相转移催化法合成扁桃酸

1、实验课题：相转移催化合成扁桃酸 答辩人：王树梅答辩人：王树梅结果讨论 合成方法正交设计法关于扁桃酸一一. .关于扁桃酸关于扁桃酸扁桃酸又被称为- 羟基苯乙酸（Mandelic acid），又称苦杏仁酸。纯品为白色晶体，扁桃酸外消旋体的熔点为118一120，R-扁桃酸熔点为132，比旋光度为20D=-154.5，S一扁桃酸的熔点为132.8，比旋光度为20D=+154.5，其分子式如下：扁桃酸具有较强的抑菌作用，同时也是临床上尿路杀菌剂,扁桃酸乌洛托品、滴眼药羟苄唑以及托品类解痉剂、末梢血管扩张剂环扁桃酸的重要合成中间体，也是许多抗生素药物的合成中间体。所以，扁桃酸在医药合成中运用广泛，也是一个

2、代表性较强的药物反应实验。 制备扁桃酸的方法：制备扁桃酸的方法：传统制备扁桃酸的方法归纳起来主要有3种：一是苯甲醛氰化法，是将苯甲醛在氰化钠和亚硫酸氢钠的作用下得扁桃腈，再水解制得，产率50-52。此方法由于涉及剧毒原料氰化物，对人体危害大，劳动保护要求高，操作不方便且合成步骤多、反应时间长、产率低等原因而已逐渐被淘汰；二是苯乙酮法，该法先将苯乙酮氯化为二氯苯乙酮，再经稀碱水解制得，产率76”。此方法同样存在着合成步骤多、操作不方便(二氯苯乙酮有较强的催泪作用和刺激性)、反应时间长和设备腐蚀较为严重等问题；三是相转移催化(PTC)，即在季铵盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生

3、成三氯甲基负离子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸，产率为78。PTC法的产率虽然有所提高，但是该法仍然存在着反应不易控制、反应时间长等不足。二二. .相转移催化法相转移催化法 相转移催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液- 液两相体系或固- 液两相体系)中的物质发生反应。反应时,催化剂把一种实际参加反应的实体(如负离子)从一相转移到另一相中,以便使它与底物相遇而发生反应。目前常用相转移催化剂有:阴离子作反应物时,相转移催化剂常常是季铵盐(四级铵盐)、季鏻盐、锍盐或砷盐;阳离子作反应物时,相应的相转移催化剂往往是冠醚或穴醚等。 几种催

4、化剂：(一)以甲苯磺酸作催化剂 （二）以0. 46g四乙基溴化铵作催化剂（三）以季铵盐(A_1）作催化剂（四）以0.8g十六烷基三甲基溴化铵为催化剂（五）以叔胺作催化剂与二氯卡宾结合（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂合成原理：合成原理：（一）甲苯磺酸作催化剂（一）甲苯磺酸作催化剂试剂：苯甲醛，NaHSO3，乙醚，氰醇，1,4-二氧环己烷，盐酸，甲苯， 甲醇，二氯甲烷，NaHCO3，无水Na2SO4仪器：恒温水浴锅（二）（二）四乙基溴化铵作催化剂四乙基溴化铵作催化剂试剂：苯甲醛，氯仿，NaOH，乙醚，硫酸，无水硫酸镁仪器：热式磁力加热搅拌器，电子调温电热套，搅拌器，红外光谱仪（三）以季铵盐（三

5、）以季铵盐(A_1(A_1）作催化剂）作催化剂试剂：PTC试剂：工业级季铵盐A1其组成为(C810H1721N+H13Cl-)；苄基三乙基氯化铵，自制；十六烷基三甲基溴化铵，聚乙二醇-600，聚乙二醇-800，聚乙二醇-1000（其余试剂同二）仪器：有机合成仪，集热式磁力搅拌加热器熔点测定仪，PB783红外光谱仪。所用试剂对比：所用试剂对比：（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂试剂：苯甲醛，三氯甲烷仪器：红外光谱仪，磁力搅拌器，循环水真空泵 （五）以叔胺作催化剂（五）以叔胺作催化剂试剂：苄基三乙基氯化铵（TEBA），自制；四丁基溴化铵（TBAB）；十六烷基三

6、乙基溴化铵（CTMAB）；四甲基氯化铵；聚乙二醇- 1000（PEG - 1000）；辛可尼；盐酸麻黄碱；（ + ）- N - 苄基氯化辛可尼，自制仪器：核磁共振仪，户外光谱仪，蒸馏装置（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂试剂同四丁基溴化铵仪器：XH一100B型祥鹄电脑微波催化合成萃取仪所用试剂对比：所用试剂对比：( (一一) )以醛类化合物为底物以醛类化合物为底物第一步：苯甲醛 + 30%的NaHSO3水溶液 + 在冰水浴下反应四 个小时的乙醚 冰水浴下反应八个小时；第二步：氰醇 + 1,4 二氧环己烷 + 37%的盐酸溶液 在温度为110下加热回流。第三

