原料药质控与稳定性-济南康建磊

1、1主讲人：康建磊主讲人：康建磊讲习组成员：张哲峰讲习组成员：张哲峰 马磊马磊 宁黎丽宁黎丽 赵慧玲赵慧玲药品审评中心药品审评中心2011年年6月月2目录目录 一、前言一、前言 二、质量控制部分二、质量控制部分 三、稳定性研究部分三、稳定性研究部分 四、总结与说明四、总结与说明3质量标准质量标准-质量保证体系的重要组成部分。质量保证体系的重要组成部分。药品质量的保证还要靠遵循药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。产过程的控制、稳定性研究等。质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。质量标准用于进

2、一步论证、揭示产品的质量。质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，具有法定约束力。具有法定约束力。稳定性研究稳定性研究-揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品的有效期以及贮藏条件。药品的有效期以及贮藏条件。 一、前 言-ICH Q6A、ICH Q1A4 前前 言言 5pCTD格式中的质量控制与稳定性研究格式中的质量控制与稳定性研究不仅是格式化的要求

3、不仅是格式化的要求与国际接轨的不仅是格式与国际接轨的不仅是格式体现了全面、系统的药品质量控制体系体现了全面、系统的药品质量控制体系原料药质量控制体系生产过程控制物料/包材控制终产品 控制工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测6n基本要求基本要求n解读与分析解读与分析n问题与讨论问题与讨论二、质量控制部分二、质量控制部分7基本结构基本结构CTD格式格式3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准质量标准 3.2.S.4.2 分析方法分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证 3.2.S.4.4 批检验报告批检验报告 3.2.S.4.5 质量标准

4、制定依据质量标准制定依据3.2.S.5 对照品对照品附件附件2格式格式10. 质量质量研究工作的试验资料研究工作的试验资料及文献资料。及文献资料。11. 药品标准药品标准及起草说明，并及起草说明，并提供标准品或者对照品。提供标准品或者对照品。12. 样品样品的检验报告书。的检验报告书。8基本要求基本要求 按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方 法、限度不同，应分别进行说明。法、限度不同，应分别进行说明。检查项目检查项目方法（编号）方法（编号）放行标准限度放行标准限度货架期标准限度货架期标准限度性状性状鉴别鉴别有关物质有关物质晶型晶型

5、残留溶剂残留溶剂含量含量9n放行标准与货架期标准放行标准与货架期标准nCTD表格式的质量标准，有别于以往的表格式的质量标准，有别于以往的ChP格式格式n原料厂与制剂厂标准同一原料药可根据各制原料厂与制剂厂标准同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目 注射、口服、外用注射、口服、外用 晶型、粒度晶型、粒度nSFDA审定颁布审定颁布ChP格式的标准，申报时需在格式的标准，申报时需在CDE网站电子提交网站电子提交解读与分析解读与分析3.2.S.4.1103.2.S.4.2 分析方法分析方法基本要求基本要求n质量标准中各项目的具体检测方法质量标准

6、中各项目的具体检测方法n质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法分析方法nSOP格式的分析方法，有别于以往的格式的分析方法，有别于以往的ChP格式格式11不溶性微粒检查项为例：不溶性微粒检查项为例：ChP格式格式 取本品取本品10支，摇匀，取内容物加空白试剂【冰支，摇匀，取内容物加空白试剂【冰醋酸醋酸-水（水（1:2）】）】385ml，振摇溶解，超声脱气后测，振摇溶解，超声脱气后测定，测定结果用空白溶液进行校正，依法检查（中定，测定结果用空白溶液进行校正，依法检查（中国药典国药典2010年版二部附录年版二部附录IX C），应符合规定。），应符

7、合规定。CTD下的下的SOP格式格式3.2.S.4.212解读与分析解读与分析CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化和具体化，形成以细化和具体化，形成SOP，确保了分析结果的准确、可，确保了分析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件 。n标准化规范化了检验操作标准化规范化了检验操作可靠检测结果的保障可靠检测结果的保障n质量标准的质量标准的SOP试验操作标准化理念的体现试验操作标准化理念的体现 3.2.S.4.213问题讨论问题讨论 分析方法选择的相关考虑分析方法选择的相关考虑n

8、常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。n分析方法应尽量简便、快捷、先进。分析方法应尽量简便、快捷、先进。n检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。n注意质量标准中各方法的互补性。注意质量标准中各方法的互补性。n针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。 -SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则3.2.S.4.2143.2.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证 基本要求基本要求 涵盖内

