CRC新辅助和辅助治疗研究

1、CRC新辅助和辅助治疗研究靶向治疗：新辅助/辅助化疗研究 新辅助贝伐单抗西妥昔单抗BOXERCAPOX+Bev.CELIM:FOLFOX6/FOLFIRI+CetGONOFOLFOXIRI+bev.POCHERFOLFOXIRI+CetTRIBE FOLFOXIRIBev New EPOCCT+CetCetEXPERT-CCAPOX CetNCT01564810Cet mFOLFOX6 or FOLFIRICLIME:mFOLFOX6+CetCELIM2FOLFIRI+CetFOLFOXIRI+CetFOLFOXIRIFOLFOXIRI+Bev辅助贝伐单抗西妥昔单抗C-08:mFOLFOX6

2、BevN0147:mFOLFOX6 CetFOLFIRI CetAVANT:FOLFOX4 BevXELOX+BevPETACC-8:FOLFOX4 CetESMOESMO指南的患者分组及治疗推荐指南的患者分组及治疗推荐局限于肝/肺的病灶绝对不可切优化治疗+ 手术姑息性治疗可切不可切有症状无症状ESMO 组0ESMO 组1ESMO 组2ESMO 组3立即手术并在术后进行FOLFOX 6个月辅助治疗或进行新辅助治疗(FOLFOX)3月后进行手术,术后选用FOLFOX辅助3月化疗+/-靶向药物，如爱必妥治疗EPOC（EORTC 40983）CELIM，POCHER，JCO Chinese初始可切除

3、与初始不可切除肝转移在治疗方案上存在区别CELIM研究研究 - 研究设计 -主要终点：缓解率主要终点：缓解率Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:38-47随机分组随机分组手术不可切除的患者手术不可切除的患者/有有5个个肝转移灶的肝转移灶的CRC患者（无肝外转移）患者（无肝外转移）活检筛查活检筛查EGFRFOLFOX6 + 爱必妥爱必妥FOLFIRI + 爱必妥爱必妥治疗：治疗：8个周期（约个周期（约4个月）个月）评估可切除性评估可切除性手术可切除手术可切除手术无法切除手术无法切除继续治疗继续治疗4个周期个周期切除切除 继续治疗继续治疗6个周期（约个

4、周期（约3个月）个月）盲法外科评估盲法外科评估CELIM研究总结研究总结(1) 爱必妥联合FOLFIRI或FOLFOX 缓解率高达70%（KRAS野生型） R0切除率达到34% 手术切除率达到46% 切除的可能性提高到 60%, 提高近1倍R0切除率切除率34%46%60%70%切除率切除率切除可能性切除可能性缓解率缓解率爱必妥联合爱必妥联合FOLFIRI或或FOLFOX,显著提高有效率和显著提高有效率和R0 切除率切除率020406080Khne et al.ESMO 2013.#2216CELIM研究总结研究总结(2)OS (Month)0102030405041.635.8FOLFOX/

5、爱必妥爱必妥FOLFIRI/爱必妥爱必妥亚组分析亚组分析: KRAS野生型不同治疗组野生型不同治疗组OS (Month)01020304050Not R0 ResectionR0 Resection46.727.3亚组分析亚组分析: 不同不同R0切除状态切除状态 爱必妥联合爱必妥联合FOLFIRI或或FOLFOX,具有相似的具有相似的RR/PFS/OS R0切除相比非切除相比非R0 切除组切除组,具有更长的总具有更长的总生存生存R0切除组切除组5年年OS达到达到46.2%Khne et al.ESMO 2013.#2216Sclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489

6、结论 在 ITT人群中位OS为35.7个月, 5年生存率27.5%. 在R0切除患者中5年生存率高达 46.2%. 手术切除对于PFS和OS有重要影响。可能被视为治愈性治疗或进一步行姑息疗法 转移灶部位对于预后的影响进一步得到证实。 不同治疗组间直接比较未显示差异，考虑到样本量小,差异不能被排除。Sclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489讨论回顾性影像学评估可切除性与治疗前评估可切除性相比较，前者OS获益更多，强调转化治疗的重要性由于所有患者均接受西妥昔单抗治疗，从本研究中无法评估获益程度近1/3患者切除后6个月内出现早期复发 。短的无疾病间期与肝转移灶数目(10

