慢性呼吸道疾病前沿进展

1、慢性呼吸道疾病前沿进展为了增进中外呼吸科专家共享前沿进展，交流实践体会，一场名为名院名家面对面的高端学术交流巡讲于2月24-27日前后在北京、济南、杭州和广州召开。北京医院孙铁英教授、首都医科大学附属同仁医院孙永昌教授、山东大学齐鲁医院肖伟教授、浙江大学医学院附属第二医院沈华浩教授和广州呼吸疾病研究所陈荣昌教授别离担任各场主席。与此同时，慢性呼吸道疾病前沿进展国际顶峰论坛于3月1日在深圳召开。陈荣昌教授、中日友好医院林江涛教授、北京大学第三医院姚婉贞教授别离担任哮喘专场、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)专场、人材培育专场和布地奈德伍莫牛!罗320/9微克新剂型上市会主席。在本次系列活动中，加拿大麦克

2、马斯特(McMaster)大学费尔斯通(Firestone)呼吸健康研究所(FIRH)保罗(PaulO'Byrne教授、安德鲁(AndrewMcIvor)教授和马丁(MartinKolb)教授作为要紧国外专家，深切论述了哮喘整体操纵、重度难治性哮喘、慢阻肺急性加重、肺纤维化与肺癌生物学联系和世界级呼吸研究所面临的挑战等方面的前沿进展。另外，沈华浩教授、陈荣昌教授及四川大学华西医院文强盛教授别离就哮喘前沿进展、学科建设和人材培育的体会与试探及中国慢阻肺进展进行了深切探讨。哮喘整体操纵及重度难治性哮喘新医治策略哮喘操纵不佳引发肺功能消退大会伊始，OByrne教授针对哮喘的全面操纵进行了论述

3、。哮喘整体操纵目标包括实现当前操纵和降低以后风险。哮喘当前操纵和以后风险具有相关性，基线哮喘操纵不佳的患者在以后1年内急性发作风险升高。n但是，当前哮喘整体操纵率欠佳，且医患两边对哮喘操纵的熟悉均存在混淆的地方。欧洲重复横断面调查显示，哮喘操纵不佳的患者比例在5年间大体无转变，乃至呈轻微升高趋势。哮喘进行性加重和肺功能消退之间存在相关性。一项纵向队列研究显示，哮喘病症复发和持续存在的患儿一秒钟使劲呼气容积(FEV1)/使劲肺活量(FVC)降低最为显著。项覆盖32个国家、有大量中国患者入组、评估每日1次吸入布地奈德初期干与对轻度持续性哮喘患者疾病转归的阻碍研究（START研究）说明，每日1次吸入

4、布地奈德可显著降低患者第一次严峻哮喘相关事件发生率，且与安慰剂组相较，持续显著提高FEV1o减缓药中加入布地奈德可更有效减少哮喘急性加重哮喘急性发作是患者的最高危时段，往往致使肺功能显现不可逆降低。布地奈德可呈剂量依托性减少急性发作天数和次数，联合应用福莫特罗可降低实现一样医治目标所需的布地奈德用量。|不论低剂量或高剂量布地奈德，加用福莫特罗都可改善全年哮喘操纵时刻百分比。福莫特罗可13分钟扩张支气管，因此可作为减缓药物应用。与布地奈德/福莫特罗联合特布他林作为减缓剂的策略相较，将布地奈德/福莫特罗作为维持和减缓医治的SMART策略可显著减少需医疗干与的哮喘急性发作次数（图1）。在中重度哮喘患

5、者中，与沙美特罗/氟替卡松联合特布他林减缓医治相较，布地奈德/福莫特罗维持和减缓医治可减少哮喘急性发作次数，并可在显著降低吸入激素剂量的条件下实现哮喘操纵（图1）。另外，SMART策略并未增加患者的伤风发生频率，提示其具有良好的平安性。I布力并市慢事?国科学&MART片提,梅浦事*SUSA布履*创*孑沙鼻制牙.未K*学HU岭-t13前看d克部翼»>-,仪或WRWR图1布地奈德/福莫特罗作为维持和减缓的SMART策略可明显降低哮喘以后急性发作风险重度哮喘新疗法重度难治性哮喘患者仅占5%8%,但医治极为棘手。关于标准联合医治仍操纵不佳的哮喘患者，加用曝托澳镂可减少急性发作次

6、数并改善肺功能。|美泊利单抗是白细胞介素（IL）-5单克隆抗体，可显著减少诱导痰中嗜酸性粒细胞含量，大幅度降低口服激素用量，并可有效减少哮喘急性加重次数。抗IL-4a和抗IL-13单抗dupilimab、lebrikizumab及tralokinumab在前期临床实验显示出必然疗效。CXCR2受体抑制剂可减少血和诱导痰中性粒细胞含量。大环内酯类抗生素仅可降低非嗜酸性粒细胞性哮喘患者的急性加重风险。2021年哮喘前沿进展卡尔（CarrT.F）等对哮喘患者教育项目数据进行了事后分析，结果提示患者不遵从指导意见过度利用短效32受体兴奋剂（SABA）可致使哮喘操纵不佳。诺维利（NovelliF）等研究

