ACEI新机制与心血管保护

1、如何选择ACEI31ACEI心血管疾病地位坚如磐石2肾素肾素 340AAAT1-RAT2-R血管收缩血管收缩促进增生促进增生钠水潴留钠水潴留血管扩张血管扩张抑制增生抑制增生细胞凋亡细胞凋亡血管扩张血管扩张抑制增生抑制增生钠利尿钠利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-Kininase II无活性降解产物BK II-RNO(-)血管紧张素原 453AA Ang I1-10 Ang II1-8 缓激肽激肽原激肽释放酶醛固酮醛固酮保钠排钾保钠排钾水钠潴留水钠潴留胶原增生胶原增生ACEIAT1-RB经典的肾素:血管紧张素系统Brooks DP, et al. J Hypertens Suppl. 1999;

2、17(2) : S27-32Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragment血管紧张素原AT1受体IRAP受体AT2受体缓解肽失活片段ACE肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶组织蛋白酶A氨基肽酶 A全新的RAS系统氨基肽酶 MAng-(1-5)ACERPR受体Mas受体Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶脑啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP & ACE2ACE2ACE2廖梦阳，程龙献，廖玉华. 2011MON-SL-0028-0711-0712缩血管兴奋交感神经醛固酮释放ADH释放肥厚增殖纤维化氧化应激扩血管NO

3、释放抗增殖抗肥厚抗纤维化减少心律失常抗血栓形成激活NF-KappaB，介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶组织蛋白酶A肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶F. Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264; 224236Bart Stragier， Heart Fail Rev (2008) 13:321337血管紧张素原AngAng I I1-101-10Ang IIAng II1-81-8Ang IIIAng III2-82-8Ang IVAng IV3-83-8fragmentfr

4、agmentAT1受体IRAP受体氨基肽酶 A氨基肽酶 MRPR受体Mas受体Ang-(1-7)AT2受体血管舒张血管舒张内皮功能内皮功能增殖增殖肥厚肥厚纤维化纤维化血栓形成血栓形成抗心律失常抗心律失常血管收缩血管收缩内皮功能紊乱内皮功能紊乱增殖增殖肥厚肥厚纤维化纤维化血栓形成血栓形成心律失常心律失常Ang-(1-7)：拮抗Ang II对心血管系统的不良作用Robson A.S. Santos, Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2007, 16:122128肾素肾素血管紧张素原血管紧张素原 Ang IAng IIAT1受体受体AT2

5、受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEAng-(1-9)AT2受体受体 血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖Ang(1-5)无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Mas受体受体肽链肽链内切酶内切酶NEP&ACEACE2ACE2ACERPR受体ACEI 抑制抑制激活ACEI对心血管的保护作用Pepine CJ. Vascular Biol

6、ogy 2002;Vol 2,No.1 1-8. 根据医保目录选择ACEI3RAS家族新成员与ACEI21ACEI治疗不同类型冠心病治疗不同类型冠心病急性心肌梗死急性心肌梗死 + 心功能不全心功能不全急性心肌梗死急性心肌梗死冠心病冠心病 / 糖尿病糖尿病 + 1 心血管危险因素心血管危险因素稳定冠心病稳定冠心病死亡危险死亡危险AIRE： The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet.1993;342: 821-828SAVE: Pfeffer MA, et al.N Engl J Med 19

7、92;327:669677ISIS-4: ISIS-4 Collaborative Group.Lancet 1995; 345: 669685HOPE: Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145153EUROPA/HOPE/PEACE研究荟萃分析研究荟萃分析：ACEI显著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的风险-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50复合终点全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG与安慰剂比较 OR 的下降（%）P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001

8、P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR, et al.Lancet.2006;368(9535):581-8.冠心病诊疗指南冠心病诊疗指南-ACEI用于心梗用于心梗ACC STEMI guideline （2007 updated）u所有左室射血分数（LVEF）40%、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者，均应开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证u非低危的（低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建）STEMI恢复期患者应开始并持续应用ACEI。ACC unstable angina and non-STEMI guideli