9、容：涵盖内容：方法学研究与方法学验证方法学研究与方法学验证 验证依据：验证依据：相关指导原则、相关指导原则、ChP附录附录 结果呈现：结果呈现：方法、数据、表格、图谱方法、数据、表格、图谱项目项目验证结果验证结果专属性专属性线性和范围线性和范围定量限定量限准确度准确度精密度精密度溶液稳定性溶液稳定性耐用性耐用性15解读与分析解读与分析n验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行性。法的特点，全面、针对性的验证方法的可行性。n原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方原则上每个检测项目所采用的分析方法均需

10、要进行方法验证。法验证。n可不验证：现行版可不验证：现行版ChP凡例凡例和附录收载的常规项目，和附录收载的常规项目，如如 硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、pHn资料要求同制剂资料要求同制剂 典型实例（链接）典型实例（链接）3.2.S.4.3163.2.S.4.4 批检验报告批检验报告基本要求基本要求n提供不少于提供不少于三批连续三批连续生产样品的检验报告。生产样品的检验报告。解读与分析解读与分析n目的：限度依据、方法重现性、工艺波动性目的：限度依据、方法重现性、工艺波动性 实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报实际研发过程会有多批数据，一般情况下，

11、除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总数据汇总。n检测项目、方法与限度应与检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1 及及 3.2.S.4.2相对应。相对应。n样品应能够代表上市产品的质量。样品应能够代表上市产品的质量。173.2.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据基本要求基本要求n标准起草说明标准起草说明 项目设置的全面性与针对性、检测方法的项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限度制定的依据和合理性科学性和可行性、限度制定的依据和合理性。n产品质量信息产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的产品质量情逐项说明质量研究资料显

12、示的产品质量情况，包括与况，包括与已上市产品进行已上市产品进行的的质量对比研究资料及结果。质量对比研究资料及结果。18解读与分析解读与分析n从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品质量。有效控制药品质量。n自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致一致”或或“等同等同”。n报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家

13、标准、国外药典、原研厂标准或进确哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行口注册标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。了控制。n关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、粒度、晶型晶型等研究。等研究。3.2.S.4.519制剂是否为固体或制剂是否为固体或含有不溶性原料药含有不溶性原料药的液体制剂？的液体制剂？否否对液体制剂，其原料药的对液体制剂，其原料药的粒度认可标准不做要求粒度认可标准不做要求是是1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度

14、或生物利用度 的关键因素？的关键因素？2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？如果均不影响如果均不影响如果任一条会影响如果任一条会影响制定认可标准制定认可标准不必制定认可标准不必制定认可标准原料药粒度考察原料药粒度考察-ICH Q6A 粒度研究决策树粒度研究决策树3.2.S.4.520问

15、题与讨论问题与讨论 1、质控项目选择的相关考虑、质控项目选择的相关考虑 2、标准限度确定的相关考虑、标准限度确定的相关考虑 3、如何实现杂质的全面控制、如何实现杂质的全面控制3.2.S.4.521问题讨论问题讨论1 1、质控项目选择的相关考虑、质控项目选择的相关考虑参考标准要素，设置常规研究项目。参考标准要素，设置常规研究项目。充分考虑品种具体特点，结合充分考虑品种具体特点，结合CMC研究结果，确定针对性的研究结果，确定针对性的质控项目。质控项目。注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。

16、关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断提跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断提升质控水平。升质控水平。根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关内容。根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关内容。 -SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 -ICH Q6A3.2.S.4.522问题讨论问题讨论2、标准限度确定的相关考虑标准限度确定的相关考虑基于对药品安全性和有效性的考虑基于对药品安全性和有效性的考虑药典标准药典标准相关研究资料，与原研产品的质量对比相关研

17、究资料，与原研产品的质量对比用于毒理和临床研究用样品的试验数据用于毒理和临床研究用样品的试验数据加速试验和长期试验的稳定性研究结果加速试验和长期试验的稳定性研究结果生产工艺、分析方法可能波动的合理范围生产工艺、分析方法可能波动的合理范围 -SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 -ICH Q6A3.2.S.4.523问题讨论问题讨论 3 3如何实现杂质的全面控制？3.2.S.4.524第一次飞跃第一次飞跃杂质谱控制杂质谱控制杂质控制杂质控制纯度控制纯度控制第二次飞跃第二次飞跃杂质谱分析杂质谱分析杂质控制理念的变迁杂质控制理念的变迁3.2