7、步：第二步所得扁桃酸，以对甲苯磺酸对甲苯磺酸为催化剂，甲苯做溶剂 （20ml）与甲醇反应。反应在甲苯中回流2小时，温度为 120。反应结束后冷却至室温，旋蒸除去甲苯溶剂，然后 加入20ml 二氯甲烷， 用饱和的NaHCO3 溶液洗涤3次，然后 用去离子水洗涤3 次。无水Na2SO4 干燥过夜，柱层析，得白色 固体。合成步骤：合成步骤：（二）（二）以以四乙基溴化铵作催化剂四乙基溴化铵作催化剂第一步：在250mL 三颈烧瓶上配置搅拌器、冷凝管、滴液漏斗和 温度计；第二步：三颈瓶 + 5. 6mL 苯甲醛 + 10mL 氯仿 + 0. 46g 四乙四乙 基溴化铵基溴化铵（催化剂） 水浴加热并搅拌 升

8、至 56时 滴加滴液漏斗中70mL的 30% 的氢氧化钠 溶液 滴加过程中保持温度在60 65（约20min ） 滴加完毕 继续搅40min第三步：用100mL 水稀释反应物并转入250mL 分液漏斗中,再 用乙醚萃取2 次(每次18mL)。将萃取后的水相用硫酸 酸化至pH =2 3,再次用乙醚萃取2 次(每次18mL)。 将4 次萃取后的醚层合并用无水硫酸镁干燥,用水浴蒸 除乙醚即得扁桃酸粗品；第四步：将粗产品置于转入50mL 的圆底烧瓶中,加入少量甲苯进 行回流,沸腾后补充甲苯至晶体完全溶解,趁热过滤,母液 静置冷却后晶体析出,过滤即得产品；（三）以季铵盐（三）以季铵盐(A_1(A_1）作

9、催化剂）作催化剂第一步：在100ml三颈瓶中加入10ml新蒸馏的苯甲醛、18ml氯仿和 5(相对于苯甲醛的摩尔分数)PTC试剂，装上冷凝管、 温度计和搅拌器。冷凝管上接滴液漏斗，滴液漏斗中盛 有19ml50(质量分数)氢氧化钠溶液。第二步：开动搅拌器，逐渐加热，当温度上升至55时，开始缓 慢滴加氢氧化钠溶液。此时温度需要维持在60左右。 滴加完毕，再继续搅拌2h至反应液的pH约为7，停止搅拌。第三步：反应混合物用170ml，水稀释，以乙醚萃取(2x20ml)，并 醚层。水层用50H2SO4酸化至pH为12，以乙醚萃取 (240mI。)合并醚层萃取液。所有乙醚萃取液以无水 Na2SO4干燥1h，

10、水浴蒸除乙醚得粗产物,粗产物用甲苯重 结晶，产物为白色结晶。（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂制备方法与前两个步骤差不多，主要在装有125mL滴液漏斗、球形冷凝管和温度计的250mL的三颈烧瓶中加入5.6 mL的苯甲醛，lOmL三氯甲烷和079g十六烷基三甲基溴化铵，水浴加热并加入磁力搅拌。（苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为（苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为l l：2)2)（五）以叔胺作催化剂（五）以叔胺作催化剂实验装置同上，试剂用了有所不同，待一二步反应结束后，在反应混合物中加入适量的水，使固体完全溶解，倒入分液漏斗中除去下层氯仿层。水层用乙酸乙酯洗涤两次，再用浓盐

11、酸酸化至pH 约为1，然后用60 mL 乙酸乙酯分次提取，合并提取液，减压蒸去乙酸乙酯，得微黄色固体产物，称重，计算粗产率。粗产物在二氯乙烷中重结晶得白色结晶。（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂步骤同上，只是需要在微波功率为500W的条件下升温至60，开始滴加50氢氧化钠溶液25mL(0625 m01)，滴加完后继续60反应数分钟(总反应时间为15 min)随着微波辐射功率的增加，收率逐渐提高，但当微波辐射功率从500W增加到600W时产物的收率迅速降低，这是因为微波辐射功率太高后易导致局部过热，从而可加剧氧化等副反应。因此，微波辐射功率以500W为宜。三