7、) ，同时性肝转移，治疗前高CEA水平等相关，这些因素均与OS差相关。手术是否改善高复发风险患者的OS，而且如何定义该类患者仍不确定。需要临床研究进一步评估。正在进行中的NCT01802645 (CELIM2)将会进一步证实强化转化治疗方案的疗效。Annuls of Oncology Advance Acess published February 27,2014.POCHER研究研究- 研究设计 -辅助治疗辅助治疗3-5个月个月（与手术前相同的（与手术前相同的方案）方案）不可切除肝转移患者不可切除肝转移患者 肝外疾病肝外疾病爱必妥爱必妥+ FOLFOXIRI (n=43)35 个月个月8个周

8、期个周期技术上可切除技术上可切除主要终点：主要终点：切除率切除率再治疗再治疗3个月个月手术切除手术切除技术上技术上不可切除不可切除Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367C.Garufi et al. British Journal of Cancer (2010), 1 6POCHER研究研究- 疗效疗效 -2年生存年生存患者（患者（%）有效率和有效率和R0切除率切除率n=43患者（患者（%）Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual MeetingNew E

9、POC研究研究- 研究设计 -主要终点：无进展生存期次要终点：总生存期（OS），术前缓解率, 病理切除状况, 术前安全性, 生活质量评估, 成本效益评估可手术患者（包括临界可手术患者）结直肠肝转移随机A组（对照组）化疗12周肝切除化疗12周B组（试验组）化疗+西妥昔12周肝切除化疗+西妥昔12周New EPOC研究总结研究总结 KRAS野生型结直肠癌肝转移手术可切除或临界切除患者中化疗联合西妥昔单抗似乎能够增加客观有效率，与既往研究一致 然而在西妥昔单抗治疗组PFS明显较差 西妥昔单抗组总生存率也比单纯化疗组相对较短，但差别没有统计学差异 这项研究并没有鉴定混杂变量的影响，例如B组中化疗不充分

10、，手术程度和质量的差异； 西妥昔单抗的不良作用似乎主要是在那些本身预后良好的患者中（可切除肝转移mCRC）在此类患者中仅仅KRAS野生型可能不足以预测疗效获益关键入选标准肿瘤侵入直肠系膜筋膜1mm以内肿瘤扩展至直肠外周脂肪 5mmT4期肿瘤呈现肠壁外血管浸润T3期肿瘤位于或低于肛提肌CAPOXCAPOX + 西妥昔单抗随机*新辅助CAPOX 4新辅助CAPOX-C 4CRT联合卡倍他滨CRT联合卡倍他滨或西妥昔TMETME辅助CAPOX 4辅助CAPOX-C 4*患者来自15个欧洲的中心2005-2008终点主要终点： KRAS/BRAF 野生型患者的CR率次要终点： RR, PFS, OS,

11、 安全性和QolSclafani F, et al. 2013 ESMO Abstract 2168.EXPERT-C-研究设计-12w6w4-6w后更新生存分析 在标准同步放化疗之前的术前进行新辅助化疗，高危直肠癌患者可获得更好的长期生存 研究未能显示在此基础上联合西妥昔单抗所产生的疗效改善优势 即使在KRAS/BRAF野生人群中也未能观察到改善 pCR可能是一个直肠癌有效的替代终点，用于预测长期疗效Sclafani F et al. 2013 ESMO Abstract 2168.164 eligible patients in EXPERT-C144 patients included4

12、2 patients with surgical specimens only20 patients not assessableNo specimen availableNo residual tumor tissue = 16Poor amplification = 447 patients with biopsy only55 patients with paired specimens199 samples were successfully tested for TP53 mutation. 90 (45.2%) had a TP53 mutation (2 mutations in

13、 4 samples) and 109 (54.8%) were wild-type. Paired tumor specimens were available for 55 patients and concordance for TP53 status was observed in 33 cases (60.0%).Relationship of RAS and TP53 predictive value for cetuximab (C) benefit: Results of the EXPERT-C trialSclafani F et al. ASCO GI 2014 #489