18、.S.4.525杂质谱杂质谱-各种杂质可能的来源各种杂质可能的来源基于QbD理念的杂质控制策略杂质谱分析杂质谱分析3.2.S.4.526杂质杂质挥发性杂质挥发性杂质有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂其它RP-HPLC不同检测器ICP-MS离子色谱离子色谱互补方法互补方法HPCEHPTLCGC- MSHS-GC梯度洗脱HPGPC颜色控制颜色控制杂质谱分析的检测手段杂质谱分析的检测手段3.2.S.4.527n依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质n基于结构特征，分析可能的降解产物基于结构特征，分析可能的降解产物( (链接链接) )n通过强制降解试验，验证降解产物的存

19、在与检出通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出n与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同n3.2.S.4.5杂质谱分析的切入点杂质谱分析的切入点28确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径用于检测方法的专属性验证用于检测方法的专属性验证更好的了解药物分子内在的稳定性情况更好的了解药物分子内在的稳定性情况试验设计：试验设计：样品：一批样品：一批试验内容：热（高于加速试验温度试验内容：热（高于加速试验温度10，如，如50、60）、湿（）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等或更大）、氧化、光照、水

20、解等样品状态：固体，溶液或混悬液样品状态：固体，溶液或混悬液 -ICH Q1A(R2)1 1、强制降解、强制降解3.2.S.4.529指导原则中并未明确具体的试验条件（强度、持续时间），指导原则中并未明确具体的试验条件（强度、持续时间），需研究者根据药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适度需研究者根据药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适度的降解条件。的降解条件。3.2.S.4.5Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 293730Enalapril Maleate的强制降解试验的强制降解试验溶液状态溶液状态降解条件降解条件降解情况降解情况酸水解酸

21、水解0.1N稀盐酸，稀盐酸，80下下18h约降解约降解20%，降解物为，降解物为I、II、III、IV、V碱水解碱水解0.1N氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液，80下下3h完全降解为完全降解为II氧化氧化30%双氧水，双氧水，5天天无明显降解无明显降解光照光照2mg/ml的水溶液和的水溶液和0.1N稀盐酸溶液，稀盐酸溶液，分别在分别在40下进行白炽光下进行白炽光1.25106Lxh、紫外光、紫外光210Wh/m2仅在酸溶液中产生降解物仅在酸溶液中产生降解物II、V固体状态固体状态降解条件降解条件降解情况降解情况热热50下下2个月个月无明显降解无明显降解光照光照在在40/RH75%的湿热条件下进行

22、光的湿热条件下进行光照试验照试验无明显降解无明显降解湿热湿热40/RH75%下试验下试验3个月个月产生降解物产生降解物II、V3.2.S.4.531Chromatogram showing separation of enalapril and its degradation products in a mixture of stressed samples.3.2.S.4.532A proposed pathway for the formation of degradation products IV of enalapril.3.2.S.4.5332、杂质谱分析、杂质谱分析 甄别需重点控

23、制的遗传毒性杂质甄别需重点控制的遗传毒性杂质某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物。可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物。3.2.S.4.5HHNOHANNCH2CCHHNNCH2CCHHO34EMA/CHMP遗传毒性杂质限度指导原则遗传毒性杂质限度指导原则n基本思路基本思路 以以“可引起遗传毒性的结构可引起遗传毒性的结构”数据库为依托。数据库为依托。 根据根据有机化学原理，有机化学原理，分析分析、甄别、甄别API合成、纯化和贮存过程中合成、纯化和贮存过程中 可能产生可能产生实际的实际的和

24、和潜在的潜在的含有相同结构单元的杂质。含有相同结构单元的杂质。n按风险级别分类管理按风险级别分类管理 有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 参照参照Q3C“杂质指导原则杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法中二类溶剂的限度确定方法 计算计算“每每 日最大允许暴露量日最大允许暴露量”（PDE） 无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 替代研究，消除杂质替代研究，消除杂质 如无法避免，如无法避免，CMC控制在控制在“合理可行的最低限量（合理可行的最低限量（ALARP） ”n评估遗传毒性杂质

25、的评估遗传毒性杂质的决策树决策树3.2.S.4.5353、杂质谱分析、杂质谱分析 甄别不适宜的合成路线甄别不适宜的合成路线Base+tolueneCP-696,775CP-696,770CP-671,766Pd catalyst/ Ligand1) conc H2SO4CP-703,454 LiOt-Bu THF1) NaBH4 / MgCl2 /MeOHF3CXCNNH2F3CNHCNF3CNHONH2F3CNHONHOO2) aqHClF3CNHHNOOF3CNHNOOOOCP-703,455CP-703,458Sodium carbonate TetrahydrofuranClOOCP-