9、ne （2007 updated）u伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%）、高血压、糖尿病等不稳定性心绞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTMI）后患者出院后必须长期使用ACEI，除非有禁忌证Elliott M. Antman, et al. Circulation 2008;117;296-329Jeffrey L. Anderson, et al.Circulation 2007;116;e148-e304冠心病诊疗指南冠心病诊疗指南-ACEI用于稳定性心绞痛和冠脉疾病二级预防用于稳定性心绞痛和冠脉疾病二级预防中国慢性稳定性心绞痛指南（中国慢性稳定性心绞痛指南（2007 update

10、d）uACEI是慢性心绞痛合并高血压患者改善预后的治疗药物；u所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用ACEIACC/AHA冠状动脉和其他动脉粥样硬化性疾病（冠状动脉和其他动脉粥样硬化性疾病（CAD）二级预防）二级预防指南（指南（2006 updated）u所有LVEF40%以及合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者均应开始并持续接受ACEI治疗，除非有禁忌症；其它所有患者均可考虑使用ACEI中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志.2007; 35 (3) : 195-206Sidney C. Smith, et al. J. Am. Col

11、l. Cardiol. 2006;47;2130-2139循证医学证据：ACEI 治疗心力衰竭试验试验例数例数心功能心功能 治疗药物治疗药物随访随访死亡率死亡率P 值值CONSENSUS253IV依那普利依那普利 6 m 40%0.002V-HeFT II804IIIII依那普利依那普利 30 m 28%0.016SOLVD-T2569IIIV依那普利依那普利41 m 16%0.0036AIRE2006IIIII雷米普利雷米普利15 m 27%0.002AIREX603IIIII雷米普利雷米普利 59 m 36%0.002CONSENSUS: The CONSENSUS Trial Study

12、 Group. N Engl J Med. 1987; 316: 1429-1435V-HeFT II : Jay N. COHN, et al. N Engl J Med. 1991; 325:303-310SOLVD-T: The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302.AIRE : The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet.1993;342: 821-828AIREX : Alistair S Hall

13、, et al. Lancet.1997;349:1493-1497MON-SL-0028-0711-0712心衰诊疗指南ACC/AHA 2009所有现有的或曾有心衰症状且左室射血分数降低的患者都必须使用ACEI,除非有禁忌症或不能耐受（I/A）中国慢性心衰指南全部慢性心衰患者必须应用ACEI，包括阶段B无症状性心衰和LVEF60岁，NYHA IIIV， LVEF40%标准治疗（利尿剂/地高辛），-阻滞剂25%卡托普利 50mg tid（n=1574）氯沙坦 50mg qd（n=1578）主要终点：总死亡率主要终点：总死亡率二级终点：心脏猝死二级终点：心脏猝死其他终点：总死亡率其他终点：总死亡

14、率/住院率，安全性耐受性住院率，安全性耐受性累计观察死亡510例Pitt B, et al. Lancet. 2000; 355: 158287ELITE-II 试验：研究终点小结试验：研究终点小结总死亡率心脏猝死总死亡/住院15.9% 17.7% 7.3% 9.0% 44.9% 47.7%卡托普利组（n=1574）氯沙坦组（n=1578）P=0.16P=0.08P=0.21Pitt B, et al. Lancet. 2000; 355: 158287MON-SL-0028-0711-0712ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARBACEI治疗冠心病优于治疗冠心病优于AR

15、BONTARGET/TRANSCEND ARB未能超越未能超越ACEI18MON-SL-0028-0711-0712全因死亡率全因死亡率0123年事件发生率%0.050.10.150.20.250.30.350.4相对风险比: 0.74 (0.660.83, p0.0001)ACE-I: 702/2995 (23.4%)安慰剂: 866/2971 (29.1%)TRACEEchocardiographicEF 35%AIREClinical and/or radiographic signs of HFSAVERadionuclideEF 40%ACEI 2995 2250 1617 892

16、223安慰剂 2971 2184 1521 853 138Flather MD, et al. Lancet . 2000; 355(9215):1575-810 1 2 3 4MON-SL-0028-0711-0712心肌梗死后使用心肌梗死后使用ARB氯沙坦的最佳试验氯沙坦的最佳试验（OPTIMAAL） 第一项在急性心肌梗死后患者中直接比较ACEI 和ARB治疗对死亡率影响的大规模临床试验 5477例50岁急性心肌梗死后的高危患者 卡托普利组（n=2733，50mg tid） 氯沙坦组（ n=2744， 50mg qd） 平均随访2.7年Dickstein K, et al. Lancet.