14、.TP53回顾分析结论 经MRI界定的高危直肠癌，西妥昔单抗显著改善TP53 WT患者的生存期 5年PFS 89.3%, HR 0.23, +24.3% 5年OS 92.7%, HR 0.16, +25.2%TP53突变状态无助于预后但可作为西妥昔单抗治疗获益的预测因子TP53 WT患者的西妥昔单抗获益独立于RAS，并且与其放疗敏感性可能无关RAS mutations and cetuximab in locally advanced rectalcancer: Results of the EXPERT-C trialF. Sclafani a, D. Gonzalez a, D. Cunn

15、ingham a, , S. Hulkki Wilson a, C. Peckitt a,J. Giralt b, B. Glimelius c, S. Rosello Keranen d, A. Wotherspoon a, G. Brown a,D. Tait a, J. Oates a, I. Chau aSclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489RAS突变分析结论在高风险、局部晚期的直肠癌，RAS检测似乎并没有优选出更可能受益于爱必妥的患者这一阴性结果有可能受到回顾性研究设计和小样本等因素影响-实际上初期统计学假设需要100例RAS野生型患者（每一治疗组5

16、0例），然而回顾性分析仅得到78例患者-另外，尽管90%以上的患者可进行RAS突变分析，但是9/27患者（33.3%，其中7例接受西妥昔单抗）已经达到了pCR，但是因为缺乏肿瘤组织未能纳入分析-值得注意的是,这项研究的术前放化疗治疗策略可能会影响任何生物标志物的对系统性治疗的预测价值-需要大样本研究评估RAS突变对于抗EGFR单抗在早期结直肠癌中的影响Sclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489RAS突变分析讨论这是第一个评估在无转移的CRC患者中RAS突变的对西妥昔单抗疗效预测价值的研究尚不清楚抗EGFR在早期患者中研究的失败是否是选择次优患者的结果或是在微转移疾

17、病阶段与已证实的转移性疾病阶段存在不同的分子机制而导致肿瘤耐药性的替代机制EXPERT-CNCCTG N0147Phase IIPhase IIIlocally advanced Rectal cancercompletely resected stage III (any TN1-2M0 tumors)colon cancerperioperative treatmentincluding radiotherapyadjuvant chemotherapyCAPOX+CC+ mFOLFOX6CONFIDENTIAL For internal use only目前研究并不明确支持西妥昔单抗的应

18、用可带来pCR获益，且与之伴随的不良反应明显增加。尽管其对高危、KRAS/BRAF野生型直肠癌患者的0S存在获益，但仍需更长时间随访及更多期临床试验验证。由于多种药物的使用导致同期放疗增敏剂5-FU或希罗达的活性受到拮抗、细胞周期再分布或再群体化得以阻滞，还是多种药物的使用导致核心增敏药物剂量降低或其他机制仍有待进一步探讨。彼此药物之间或靶点药物与放射线之间的相互作用机制研究、新的治疗反应预测靶点及合适个体的筛选，可能是今后发展方向Chin J Gastrointest Surg. January 2014,Vol.17,No.1讨论讨论CLIME 研究-研究设计-KRAS统一检测外周血留存技

19、术上可切除技术上无法手术切除符合入组条件患者(N=90例)KRAS 野生型mFOLFOX-6 + 西妥昔单抗最大疗程4.5个月(9个周期)主要研究目的：R0切除率次要研究目的：客观有效率；无疾病进展时间； 总生存时间；R1切除率；安全性手术切除出组，继续接受后续化疗手术可行性统一评估CLIME 研究结果Between 7.12.2010 and 17.09.2012, 194 patients were screened at 17 centers in China. Among them 126 were KRAS wild type cases (65%) and 97 cases wer

20、e enrolled97 patients enrolled64 patients could be assessed for feasibility of surgery25 were surgically unresectable33 patients dropped out due to in/exclusion criteria violation, over visit schedule, SAE, withdrawal, etc.39 were surgically resectable based on imaging31 patients received surgery8 p

21、atients did not select surgeryPR in 13 ptsSDin 4 ptsPDin 8 pts2013 ESMOCLIME中期报告结果CLIME 2014 不同原发灶部位？ ETS/DpR？ 中位PFS？ Biomarker？Data updateSclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489NCT01564810 -研究设计-继续采用同前治疗方案 直至总疗程达12周期MDT评估评估最终入组病例最终入组病例A组组, n=59B组组, n=574周期治疗周期治疗 转化为可转化为可切除切除主要研究目的：主要研究目的： 肝转移灶转化性切除率肝转