26、529,414F3CNNOOOOF3CCF3BrF3CCF3CP-550,654Methylene chlorideNaOH/TBAB1)2) Ethanol/water2) Ethanol/water1)Step 1Step 2Step 3Step 4Step 5Step 6ClOOX=Cl, Br3) Ethanol/water2) toluene/heptane遗传毒性问题遗传毒性问题Ames阳性阳性可能为可能为Ames阳性阳性Ames阴性，阴性，但是烷基化试剂但是烷基化试剂3.2.S.4.5364、杂质谱分析、杂质谱分析 建立针对性控制特定杂质的建立针对性控制特定杂质的 分析方法分析方

27、法 某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双叠氮杂质某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双叠氮杂质B，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制（控制（杂质对照品法，杂质对照品法，ppm水平水平）。）。从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法-杂质杂质研究中科学的思维模式研究中科学的思维模式3.2.S.4.5375、金属试剂残留量控制、金属试剂残留量控制nChP重金属检查法重金属检查法 远远不够的措施远远不够的措施 某注

28、射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的PDE 10g或浓度限度或浓度限度1ppm，本品采用本品采用ChP重金属检重金属检查法，限度查法，限度10ppm，且专属性差，且专属性差，难以有效控制钯残，难以有效控制钯残留量。留量。3.2.S.4.538信息链接信息链接3.2.S.4.5EMA/CHMP金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则 n按风险级别分类管理按风险级别分类管理 第第1类金属类金属:具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。 1A

29、亚组：亚组：Pt、Pd 1B亚组：亚组：Ir、Rh、Ru、Os 1C亚组：亚组：Mo、Ni、Cr、V 第第2类金属类金属:具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。 Cu、Mn等等 第第3类金属类金属:安全性担忧最小。无明显毒性。安全性担忧最小。无明显毒性。 Fe、Zn等。等。 n限度控制限度控制 允许日接触量（允许日接触量（permitted daily exposure, PDE） 浓度限度（浓度限度（Concentration Limits） 浓度限度（浓度限度（ppm）PDE（g/天）天） /每日给药量（每日给药量（g /天天) 39n金属催化剂和金属试剂

30、的分类、金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度和浓度限度 * Pt以六氯铂酸形式 * 所列金属残留总和不得超过指定的限度分类分类口服暴露量口服暴露量静脉暴露静脉暴露吸入暴露量吸入暴露量* PDE g/day 浓度浓度 ppm PDEg/day 浓度浓度ppm PDE ng/day 1A亚组亚组:Pt, Pd100 10 10 1Pt: 70 * 1B亚组亚组:Ir, Rh, Ru, Os100*10*10*1*1C亚组亚组:Mo, Ni, Cr, V25025252.5Ni: 100Cr (VI): 10第第2类类:Cu, Mn250025025025第第3类类:Fe, Zn 13000

31MA/CHMP3.2.S.4.540 分析方法分析方法 n合适的、经验证的、专属性的方法合适的、经验证的、专属性的方法 金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式 公认的药典方法或其他适宜的方法公认的药典方法或其他适宜的方法 仅有第仅有第2类或第类或第3类金属，可采用非专属性的方法类金属，可采用非专属性的方法 对于对于1B亚组金属，可以接受亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限的检测限nChP重金属检查法重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。金属的定量测定。EMA/CHMP3

32、.2.S.4.541基本要求基本要求 n n 如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 n n 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。解读与分析解读与分析 n n 标准品、对照品标准品、对照品 药品不同研发阶段推进的基准物量值传递和溯源、保持药物物质药品不同研发阶段推进的基准物量值传递和溯源、保持药物物质 基础的恒定。基础的恒定。 执行质量标准的实物对照，量值传递的重要载体，药品质量控制的执行质量标准的实物对照，量值传递的重要载体，药品质量控制的 物质要素。物质要素。 n n

33、赋值、定性、方法适用性确认、仪器校正赋值、定性、方法适用性确认、仪器校正 n n 检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素 42n标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质。由国务院药品监督管理部门指定的单位制的标准物质。由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应（不包括色谱用的内标物质）。备、标定和供应（不包括色谱用的内标物质）。n标准品标准品- -系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计；用于其它用途的效