7、说明，并未发觉重度哮喘患者的哮喘操纵和生活质量与气道高反映性相关，哮喘操纵和未操纵者均显示出气道高反映性，病程长可能与生活质量较低和气道炎症模式改变相关，但与哮喘操纵无关。霍库普（HonkoopP.J）等研究显示，与部份操纵策略相较，有或无呼出气一氧化氮（FeNO）指导的哮喘严格操纵策略并未改善患者生活质量，但FeNO指导的严格操纵具有降低哮喘严峻急性发作风险的趋势。哈南尼亚（HananiaN.A）等利用多国卫生和调查数据评估了严峻过敏性哮喘患者和单克隆抗体医治者的特点，并发觉单克隆抗体医治者同意呼吸专科医治的比例较高，且操纵成效更为理想。欧洲呼吸学会（ERS）2021年会报导了多项引人注视的

8、研究。其中一项研究显示，Th2特定生物标志物血清骨膜蛋白水平与嗜酸性粒细胞炎症反映及激素医治反映之间具有必然相关性。另一项研究说明，归并慢阻肺的老年哮喘患者哮喘操纵水平不佳，哮喘急性发作次数增多，而且吸入性糖皮质激素（ICS）/长效B2受体兴奋剂（LABA）利用率降低其他两项研究那么显示，哮喘患者的巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数及诱导痰肺泡巨噬细胞IL-1B水平可反映哮喘患者的操纵状况；空气高污染地域哮喘发作和住院次数显著增加，提示空气状况可能对哮喘病症、急性发作和住院产生重大阻碍。慢阻肺急性加重的预防和医治慢阻肺急性加重致使转归恶化Mclvor教授指出，慢阻肺急性加重可致使药物医治发

9、生转变，其中包括抗生素、SABA、全身糖皮质激素和更多维持药物的应用。慢阻肺急性加重可致使患者转归恶化；重症监护病房（ICU）患者和住院患者的院内死亡率别离达24%和11%49%,急诊患者的复发率达32%,门诊患者的医治失败率那么为19%32%。在重度慢阻肺患者中，呼吸道病原体与肺功能之间具有相关性。革兰阴性菌和铜绿假单胞菌感染率随患者FEV1降低而升高，混合型感染和复发性感染发生率亦表现为相似趋势。慢阻肺急性加重风险评估通过肺功能检查初期诊断慢阻肺是预防慢阻肺急性加重的关键方法，同时应在明确诊断后成立良好医患合作关系、改善患者生活方式和依据有关指南实施标准医治。慢阻肺全世界建议（GOLD）建

10、议通过肺功能和急性加重病史评估慢阻肺急性加重风险，并将过去一年至少两次急性加重或FEV1V50%估量值作为慢阻肺高风险预测因子。因慢阻肺急性加重而致使至少一次以上住院医治的患者应考虑为高风险。关于GOLD分级C和D级患者，建议应用ICS+LABA和（或）长效毒蕈碱类拮抗剂（LAMA）医治。频繁急性加重的慢阻肺患者可显现肺功能急剧下降、生活质量降低、住院风险增加和死亡率升高。急性加重频率与死亡率具有显著相关性，急性加重大于每一年1次患者的死亡率远高于无急性加重者。布地奈德/福莫特罗降低慢阻肺风险成效更佳稳按期慢阻肺医治目标包括减少病症和降低风险两方面。关于慢阻肺急性加重频繁显现时刻大于1年的患者

11、，应采纳包括ICS+LABA在内的综合性吸入医治。研究显示约2/3的慢阻肺患者至少应采纳3种药物操纵病情，如ICS、LABA和LAMA，但在临床实践中仅34%的患者同意了三药联合医治。中等剂量布地奈德/福莫特罗可使急性加重减少24%,LAMA联合布地奈德/福莫特罗那么可使急性加重减少62%。瑞典PATHOS研究说明，与沙美特罗/氟替卡松相较，布地奈德/福莫特罗可使急性加重和住院医治别离减少25%和29%，且可显著降低轻度肺炎和需住院医治肺炎风险（P<0.001）（图2）。图2长期布地奈德/福莫特罗医治与更少的各类COPD急性加重相关中国慢阻肺领域新进展中国慢阻肺临床研究在过去数年间取得了