22、移灶转化性切除率次要研究目的次要研究目的: : 肿瘤近远期疗效肿瘤近远期疗效每每2周期评周期评估直至估直至6个个月月手术切除手术切除仍然不可仍然不可切除切除MDT评估评估更改方案更改方案/退出研究退出研究病情进展病情进展或病人不能耐受或病人不能耐受两组临床资料 ITT人群A组; N=70 No. （%）B组; N=68 No. （%） P值 年龄 中位年龄(岁) 年龄跨度(岁) 65 57.026-7519(27.1) 59.035-7519(27.9) 0.35 0.92性别 女 男 24 (34.3)46 (65.7) 26(38.2)42(61.8)0.63原发灶部位 结肠 直肠 44(

23、62.9)26(37.1) 38(55.9)30(44.1)0.40病理分级 23(32.9)47(67.1) 27(39.7)41(60.3)0.40P0.05主要结果-肝转移灶转化性切除的比例ITT 病例可评估病例（PP病例）A 组 n=70 B 组 n=68 P A 组 n=59B 组n=57 P 理论R0切除率 (MDT评估结果) 28.6%n=20 13.2% n=90.02733.9%n=2015.5% n=9 0.021 实际R0切除率 *25.7%n=187.4%n=50.00430.5%n=188.8%n=5 0.003A组: 2患者拒绝手术B组: 1个患者拒绝手术; 3个患

24、者未获得R0切除 ITT人群疗效评估西妥昔单抗西妥昔单抗+化疗化疗 A组组, n=70 单纯化疗单纯化疗B组组, n=68 CR (完全缓解完全缓解) PR (部分缓解部分缓解) SD (肿瘤稳定肿瘤稳定) PD (肿瘤进展肿瘤进展) 无法无法评估评估* 1 (1.4) 39 (55.7) 16 (22.9) 12 (17.1) 2 （2.9） 0 (0) 20 (29.4) 23 (33.8) 21 (30.9) 4 （5.9） 总体有效率总体有效率 (CR + PR) 40 (57.1) 20 (29.4) P 0.01* 首次评估前，3个患者早期死亡; 3个患者早期失访可评估人群总体疗效

25、西妥昔单抗+化疗 A组, n=59 单纯化疗B组, n=57 CR (完全缓解) PR (部分缓解) SD (肿瘤稳定) PD (肿瘤进展) 1 (1.7) 38 (64.4) 12 (20.3) 8 (13.6) 0 (0) 19 (33.3) 21 (36.8) 17 (29.8) 总体有效率 (CR + PR) 39 (66.1) 19 (33.3) P 0.01传统化疗联合西妥昔单抗, , 患者可获得更长的总体和无进展生存时间ITTITT人群总体生存和无进展生存 中位生存期 A 组 30.9月; 3年 OS 41%B组 21.0月; 3年 OS 18%P=0.013中位无进展生存期 A

26、组 : 10.2月B组 : 5 .8月P 0.01传统化疗联合西妥昔单抗, , 患者可获得更长的总体和无进展生存时间可评估人群总体生存和无进展生存 中位生存期 A A组组:32 .4:32 .4月月; ; 3 3年年 OS 43OS 43%B B组组:22.1:22.1月月; 3; 3年年OS 20%OS 20%P=0.01P=0.01P=0.01中位无进展生存期中位无进展生存期 A A组组 : : 10.5 10.5 月月B B组组 : 5 .5: 5 .5月月P 0.01P 2000 目标区域设计率Total target design ratePrimer poolstarget siz

27、e94.89%2 6.31kb目的基因及位点50 个目的基因ABL1EZH2JAK3 PTENAKT1FBXW7IDH2PTPN11ALKFGFR1 KDRRB1APCFGFR2 KITRETATMFGFR3 KRAS SMAD4BRAFFLT3 MET SMARCB1CDH1GNA11 MLH1 SMOCDKN2AGNASMPL SRCCSF1RGNAQ NOTCH1STK11CTNNB1 HNF1A NPM1 TP53EGFRHRAS NRAS VHLERBB2IDH1PDGFRAERBB4 JAK2 PIK3CA本研究关注的突变位点KRAS 3,4号外显子，NRAS的2,3,4 外显子，

