby PJ,et al. 7th ed.

15、 New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.偏头痛是由于原发性脑血偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起管功能障碍引起？偏头痛多呈现为与脉搏一偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛致的搏动样头痛血管性头痛？血管性头痛？15血管性头痛血管性头痛16血管性头痛血管性头痛17血管性头痛血管性头痛18神经炎症血管源学说血管源学说:偏头痛是一种血管性头痛偏头痛是一种血管性头痛诱因脑血管收缩血管反应性扩张先兆头痛畏光畏声恶心/呕吐前驱期症状(?)局部脑血流下降(?)(?)(?)激活血管周围感觉神经Ray BS, Wolff HG. Arch Surg.

16、 1940;41:813-856；Goadsby PJ,et al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.19神经源学说：神经源学说：原发因素存在于脑部原发因素存在于脑部脑功能失调脑功能失调背侧桥脑活化背侧桥脑活化CSD = 皮层扩散抑制.Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386; Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24.Right image reproduced with permission from Afrid

17、i SK et al. Arch Neurol. 2005;62:12701275.脑过度兴奋脑过度兴奋?CSD 起源于视觉皮层20Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687; Pietrobon.D Neuroscientist. 2005;11:373386. 皮层扩散抑制皮层扩散抑制: 脑过度兴奋脑过度兴奋?皮层神经元强烈的活动波随后被神经元抑制速度: 2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区? 无先兆偏头痛21CSD:皮层扩散性抑制皮层扩散性抑制皮层神经元强烈的活动波 rCBF随后被神经元

18、抑制 rCBF 常与头痛发作同时发生速度: 2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区? 无先兆偏头痛rCBF =局部脑血流量.Adapted with permission from Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687-4692. Copyright 2001 National Academy

19、of Sciences, U.S.A.Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257386; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373270. 时间时间(s)血氧血氧1 min枕叶皮质枕叶皮质22CSD激活三叉神经血管系统：激活三叉神经血管系统：偏头痛是一种神经血管性头痛偏头痛是一种神经血管性头痛CSD在皮层扩散在皮层扩散H+, K+ 和其他物质和其他物质, 包括包括 AA and NO, 释放在皮层释放在皮层向局部血管弥散及血管周围三叉向局部血管弥散及血管周围三叉神经末梢去极化神经末梢去极化激活的三叉神经系统激

20、活的三叉神经系统 激活脑干激活脑干三叉神经脊束核尾端三叉神经脊束核尾端 疼痛易感疼痛易感TG 侧枝轴突释放促炎症肽类到脑侧枝轴突释放促炎症肽类到脑膜及血管膜及血管局部炎症反应局部炎症反应 更加疼痛更加疼痛?AA =花生四烯酸花生四烯酸; TG = 三叉神经节三叉神经节.Adapted with permission from Iadecola C. Nat Med. 2002;8:110112; Bolay H et al. Nat Med. 2002;8:136142.K+AAH+NOCSD脑膜脑膜皮层皮层三叉神经节三叉神经节三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核疼痛疼痛神经炎症神经炎症23脑干功

21、能失调脑干功能失调:脑功能失调脑功能失调?PAG =导水管周围灰质导水管周围灰质; CGRP =降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽.Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24.丘脑三叉神三叉神经节经节皮层导水管周围灰质导水管周围灰质三叉神经三叉神经脊束尾核脊束尾核脑脑部突触部突触5-HT1D受体受体24偏头痛脑干功能失调偏头痛脑干功能失调:外周感觉传入过滤缺损外周感觉传入过滤缺损脑干功能失调可能引起脑干功能失调可能引起 早期早期痛觉痛觉状态状态 (1)这可能引起外周和中枢感觉传这可能引起外周和中枢感觉传入入过滤缺损过滤缺损 (2) 不能抑制三叉神经

22、脊束核不能抑制三叉神经脊束核尾端尾端 三叉神经自主反射可充当三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管前馈系统，引起外周血管扩张扩张 (3)Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14. Image adapted with permission from Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; 硬脑膜硬脑膜血管血管软脑膜软脑膜血管血管至丘脑至丘脑导水管导水管周围灰质周围灰质VIPNOAChCGRP P物质物质三叉神经节三叉神经节涎核中缝背核三叉神经三叉神经脊束尾核脊束尾核蓝斑蓝斑蝶腭神经

23、节疼痛疼痛25人类偏头痛发作期人类偏头痛发作期导水管周围灰质被激活导水管周围灰质被激活Reproduced with permission from Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658660.-25 mm-23 mm-20 mm-18 mm-16 mm-14 mm-11 mm-9 mm26偏头痛偏头痛: 脑干功能失调脑干功能失调脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神经系统过度兴奋Reproduced with permission from Bahra A et al. Lancet. 2001;357:1016-1017.27偏头痛发作期偏头痛发作期早期疼痛

24、状态早期疼痛状态偏头痛是一种涉及感觉敏感性感觉敏感性的发作性疾病其基础可能是中枢不正常处理正常信号三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑偏头痛的根本问题在脑中央后回中央后回上行通路上行通路丘脑丘脑A- 脊髓脊髓CGoadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270.;Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.28无可争议无可争议尽管一直争论尽管一直争论CSD是否引起疼痛是否引起疼痛CSD 的确发生了，并被认

25、为是偏头痛先兆的基础的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础Adapted with permission from Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:46874692.29无可争议无可争议尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题Goadsby PJ. Headache. 2005;4

26、5(suppl 1):S14S24; May A et al. Curr Opin Neurol. 2007;20:306309; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386. Right image reproduced with permission from Afridi SK et al. Arch Neurol. 2005;62:12701275.已有记录脑干功能失调可引起已有记录脑干功能失调可引起早期痛觉状态早期痛觉状态三叉神经脊束尾核