12、三. .正交实验设计正交实验设计不同催化剂的影响催化剂用量反应温度的影响反应时间的影响微波功率对产物收率的影响四四. .结果与讨论结果与讨论（一）以以甲苯磺酸作催化剂：以醛类化合物为底物高产率合成扁桃酸酯类化合物，节约成本，符合绿色化学的理念，以期用于工业化生产。但在此反应中使用到剧毒物质氰化物。（二）以四乙基溴化铵作催化剂季铵盐四乙基溴化铵是合成DL - 扁桃酸的一种优良的相转移催化剂，n(苯甲醛)：n(三氯甲烷)：n(四乙基溴化铵) =1：2：0. 002,产品收率可达到72. 41%。但步骤多、反应时间长。（三）以季铵盐(A_1）作催化剂(1)通过对6种PTC试剂的比较实验，发现季铵盐A

13、 -1对扁桃酸合成具有最好的催化效果，产物收率达92。(2)季铵盐A -1在合成反应中可循环使用，循环使用次数为6次左右时其催化活性基本不变，(3)季铵盐A-1在两相分离过程中不乳化不产生第三相，因而可方便产物的分离纯化操作，百利于产率的提高。（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂随着三氯甲烷与苯甲醛二者摩尔比的增加，苦杏仁酸的产率先升高后降低。当反应物的摩尔比为2：l时(即三氯甲烷加人10 mL)，产率达到最高，之后产率下降。三氯甲烷的用量多时，氢氧化钠的质量浓度相对减少，从而影响产率。相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵08 g，控制反应的时间为75 min，此时，合成苦杏仁酸的产率达到8623

14、。（五）以叔胺作催化剂叔胺的作用可能是与由三氯甲基负离子分解产生的二氯卡宾结合，将其转移至有机相与苯甲醛反应，卡宾可以诱导烯烃的不对称反应得到环丙烷衍生物，该过程中用的手性相转移催化剂也为叔胺，但它可与亲电性的二氯卡宾结合，生成手性的相转移催化剂，气相色谱已确证了它的存在，过程如下：（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂采用微波辐射技术，以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，四丁基溴化铵(TBAB)为相转移催化剂合成扁桃酸的最佳工艺条件为：n(苯甲醛)：n(氯仿)：n(氢氧化钠)：n(四丁基溴化铵)=1：189：638：005，微波辐射功率为500 W，反应时间为15 min，反应温度为60。

15、在此条件下扁桃酸的收率可达879。该合成方法的反应速率比其他方法快，产物收率提高了99个百分点，具有潜在的工业应用前景。在使用季铵盐作催化剂时，为了使季铵盐阳离子既具有较好的亲油性，又具有较好的亲水性，季铵阳离子的四个烷基的总碳原子数一般为15 25 为宜。同时，为了提高亲核试剂的反应活性，季铵盐中的阴离子与阳离子在有机溶剂中应分开，即阳离子和阴离子间的中心距离应尽可能大些。因此TBAB TBAB 的催化效果最好的催化效果最好。而PEG 作为PTC 试剂，其催化效果差主要是其水溶性较大的缘故。温度是影响反应的重要因素，反应最适宜的温度为最适宜的温度为6060。一般来说，温度升高使反应速度加快，

16、产率升高。但在本反应中，氯仿既是反应原料，又是回流溶剂，它的沸点仅为61.7 ，易于挥发，也能与氧作用逐渐分解，在较高的温度下，其挥发和分解都加快，因而产率降低。其次在较高温度下苯甲醛在空气中或见光更易于氧化，导致产率降低。最优方案当催化剂用量增加时，产物的收率增加。但当催化剂用量过多时，不仅使生产成本升高，而且当催化剂用量较多时后处理较困难。因为某些季铵盐在水洗去杂过程中，有机相显著减少，水相乳化，甚至产生第三相。造成催化剂和产物的损失，因此减少催化剂的用量既可减少反应过程中的损失，又可简化产物的分离纯化操作，提高产率。综上所述，催化剂催化剂用量选用量选0 0003mol003mol为宜为宜。用苯、甲苯作溶剂，反应时间为2h，催化剂用量为5时，扁桃酸的比旋光度分别为-33、-16。我们延长反应时间至4h，溶剂为苯，催化剂用量为5，结果发现此时产物的旋光度为零。由此可知，延长反应时间，将使产物的旋光纯度减小。这可能是因为扁桃酸在氢氧化钠溶液中发生了消旋化。综合多篇文献，在没有在没有微波辐射下反应时间选微波辐射下反应时间选5h5h为为佳。佳。 小结 合成扁桃酸异构体的过程中，反应底物的结构