28、BRAF的V600，PIK3CA的9,20号外显子。共计22 个突变热点。其他新增位点 STAT3: 23个外显子 NRAS： 3号外显子：115256598-115256422 4号外显子：115252348-115252191 PIK3CA： 9号外显子：chr3: 178928219-178928353 20号外显子：178948013-178948164样本来源及要求 组织样品送样量需达到抽提基因组DNA100ng，如若不足，需重新送样。（Qubit DNA荧光定量方法） 委托方需要一次送样量100个。分析结果 利用Torrent suite 的variant caller对每个样品的

29、SNP突变频率分析（和人类基因组参考序列hg19比较） 根据Variant Caller的SNP位点结果(分纯合和杂和)在所有样本中的突变概率。 分析结果举例ChromPosition RefVariantAllele CallFrequencyQualityFilterTypeAllele SourceGene IDRegion Namechr111187893 TCHomozygous10012455.6 -SNPNovelMTORAMPL5148562085PTEN 表达 项目名称：目的基因荧光定量RT-PCR分析（SYBR法） 项目概要：对委托方提供的300份人石蜡组织样本进行RNA抽

30、提、反转录，对得到的cDNA进行1个基因1个内参的相对定量qPCR检测样本来源 样本名称及类型：患者肿瘤组织石蜡样本 样本要求：10mg组织或8片切片/样本,低温运输。 用订购的human total RNA control作为阴性对照样本实时荧光定量PCR原理EGFR 表达讨论： Ion Torrent 已经包括该基因突变检测，是否需要开展表达检测？ 可提供方法： qPCR（同PTEN表达检测）HER2 amplication讨论： Ion Torrent 已经包括该基因突变检测，是否需要开展扩增检测？ 可提供方法： qPCR 无FFPE样品检测CNV的经验。但是由于样品储存条件的影响，gD

31、NA的完整性肯定会有差，所以当CNV assay检测不出来的时候，很难判断是真的拷贝数的问题还是基因断裂造成的。本研究的时间表 预计时间 项目2014年4月30日之前签署复旦中山与默克雪兰诺的双方合同完成院伦理审批2014年5月30日之前签署复旦中山与lifetech的研究合同2014年6月1日左右寄送样本2014年8月30日左右完成检测和获取统计结果2014年10月30日之前完成临床研究报告2014年11月撰写全文，预计投稿杂志JCO谢 谢！FOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFOXIRI西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFOXIRI 贝伐单抗FOLFOXIRI每每8周周进进行行一一次次评评估估

32、 组组A组组B组组C随随机机 KRAS/BRAF主要研究终点主要研究终点：Response rate预计入组患者: 256启动时间: 2013年2月 完成时间: 2020年7月 主要终点完成时间: 2017年7月30 sites in Germany, Austria 组组D初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，无肝外转移灶Mt/wtWt/wt随随机机 CELIM2 研究-研究设计-FOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFOXIRI西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFOXIRI 贝伐单抗FOLFOXIRI手手术术 max. 6 monthsIrinotecan UGT1A1 adjustedCELIM

33、II Neoadjuvant mCRC 226 non-resectable LLD pats, 69/69/46/46 per arm 30 sites in Germany, Austria Prim. Endpoint: Response RateFOLFIRI + CetuximabRFOLFOXIRI+ CetuximabKrasBrafFOLFOXIRIwt/wtmut/wtSURGERYFOLFIRI+ CetuximabFOLFOXIRI+ CetuximabFOLFOXIRImax. 6 monthsRFOLFOXIRI+ BevacizumabFOLFOXIRI+ Beva

34、cizumabIrinotecan UGT1A1 adjustedInduction chemotherapy with FOLFOXIRI plus cetuximab and MAintenance with Cetuximab or BEvacizumab THerapy in unresectable KRAS wild-type metastatic colorectal cancer patientsMACBETH studyMACBETHResults expected 2016/17prospective, open label, multicentric, phase II

35、study in mCRC patientsPrimary endpoint:- 10 months-Progression Free Rate (10m-PFR) Secondary endpoints:- Best overall response rate, Resection Rate- Time to strategy failure, Time to 2nd PD, Progression Free Survival (PFS), Overall Survival (OS)- Safety profile PETACC-8研究-研究设计-AFOLFOX-4+ Cetuximab原发