27、三叉神经节三叉神经节导水管导水管周围灰质周围灰质疼痛疼痛30Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257-270; Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; Moulton EA et al. PLoS ONE. 2008;3:e3799; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; Storer RJ et al. Br J Pharmacol. 2004;142:11711181.无可争议无可争议脑脑的突触的突触丘脑三叉神经节三叉

28、神经节皮层(C) 脑动脑动脉脉 脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息） (A) TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递 (B) TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和 (C)脑干导水管导水管周围灰质周围灰质(A)(B) )三叉神经三叉神经尾侧核尾侧核三叉神三叉神经经31偏头痛内容偏头痛内容:概述概述 偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论 血管源学说血管源学说 神经源学说神经源学说 偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛敏化与偏头痛 痛觉信号的调节痛觉信号的调节32丘脑三叉神三叉神经节经节皮层导导水管周水管周围围灰

29、灰质质三叉神经三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核硬脑膜Longoni M et al. Neurol Sci. 2006;27(suppl 2):S107S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16S20.偏头痛的外周事件：偏头痛的外周事件：神经源性炎症神经源性炎症脑干5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体(D)硬脑膜33脑膜血管扩张脑膜血管扩张:三叉神经末梢释放血管活性神经肽三叉神经末梢释放血管活性神经肽Brain SD et al. Nature. 1985;313:54-56; Edvinsson L et al. Brain Re

30、s Rev. 2005;48:438456; McCulloch J et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83:57315735; Moskowitz MA. Neurol Clin. 1990;8:801815. CGRPP物质物质 NO伤伤害性感受器害性感受器5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体激活的神经末梢释放激活的神经末梢释放CGRP ，P物质，NO引起引起 血管扩张血管扩张 血浆蛋白外渗血浆蛋白外渗34炎症应答：炎症应答：形成神经源性炎症形成神经源性炎症Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:4384

31、56; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944; Levy D et al. Headache. 2006;46(suppl 1):S13S16; Levy D et al. Pain. 2007;130:166176; Longoni M et al. 2006;27(suppl 2):S107S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16-S20; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386; Theoharides TC et al. Brain R

32、es Rev. 2005;49:6578. 伤害性感受器降钙素基因相关蛋白P物质物质 NO肥大细胞可以开始炎症应答可以开始炎症应答可以致敏疼痛感受器可以致敏疼痛感受器肥大细胞脱颗粒肥大细胞脱颗粒 组胺组胺 5-羟色胺羟色胺 炎性物质炎性物质TNF-a a, IL-1, IL-65-HT1D受体受体35偏头痛中潜在的周围事件偏头痛中潜在的周围事件: 副交感神经激活副交感神经激活Adapted with permission from Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270.Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosc

33、i. 2003;4(5):386398. TNC自身的激活也可通过源于SSN通路引起脑膜血管的舒张, (E) 疼痛是由TNC(三叉神经脊束尾核) 向更高级投射的纤维介导EF三叉神经三叉神经脊束尾核脊束尾核脑膜脑膜SSN三叉神经节三叉神经节SPG36偏头痛内容偏头痛内容:概述概述 偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论 血管源学说血管源学说 神经源学说神经源学说 偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛敏化与偏头痛 痛觉信号的调节痛觉信号的调节37敏化和偏头痛敏化和偏头痛脑干功能障碍脑干功能障碍疼痛疼痛三叉神经脊束尾核三叉神

34、经脊束尾核激活激活中枢致敏中枢致敏脑膜脑膜神经节神经节三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核三叉神经系统三叉神经系统激活激活外周致敏外周致敏Dodick D et al. Headache. 2006;46(suppl 4):S182S191; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.CSD38 引起高级神经元致敏 慢性偏头痛危险因素? 皮肤异常疼痛 发作时间延长中枢致敏 三叉神经脊束尾核神经元过度兴奋 可能由于 CGRP Ca2+ 谷氨酸盐 (NMDA) 致敏致敏和偏头痛和偏头痛NMDA = N-甲基-D-天冬氨酸.Bigal ME et al. Neur

35、ology. 2008:70:15251533; Buldyrev I et al. J Neurochem. 2006:99:13381350; Dodick D et al. Headache. 2006:46(suppl 4):S182S191; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005:11:373386. 脑干功能障碍外周致敏CSD39血管舒张/神经炎症偏头痛：偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病一种神经血管功能紊乱性疾病皮层过度兴奋脑干功能失调TNC =三叉神经脊束尾核; CSD = 皮层扩散抑制; TGS = 三叉神经系统.CSDTNC激活激活(?)TGS

36、激活(?)先兆遗传易感性疼痛的持久诱因疼痛的持久诱因头痛畏光畏声恶心/呕吐症状持续症状持续致敏致敏前驱期症状下丘脑功能失调(?)Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398。 40偏头痛内容偏头痛内容:概述概述 偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论 血管源学说血管源学说 神经源学说神经源学说 偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛敏化与偏头痛 痛觉信号的调节痛觉信号的调节415-HT受体受体 7种亚型：种亚型： 5-HT 1A, 1B, 1D, 1F 5-HT 2

37、A, 2B, 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5A, 5B 5-HT 6 5-HT 7Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 425-HT1B/1D受体在脑部的分布受体在脑部的分布Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270. 丘脑三叉神经节皮层脑动脉脑干三叉神经尾侧核5-HT1D受体受体5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体43丘脑三叉神三叉神经节经节皮层三叉神经硬脑膜三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核脑干外周痛觉信号的调节外周痛觉信号的调节: 5-HT1B受体和受体和5-HT1D受体受体伤伤害性感受器害性感受器5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270. 5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体44中枢神经系统疼痛信号的调节中枢神经系统疼痛信号的调节蓝