从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述

1、质量源于设计从分子结构剖析他汀疗效和安全性孙忠实国家卫生部质量源于设计：FDA药品监管新理念 质量源于设计（QBD）是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响 FDA药品质量监管模式不断更新质量源于检验质量源于生产质量源于设计(QBD)ICH Q8：质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。International Conference on Harmonization (ICH) Quality Guidelines（Q8: Pharmaceutical Development）他汀类药物：化学结构设计

2、重在改进取代基31970年1987年1988年1991年1994年1997年1998年2003年三代他汀的异同 第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或半合成获得 第二代他汀（氟伐他汀）全人工合成的消旋体形式的他汀 第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合成的纯活性对映体形式的他汀，具有长的半衰期，因此具有更强的疗效 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性他汀更容易经CYP450酶代谢 不同他汀最大推荐剂量的平均LDL-C降幅为35%-55%不等48 种他汀的药代动力学化学结构决定药代动力学，药代动力学决定疗

3、效和安全性他汀的化学结构与疗效阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结构阿托伐他汀三环结构，带来更好的脂溶性在阿托伐他汀分子结构中，吡咯环与多个芳香环相连，从而使化合物的极性下降，脂溶性增加；同时易化该化合物与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.独特三环结构：活化羟基产物，增加水溶性Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀何谓脂溶、水溶？ 脂溶性表示一种化学物质或药物在非水介质（如辛醇、油脂或细

4、胞膜）中的相对溶解度；与其相对的是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性：他汀亲脂、亲水是相对概念他汀油水分配系数辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13邻位羟基阿托伐他汀代谢产物4.13对位羟基阿托伐他汀代谢产物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42 油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。 lgP=lgP(H)+（取代基值）。 药典相关水溶解度定义：溶解度大于3.3%的为溶解，相当于logP值0.5。大于0.5定义为水不溶性，小于0.5定义为水溶

5、性。 由此可见，亲脂、亲水是相对概念，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性 药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键一般脂溶性愈大，药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快。但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜，即需要一个合适的油水分配系数。生物膜结构示意图阿托伐他汀独特三环结构亲脂入膜，快速起效产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀与

6、其他他汀相比，心血管事件风险降低更快开始出现获益趋势时间（月）1年后曲线分离 ，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）1个月（ASCOT，立普妥）4个月（CARDS，立普妥）1个月（AVERT，立普妥）6个月（HPS，辛伐他汀）1个月以内（PROVE IT，立普妥）4个月（A to Z，辛伐他汀）高血压糖尿病冠心病ACS15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀） Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 4345Ray KK, Cannon CP. Expert Opin. Pharmacother. (2005)

7、6(6):915-927 Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗稳定/不稳定性CHD立普妥干预术前7天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前24h，80mg评估终点围术期心梗术后30天主要不良心脏事件术后30天主要不良心脏时间围术期心梗OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57O

8、R:0.12, 95% CI 0.05-0.50OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80)OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll.

9、 Cardiol. published online Aug 5, 2009阿托伐他汀的快速获益可提前到围手术期P=0.039P0.001P=0.004Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 4345Ray 和 Cannon教授曾联合撰文认为：获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标与获益需时更短的药物相比，获益需时更长的与获益需时更短的药物相比，获益需时更长的药物，意味着患者处于高风险状态的时日更多药物，意味着患者处于高风险状态的时日更多依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据LDL-

10、C目标水平选择他汀一样重要目标水平选择他汀一样重要获益更早的药物，使患者更早脱离高风险状态Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 4345阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用肝脏代谢立普妥Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.血管内在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用羟基化活性产物立普妥母

11、体辛伐他汀仅不足5%活性成分进入血管，难以发挥抗炎、抗氧化作用95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外仅不足5%活性成分在血管内被发现肝脏代谢辛伐他汀难以发挥抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书. ZCR-CN-LM-05/112002血管内瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱肝脏中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代谢产物降脂活性减半或无活性90%原型N位去甲基代谢物内酯代谢物可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 血管内研

12、究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强*立普妥立普妥普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 * p 0.01 vs.对照组 立普妥立普妥活性产物活性产物Trolox（一种抗氧化剂）（一种抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比 *Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. Am

13、erican Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P . 研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗炎症作用更强他汀的化学结构与安全性他汀类药物主要不良反应 肌病：发病率11人/10万/年; 横纹肌溶解综合征：3.4人/10万/年 肝衰：1人/100万/年; 急性肾衰：0.3 0.9人/100万/年; 外周神经病：12人/10万/年; 关注药物间相互作用Am J Cardiol 2006;97;(8A);52C60CFDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (ator