36、灶切除的III期结肠癌患者随机分组SURGERYBFOLFOX-4随机对照多中心的三期临床研究，FFCD发起主要观察终点: DFS 入组2,559 例欧洲患者，包括1,602 例肿瘤KRAS野生型，中位随访时间3.3年中期报告未发现治疗组DFS改善获益12 cycles (24 weeks)N0147研究2001年的初始研究设计年的初始研究设计RIII期肠癌FOLFIRI5-FU 400 mg/m2+推注CPT-11 180 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2w预计入组：3750例mFOLFOX65-FU 400 mg/m2+奥沙利铂

37、 85 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wmFOLFOX6FOLFIRIHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.N0147研究研究首次设计改变首次设计改变 2004年9月添加西妥昔单抗 6组设计 主要终点：两组KRAS突变型与野生型的DFS 次要终点：OS，因加入西妥昔单抗而产生的毒性反应RmFOLFOX6+西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.mFOLFOX6FOLFIRI+西妥昔单抗mFOLFOX6mFO

38、LFOX6FOLFIRIFOLFIRINO147: Cetuximab在在期结肠癌期结肠癌AT中的价值中的价值Oncology Issues March/April 2008N0147：FOLFIRIC225研究设计研究设计可切除的III期结肠癌(N=146)FOLFIRI (12周期) 伊立替康 180 mg/m2 LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wFOLFIRI+西妥昔单抗 (12周期) FOLFIRI 西妥昔单抗 D1、8 起始400 mg/m2 每周250 mg/m2RHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstr

39、act 363.N0147：DFS（不论（不论KRAS状态）状态） FOLFIRI+Cetuximab FOLFIRI治疗组3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=106)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8% FOLFOX+C225：72.3%01224364860时间 (月)020406080100生存和无病概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 36

40、3.不论KRAS状态N0147：FOLFIRIC2253年结果年结果所有患者(n=146)KRAS 野生型(n=95)KRAS 突变型(n=46)DFSHRpDFSHRpDFSHRpFOLFIRI66.70.440.0469.80.310.0456.30.450.19FOLFIRI + C22586.682.382.5OSHRpOSHRpOSHRpFOLFIRI 84.80.30.0485.20.340.1380.60.220.12FOLFIRI + C22591.892.080.9N0147: FOLFOX/FOLFIRI + C225 KRAS野生型n=95DFSHRpOSHRpFOLFI

41、RI69.80.310.0485.20.340.13FOLFIRI + C22582.392.0n=1847DFSHRpOSHRpmFOLFOX675.81.20.2287.81.30.13FOLFIRI + C22572.383.966NO147结论结论 III期可切除KRAS野生型结肠癌化疗增加西妥昔单抗未带来获益 可能原因： 西妥昔单抗耐受性下降 剂量密度不同 年龄干扰因素：老年患者接受西妥昔单抗疗效更差，完成治疗能力低抗抗EGFR治疗在治疗在AT中的价值：错误的标靶？！中的价值：错误的标靶？！ 早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病； 西妥昔单抗对微转移病灶的作用机制和活性也许不同于期疾病

42、； CRC细胞转移过程中存在EMT(上皮间质迁移)，使得EGFR不是此过程的主要标靶NO147回顾性生物标记物分析:-研究流程图-Clin Cancer Res Published OnlineFirst March 31, 2014.NO147生物标记物结果12 密码子突变率27.6%13密码子 (G13D) 突变率7.8%BRAF突变率12.2%12,13密码子突变多见于近端结肠，两者均与DFS较差相关12 密码子的Asp, Ser, Arg 突变与预后差强相关Yoon et al., 2013靶向治疗：新辅助/辅助化疗研究 新辅助贝伐单抗西妥昔单抗BOXERCAPOX+Bev.CELIM

43、:FOLFOX6/FOLFIRI+CetGONOFOLFOXIRI+bev.POCHERFOLFOXIRI+CetTRIBE FOLFOXIRIBev New EPOCCT+CetCetEXPERT-CCAPOX CetNCT01564810Cet mFOLFOX6 or FOLFIRICLIME:mFOLFOX6+CetCELIM2FOLFIRI+CetFOLFOXIRI+CetFOLFOXIRIFOLFOXIRI+Bev辅助贝伐单抗西妥昔单抗C-08:mFOLFOX6 BevN0147:mFOLFOX6 CetFOLFIRI CetAVANT:FOLFOX4 BevXELOX+BevPET