17、 2002; 360: 75260MON-SL-0028-0711-07120 6 12 18 24 30 36 氯沙坦卡托普利相对风险比1.1395% CI 0.991.28, p=0.069曝露于风险中的人数氯沙坦 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285卡托普利 2733 2534 2463 2423 2374 2329 1309月OPTIMAAL: 总死亡率比较（Kaplan-Meier曲线）全因死亡率%Dickstein K, et al. Lancet 20022520151050OPTIMAAL：主要心血管病终点事件：主要心血管病终点事件氯沙坦氯沙坦（

18、n=2744）卡托普利卡托普利（n=2733）相对危险（相对危险（95% CI）P 值值总死亡率总死亡率499 (18.2%)447 (16.4%)1.13 (0.991.28)0.069心猝死复苏心猝死复苏239 (8.7%)203 (7.4%)1.19 (0.991.43)0.072再次心肌梗死再次心肌梗死384 (14.0%)379 (13.9%)1.03 (0.891.18)0.722心血管病死亡心血管病死亡420 (15.3%)363 (13.3%)1.17 (1.011.34)0.032脑卒中脑卒中140 (5.1%)132 (4.8%)1.07 (0.841.36)0.587Di

19、ckstein K, et al. Lancet. 2002; 360: 75260MON-SL-0028-0711-0712ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARBACEI治疗冠心病优于ARBONTARGET/TRANSCEND ARB未能未能超越超越ACEIONTARGET/TRANSCEND试验计试验计划划The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261 研究设计研究设计*计划例数。实际=25,620 计划例数。实际=5,926筛查筛查随机化（随机化（n=23,400）*随机化（随机化（n=6

20、,000）第第6周随访周随访第第6周随访周随访每每6月随访一次，共月随访一次，共5.5年年每每6月随访一次，共月随访一次，共5.5年年雷米普利雷米普利10 mg日日+安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦80 mg日日+安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦80 mg日日替米沙坦替米沙坦80 mg日日+雷米普利雷米普利10 mg日日MON-SL-0028-0711-0712ONTARGET主要终点事件主要终点事件N Engl J Med 2008, 358;15TRANSCEND: 主要终点主要终点随访年数HR: 0.92 (0.811.05)P = 0.2158累计发生率0.00.050.100.1

21、50.20012345替咪沙坦安慰剂TRANSCEND Investigators.Lancet. 2008; 372: 117483 结论结论 从ONTARGET研究和TRANSCEND研究来看，ARB仅具有轻度保护效益，在临床治疗心血管病高危患者时，可考虑更积极地优先应用ACEI，对于那些确实不能耐受ACEI的患者，可考虑使用ARB替代治疗。 published online-August 31st,2008MON-SL-0028-0711-0712RAS家族新成员与ACEIACEI心血管疾病地位坚如磐石132蒙诺冠心病全程干预用药蒙诺冠心病全程干预用药Zanchetti A,et al.

22、Stroke2004;35(12):280712Borghi C,et al.Am J Hypertens.1997;10(10)247s-254sErhardt L,et al. Eur Heart J1995;16(12):1892-929MON-SL-0028-0711-0712Hui KK, et al. Clin Pharmacol Ther 1991;49(4):457-67.Singhvi SM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1988;25(1): 9-15.通过肝脏和肾脏清除的药物的百分比（%）蒙诺蒙诺 是真正肝肾双通道代偿排泄的ACEI国家发展和改

23、革委员会文件 发改价格2011440号文常用ACEI与ARB的日治疗费用比较药物规格价格(元)维持剂量日治疗费用(元)血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）蒙诺蒙诺(福辛普利)10mg14片47.610mg qd3.4贝那普利(原研品)10mg14片51.310mg qd3.7培哚普利(原研品)4mg30片117.04mg qd3.9血管紧张素受体拮抗剂(ARB)缬沙坦(原研品)80mg7片45.880mg qd6.5厄贝沙坦(原研品)150mg7片37.4150mg qd5.3氯沙坦(原研品)50mg7片47.250mg qd6.7100mg7片60.94.4Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragment血管紧张素原AT1受体IRAP受体AT2受体缓解肽失活片段ACE肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶组织蛋白酶A氨基肽酶