14、vastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin exten

15、ded-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀类引发肝酶升高的特点 他

16、汀治疗的共性特征，具有剂量依赖性 绝大多数转氨酶升高10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676Statin-Associated Muscular and Renal Adverse Events: Data Mining of the Public Version of theFDA Adverse Event Reporting System 2011 年12 月，京都大学 Sakaeda T教授等发布了一项

17、数据挖掘分析研究报告，对2004-2009 年间的FDA 不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了6种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别; 其指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中报告频率较高的不良事件或安全信号; 该研究重点分析了他汀的肌肉和肾脏不良事件，其中肌肉不良事件主要关注肌痛、横纹肌溶解和肌酸磷酸激酶水平升高，肾脏不良事件主要关注急性肾衰竭、非急性肾衰竭和血肌酐水平升高。Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011

18、; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124结果：基于2004-2009年共1,644,220例不良事件报告数据（AERs），4种他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）均探测到了肌痛、横纹肌溶解、CK-MB水平增高的相关性信号，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀显示具有更强的肌肉相关性信号 4种他汀均探测到了急性肾衰的相关性信号，但在阿托伐他汀相关性最弱，仅边缘相关，未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.

19、1371/journal.pone.0028124Statin-Associated Muscular and Renal Adverse Events: Data Mining of the Public Version of theFDA Adverse Event Reporting System最新FDA不良事件报告提示：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强

20、相关 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关他汀引起肌肉不良事件的机制直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网肌膜他汀RC：线粒体呼吸链PTP：渗透性转换孔NCE：钠钙交换器SERCA：肌浆网钙泵RYR1：兰尼碱受体线粒体肌浆内质网抽筋、肌痛、线粒体变性凋亡（肌溶解）Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338脂溶性他汀引起肌肉不良事件与此机制有关他汀引起肌肉不良事件的机制间接作用：影响胆固醇合成路径多萜长醇血红素A辅酶（Q10）异戊酰蛋白该机制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀

21、导致肌肉问题的机制是否与此有关尚需探讨Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338目前最受关注的他汀安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 药物间相互作用药物引起肾脏毒性的条件 经肾脏代谢或排泄 药物本身对肾脏有毒性作用 肾功能减退对药物敏感性增加他汀类的肾脏安全性从PLANET 到SATURNPLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients对蛋白尿的影响：对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著减

22、少蛋白尿阿托伐他汀显著减少蛋白尿PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10% 10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003对肾功能的影响：对肾功能的影响：阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀eGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=N

23、SHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerSATURN：蛋白尿发生率瑞舒伐他汀显著高于阿托伐他汀 随机对照研究，入选症状性冠心病患者1385例，给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，随访104周，主要终点：使用IVUS测得的斑块体积变化百分比蛋白尿发生率（%）Stephen J. Nicholls, et al. N Engl J Med 2011. published on November 15P=0.02用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中

24、观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍瑞舒伐他汀(肾脏安全 提示信息又5点)瑞舒伐他汀的上市，使他汀的肾脏安全性受到关注为何瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2

25、%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀确实有较高的肾脏排泄率（10%），但普伐他汀肾脏排泄率高达20%，却并未发现显著的肾脏安全性问题。瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用？瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团 瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基，形成磺胺基团 含有磺胺基团的药物经肝脏乙酰化代谢失效，所得到的乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶而引起药物在肾小管积蓄，以及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。最终导致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)类磺

26、胺类磺胺性质基团性质基团（甲基磺酰氨基团）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 11511156他汀类与肾病之医师推荐 Recommendations to health professionals regarding the kidney and statin safety接受他汀治疗者无需常规检测血清肌酐和尿蛋白，建议在开始他汀治疗前评估肾功能状态2. 接受他汀治疗者，如果血清肌酐水平升高但无横纹肌溶解症状，通常无需停用他汀，但某些患者可能需要依据产品说明书调整他汀用量3. 如果接受他汀治疗者出现蛋白尿，无需停用他汀或

27、改变他汀使用剂量。但需要调查蛋白尿发生原因，因为针对不同他汀需要依据产品说明书调整他汀剂量4. 慢性肾病并不妨碍他汀类药物的使用。然而，在中、重度肾功能不全患者，一些他汀剂量应调整Am J Cardiol 2006;97(suppl 8A):82C85C阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但，但使用剂量不能超过使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀1530 CKD患者他汀治疗剂量调整建议目前最受关注的他汀安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 药物间相互作用他汀类主要代谢途径他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝脏代谢酶CYP3A4CYP3A