44、ACC-8:FOLFOX4 CetBOXER研究：研究设计和结果研究：研究设计和结果初始不能手术切除的患者：初始不能手术切除的患者：R0切除率切除率20%Wong R et al. Ann Oncol 2011 符合条件（Poor-risk CLM ）的患者n=45初始不能手术切除的患者n=30初始边缘可切除的同时性肝转移患者n=15转变为可切除病灶n=12依然不可切除n=18肝转移灶未切除 n=4影像学CR n=3CRT显示出现疾病进展 n=1过早n=1切除肝转移灶n=10切除肝转移灶n=8未能切除肝转移灶 n=4影像学CR n=1在剖腹探查时未见病灶n=1不适合进行麻醉 n=1不适合 n=

45、1合计肝切除患者 n=18R0 R1 R2n=9 n=6 n=3R0n=6R1n=4R0n=3R1n=2R2n=3CAPOX+BevCAPOX+Bev针对针对LLD患者的临床研究的患者的临床研究的R0切除率切除率 ：BOXER vs CELIM：20%:34%研究方法研究方法BOXER单组单组单中心评估单中心评估CELIM随机对照随机对照多中心盲法评估多中心盲法评估样本量45111基线30个不可切除，15个可切除全部不可切除方案CAPOX+Bev Erb+folfox/folfiri 有无随机对照没有随机对照有效率78%70%（wt）影像学评估可切除率40%60%实际切除率34%46%R0切除

46、率20%34%不良反应静脉血栓6.5%高血压2%十二指肠穿孔2%伤口愈合延迟4.3%皮肤毒性72%停药至手术时间8周以上4-6周 GONO研究 phaseII入组患者数30例 主要观察终点：10个月时PFSFOLFOXIRI+ Bev初始不可切除结肠癌患者Max 6 months Bev5 mg/kg intravenously on day 1 repeated every 2 weeks10个月时PFS 74% (95% CI 6285).主要3 级或 4级AE中性粒细胞减少 (n=28 49%,包括一例发热性中性粒细胞减少), 腹泻(n = 814%)、口腔炎(n = 24%),神经毒性

47、(n = 12%),深静脉血栓形成(n = 47%)和高血压(n = 611%)针对针对LLD患者的临床研究的比较患者的临床研究的比较GONO vs POCHERR0切除率切除率: 40%:60%1.Wong,et al.Ann Oncol 2011;2.Masi,et al.Lancet Oncol 2010LLD患者的R0切除率（%）POCHER研究研究爱必妥爱必妥+FOLFOXIRIN=43GONO研究研究贝伐单抗贝伐单抗+FOLFOXIRIN=30TRIBE研究-研究设计-RFOLFIRI + bev(up to 12 cycles)FOLFOXIRI + bev(up to 12 c

48、ycles)508 mCRC pts1st-lineunresectable stratified by:CenterPS 0/12Adjuvant CT5-FU / LV + bev5-FU / LV + bevPDCremolini et al. ASCO-GI 2014,#521Sponsor:Gruppo Oncologico del Nord-Ovest TRIBE 研究TRIBE FIRE-3 (all RAS WT)FOLFIRI +bevacizumabFOLFIRI + bevacizumabFOLFIRI + ERBITUXN254171171Response53%59.6

49、%65.5%PFS (months)9.710.210.4 PFS HR0.93 (p = n.s.)OS (months)25.825.633.1 OS HR0.70 (p = 0.011)Falcone et al. ASCO 2013TRIBE 研究ETS/DpR分析FOLFIRI + bevn = 222FOLFOXIRI + bevn = 221FOLFIRI + ERBITUX*n = 2991FOLFOX + ERBITUX*n = 781ETS 20%114 (51%)142 (64%)184 (62%)54 (69%)* KRAS (exon 2) wt only1Piess