34、价测定的标准物质，按效价单位计；用于其它用途的标准物质称为对照品。标准物质称为对照品。n标准品、对照品的建立或变更批号时，应与国际标准品、标准品、对照品的建立或变更批号时，应与国际标准品、国际对照品或原批号标准品、对照品进行对比，并经过国际对照品或原批号标准品、对照品进行对比，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。协作标定和一定的工作程序进行技术审定。n材料均匀、性能稳定、量值准确材料均匀、性能稳定、量值准确3.2.S.543法规与现状法规与现状n药品注册管理办法药品注册管理办法： 第一百四十条第一百四十条 中国药品生物制品检定所负责标定国家药品标准中国药品生物制品检定所负责标定国家药品

35、标准 物质。物质。 第五十六条第五十六条 申请人在申请新药生产时，应同时向中国药品生物申请人在申请新药生产时，应同时向中国药品生物 制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。 附件附件2，申报资料，申报资料11：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其 来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。n现状：现状： 对照品（标准品）的应用前置于中检所的制备和标定对照品（标准品）的应用前置于中检所的制备和标定 研发者对标准物质的技术要求了解不

36、多研发者对标准物质的技术要求了解不多 未反映出标准物质信息、未反映出标准物质信息、 标准物质使用不当、研究信不息全面标准物质使用不当、研究信不息全面 3.2.S.544标准物质的级别标准物质的级别n从量值传递考虑，常把标准物质分为两个级别：一级从量值传递考虑，常把标准物质分为两个级别：一级( (国国际级、国家级际级、国家级) )标准物质和二级标准物质和二级( (部门级部门级) )标准物质。标准物质。n2004年年WHO药品标准专家委员会提出药品标准专家委员会提出“关于建立二级化关于建立二级化学对照品的具体指导原则学对照品的具体指导原则”，用于二级化学对照物质的建，用于二级化学对照物质的建立，作

37、为国家或区域性组织的法定标准物质。立，作为国家或区域性组织的法定标准物质。n企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。对照品。n对照品建立的关键对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，应采用一级对照物质复检。照品检测结果存在争议时，应采用一级对照物质复检。3.2.S.545比较项目比较项目一级标准物质一级标准物质二级标准物质二级标准物质发放者发放者国家计量机构或国家计量机构或其确认的机构其确认的机构国际组织（国际组织（WHO）行业主管部门行业主管部门确认的机构确

38、认的机构特性量值的计量特性量值的计量方法和定值途径方法和定值途径1定义法计量定值定义法计量定值2两种以上原理不两种以上原理不同的准确可靠方法同的准确可靠方法计量定值计量定值3多个实验室用准多个实验室用准确可靠的方法协作确可靠的方法协作计量定值计量定值1两种以上原理不同两种以上原理不同的准确可靠方法计的准确可靠方法计量定值量定值2多个实验室用准确多个实验室用准确可靠的方法协作计可靠的方法协作计量定值量定值3用精密计量法与一用精密计量法与一级标准物质直接比级标准物质直接比较计量定值较计量定值3.2.S.546比较项目比较项目一级标准物质一级标准物质二级标准物质二级标准物质准确度准确度 根据使用要求

39、和经济原根据使用要求和经济原则，尽可能达到较高准则，尽可能达到较高准确度，至少比使用要求确度，至少比使用要求的准确度高的准确度高3倍以上倍以上高于现场使用要求高于现场使用要求的的3至至10倍倍 均匀性均匀性 取决于使用要求取决于使用要求 取决于使用要求取决于使用要求稳定性稳定性 较长，至少较长，至少1年年 要求略低要求略低3.2.S.547比较项目比较项目一级标准物质一级标准物质二级标准物质二级标准物质主要用途主要用途 1计量器具的校准计量器具的校准2标准计量方法的标准计量方法的 研究与评价研究与评价3一级标准物质鉴定一级标准物质鉴定4准确度计量现场准确度计量现场 应用应用 1计量器具的校准计

40、量器具的校准2现场计量方法的现场计量方法的 研究与评价研究与评价3日常分析、计量日常分析、计量 的质量控制的质量控制 （现场应用）（现场应用） 3.2.S.548研发中标准物质选用的一般考虑n中检所已有发放、提供中检所已有发放、提供 使用方法与说明书相同使用方法与说明书相同 使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供其标签、使用说明书，不应使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供其标签、使用说明书，不应 使用其它来源。使用其它来源。 使用方法与说明书不同使用方法与说明书不同 定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品法或容量