12、多项功效。复旦大学附属中山医院白春学教授的研究说明，慢阻肺已位居中国致死性疾病第二位（13.9%）;农村慢阻肺患者病死率呈下降趋势，但住院率明显上升。广州医科大学附属第一医院钟南山院士的3项研究显示，N-乙酰半胱氨酸（NAC）可有效改善慢阻肺急性加重，延缓慢阻肺再次和随后急性加重发生，并可延缓慢阻肺中度加重发生；布地奈德/福莫特罗改善FEV1的疗效在各时刻点均优于布地奈德，且在改善生活质量方面亦占优势；体重指数（BMI）较低为慢阻肺的危险因素之一，初期干与低BMI有助于降低慢阻肺发生率。中国医科大学康健教授的研究显示，慢阻肺评估问卷（CAT）评分可预测慢阻肺患者半年内第一次急性加重时刻，且CA

13、T评分升高越高，至第一次急性加重中位时刻越解放军总医院何耀教授的研究说明，二手烟可致使肺癌、冠心病、脑卒中和慢阻肺死亡风险升高，烟雾暴露珠平与慢阻肺生存率呈负相关。我国台湾宋鸿樟教授的研究显示，慢阻肺患者罹患抑郁症的风险几乎为正常人群的两倍。在基础研究方面中国学者亦有重要发觉，其中包括IL-17A水平与Treg呈负相关，沙美特罗/氟替卡松的慢阻肺抗炎作用与调剂Treg紧密相关；Treg亚群不平稳在慢阻肺发病中具有重要作用；慢阻肺患者血清细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）水平显著高于健康对照者，且CTLA4与FEV1估量值呈负相关；慢阻肺患者氧化低密度脂蛋白水平显著升高，并与FEV1估量

14、值呈负相关；不同表达基因及其蛋白组成的蛋白一蛋白彼此作用（PPI）网络与抗原呈递、细胞代谢、转录调整等多个环节有关。世界级呼吸研究所的构建Kolb教授指出，采取以业绩为基础的录用和晋升政策、与国际研究机构展开合作、成立包括跨学科内容在内的研究日程表、进行转化应用和技术转让活动和培育新一代研究人材是研究所成功的基础。加拿大FIRH作为全世界顶级研究所之一，在气道炎症、支气管激发实验、定量吸入器（MDI）气溶胶和呼吸系统疾病指南制定方面做出了举世注视的成绩。坚实的基础、专业的硬件设施、完整的人材队伍、充沛的基金和自主权是FIRH取得成功的关键。肺纤维化、肺气肿及肺癌临床和生物学联系特发性肺纤维化（

15、IPF）的常见表型为慢阻肺归并肺纤维化和肺气肿（CPFE）。Kolb教授指出，绝大部份CPFE患者不符合慢阻肺的GOLD标准，且缺乏限制性通气功能障碍。仅有36%的CPFE患者表现为肺总量（TLC）V80%估量值，缘故在于肺气肿延缓了IPF患者肺活量降低速度。CPFE患者的5年生存率为55%,中位生存时刻为6.1年。IPF患者罹患肺癌的危险比（HR）为76在肺癌患者中，肺气肿、肺纤维化及二者均有的发生率别离为35.3%、1.3%和8.9%。不管肺癌分期如何，肺气肿和纤维化同时存在都可致使肺癌患者生存恶化。鉴于酪氨酸激酶与肺纤维化形成紧密相关，目前已有n期临床实验对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）医治

16、IPF的成效加以评估。学科建设和人材培育体会与试探陈荣昌教授在报告中指出，人材队伍是学科建设中的核心问题。人材是学科进展的关键因素，众多人材方能组成学科。学科那么是人材工作的平台，同时也是人材培育的基地。理想的学科带头人应具有团队精神和和谐能力，均衡的基础、鲜明的专长特色和不断进取的学术追求。人材来源应立足自身培育，同时注意适度引进。环境与平台、方法与鼓励是人材培育的重要因素。在基础人材培育方面，应成立培训标准，建设常态化的培训团队和规程,并形成考核机制。在特殊人材培育方面，应打造研究平台和团队，实施国际化培育，并给予特殊支持。广州呼吸疾病研究所从人材培育中获益良多，并通过人材培育成立了完善的

17、临床亚专科和人材梯队。在以后的进展中，广州呼吸疾病研究所将继续维持高标准，建设国际联合培训体系，并实施专项人材培训。结语哮喘和慢阻肺均是严峻阻碍患者生活质量并造成庞大社会负担的常见病。中国哮喘发病率呈现慢慢上升趋势，有效操纵率较低，疾病整体操纵状况不容乐观。横断面调查显示，中国40岁以上人群的慢阻肺整体患病率为8.2%,且慢阻肺已位居中国致死性疾病第二位。在此背景下，实现哮喘整体操纵和踊跃预防和医治慢阻肺急性加重具有极为重要的现实意义。ICS/LABA被誉为哮喘医治领域的冲破性进展，在慢阻肺医治方面一样日趋取得重视和认可。哮喘急性加重可致使肺功能显现不可逆性消退，以布地奈德/福莫特罗作为维持和减缓医治的SMA