50、evaux et al., JCO 20132Cremolini et al. ASCO-GI 2014,#521PFSOSPPSHR0.9830.9790.98795% CI0.978 0.9870.973 0.9840.982 0.993p-value 0.0001 0.0001 0.0001PFSOSPPSHR0.9830.9790.98795% CI0.980 0.9870.975 0.9830.984 0.991p-value 0.0001 0.0001 0.0001Higher ETSHigher DoR贝伐单抗的辅助化疗试验：NSABP C-08RmFOLFOX6 + bevN=

51、1,354(up to 12 cycles)mFOLFOX6N=1,356(up to 12 cycles)2,710 patients with stages II to III colon cancer adjuvan treatment1st-lineJ Clin Oncol 2010 29:11-16贝伐单抗的辅助化疗试验：贝伐单抗的辅助化疗试验：AVANT高危/ 期结肠癌根治术后(N=3451)（ 期2867）FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg

52、/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.主要终点 (仅III期患者)：DFS: FOLFOX4+贝伐 vs. FOLFOX4DFS: XELOX+贝伐 vs. FOLFOX4次要终点：OS安全性FOLFOX4/XELOX+贝伐的非劣效性与单纯化疗相比，贝伐单不延长与单纯化疗相比，贝伐单不延长期结肠癌期结肠癌DFSDe Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.无事件率1.00.80.60.40.20.0061218243036424854

53、606672时间 (月)FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev数据截止日期：2010.6.30 (最少随访3年)FOLFOX(N=966)FOLFOX4+Bev(N=980)XELOX+Bev(N=962)HR(95% CI)1.17(0.98,1.39)1.07(0.90,1.28)与单纯化疗相比，贝伐单不延长与单纯化疗相比，贝伐单不延长期结肠癌期结肠癌OSFOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev0.00.20.40.60.81.0无事件率061218243036424854606672时间 (月)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev(N=960)X

54、ELOX+Bev(N=952)HR(95% CI)1.31(1.03，1.67)1.27(0.99，1.62)De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.ITT III期患者III期患者疗效结果汇总：联合贝伐单抗无获益期患者疗效结果汇总：联合贝伐单抗无获益*因DFS的总体研究假说未被拒绝，因此所有后续分析仅为探索性质n (%)FOLFOX4 (N=955)FOLFOX4+Bev (N=960)XELOX+Bev(N=952)死亡115 (12)151 (16)145 (15)随访期间生存778 (82)757 (79)755 (79)失访62

55、(7)52 (5)52 (6)出现事件患者数237 (25)280 (29)253 (27)无事件患者数718 (75)680 (71)699 (73)总体研究假说的P值0.2024HR (95% CI)1.17 (0.98-1.39) 1.07 (0.9-1.28)未调整的Log-rank P值*0.07390.44333年DFS率767375De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.全组贝伐单抗相关的不良事件全组贝伐单抗相关的不良事件De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.最开始服药至

56、最后次服药后183天间发生的不良事件3-5级 (%)FOLFOX4 (N=1128)FOLFOX4+Bev (N=1145)XELOX+Bev (N=1135)出血0.51.20.4高血压1.110.810.1蛋白尿0.10.91.1瘘/脓肿0.41.40.8胃肠道穿孔0.10.70.2充血性心力衰竭0.30.30.1伤口愈合并发症0.40.30.4静脉血栓栓塞5.48.04.8动脉血栓栓塞1.01.51.3AVANT研究结果研究结果 DFS HR FOLFOX-bev 1.17 (0.98，1.39) (3年DFS：73%) HR XELOX-bev 1.07 (0.9，1.28) (3年D

57、FS：75%) NSABP-08研究，III期患者：3年DFS 74% vs. 72% FOLFOX-Bev、XELOX-Bev与FOLFOX三组间无差别 与C-08研究相似，AVANT研究中1年DFS有利于贝伐单抗，但1年后不存在Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.AVANT/NSABP C-08：13年间发生了什么？年间发生了什么？ 两项研究化疗+贝伐单抗的治疗均为24周，贝伐单抗维持治疗也均为24周，患者总结接受贝伐单抗48周(1年)Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.贝伐单抗的反弹效应 ?患者已完成治疗DFS HR (vs. FOLFOX)1年1.5年2年2.5年3年AVANT FOLFOX+B0.631.001.121.111.13AVANT XELOX+B0.611.021.151.131.08NSABP C-08FOLFOX+B0.60.740.810.850.87AVANT:研究小结与结论研究小结与结论