41、法对照品 用作色谱法定量等，建议采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；用作色谱法定量等，建议采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据； 色谱法含量测定色谱法含量测定用作用作UV法法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应 用，不必重新标定。用，不必重新标定。n中检所尚无对照品供应时中检所尚无对照品供应时 使用可靠来源的对照品（标准品）使用可靠来源的对照品（标准品）-国外官方对照品国外官方对照品 （标签、说明（标签、说明 书）。书）。 制备标定对照品（标准品）制备标定对照品（标准品）-提供相应研究资料，制定对照品质量标提供相应研究资料，制定

42、对照品质量标 准。准。 及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜。及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜。 3.2.S.549自制标准物质的相关信息自制标准物质的相关信息n主成分对照品主成分对照品 通用名、结构式、分子式、分子量通用名、结构式、分子式、分子量 化学名、含量、来源、用途、贮藏化学名、含量、来源、用途、贮藏 制备方法制备方法 定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量 测定（各种技术）测定（各种技术）n杂质对照品杂质对照品 名称、结构式、分子式、分子量名称、结构式、分子式、分子量 化学名、含量、来源、用途、贮藏

43、化学名、含量、来源、用途、贮藏 定性：定性：UV，IR，NMR，MS，X-射线衍射（解析或提供射线衍射（解析或提供对照图谱）对照图谱） 定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）n混合对照品（定位）混合对照品（定位） 各组分名称、结构式、分子式、分子量，含量（如必要）各组分名称、结构式、分子式、分子量，含量（如必要） 来源、用途、贮藏来源、用途、贮藏 定性具体方法与限度要求定性具体方法与限度要求3.2.S.550n基本要求基本要求n解读与分析解读与分析n问题与讨论问题与讨论三、稳定性研究部分三、稳定性研究部分51基本结构基本结构CTD格式格式3

44、.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器3.2.S.7 稳定性稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承上市后稳定性承 诺和稳定性方案诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据稳定性数据附件附件2格式格式14. 药物稳定性研究的试验资药物稳定性研究的试验资料及文献资料。料及文献资料。15. 直接接触药品的包装材料直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量和容器的选择依据及质量标准。标准。523.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器基本要求基本要求 （1）包材类型、来源及相关证明文件：）包材类型、来源及相关证明文件： （2）阐述包材的选择依据

45、）阐述包材的选择依据 （3）描述针对所选用包材进行的支持性研究）描述针对所选用包材进行的支持性研究项目包装容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号53解读与分析解读与分析包材类型应明确结构材料、规格等。包材类型应明确结构材料、规格等。 例如，复合膜袋包装组成为：聚酯例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝铝/聚乙烯复合膜袋、聚聚乙烯复合膜袋、聚酯酯/低密度聚乙烯复合膜袋。低密度聚乙烯复合膜袋。 提供包材的生产商、注册证、质量标准、检验报告等提供包材的生产商、注册证、质量标准、检验报告等证明性文件，包材注册证是否在有效期内。证明性文件，包材注册证是否在有效期内。 选用依据

46、是否充分。选用依据是否充分。 避免不合理的包材的使用：避免不合理的包材的使用：PVC（输液）、天然胶塞、非（输液）、天然胶塞、非易折安瓿等包材强制淘汰的材料。易折安瓿等包材强制淘汰的材料。内包材是否对药品起到足够的保护作用：避光，防止内包材是否对药品起到足够的保护作用：避光，防止微生物污染，避免氧气微生物污染，避免氧气/水蒸气的渗透。水蒸气的渗透。3.2.S.6543.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结基本要求基本要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并

47、提出贮藏贮藏条条件和有效期。件和有效期。相关内容相关内容以表格形式提供。以表格形式提供。（1 1）试验样品）试验样品批号批号生产日期生产日期生产地点生产地点批量批量包装包装试验类型试验类型例如，影响因素、加速、例如，影响因素、加速、长期试验长期试验55（2）研究内容）研究内容（3）稳定性结论）稳定性结论 对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮藏对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮藏条件和有效期。条件和有效期。 实例实例链接链接试验条件试验条件 考察项目考察项目 测定频率测定频率已完成的取样点已完成的取样点3.2.S.7.156解读与分析解读与分析n试验样品：试验样品： 影响因素试验，一批。影响因素试验，一批。 加速和长期试验，三批，应具有充分的加速和长期试验，三批，应具有充分的代表性代表性。 至少为中试规模；其合成路线、生产工艺应与商业化生产至少为中试规模；其合成路线、生产工艺应与商业化生产一致，应能代表规模生产条件下的产品质量。一致，应能代表规模生产条件下的产品质量。 n试验内容：试验内容： 一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，在必要情况