呼吸系统药物（RespiratorySystemDrugs）第一节平喘药（

1、呼吸系统药物(Respiratory System Drugs )第一节第一节 平喘药平喘药(Antiasthmatic Drugs) 支气管哮喘（简称哮喘）和支气管哮喘（简称哮喘）和COPD是呼吸系统中最常见的疾病。是呼吸系统中最常见的疾病。 哮喘是一种复杂的综合征，包括许多临床类型。其主要特征有可逆哮喘是一种复杂的综合征，包括许多临床类型。其主要特征有可逆性气流阻塞、支气管高反应性和气道炎症。由于哮喘发病率的增高以及性气流阻塞、支气管高反应性和气道炎症。由于哮喘发病率的增高以及哮喘需要长期或终身治疗，平喘药是目前世界上销售增长速度最快的药哮喘需要长期或终身治疗，平喘药是目前世界上销售增长速

2、度最快的药品之一，目前世界上平喘药的市场销售额每年已经超过品之一，目前世界上平喘药的市场销售额每年已经超过160亿美元。亿美元。 COPD是一种气流受限不完全可逆而呈进行性发展，通常与有毒颗是一种气流受限不完全可逆而呈进行性发展，通常与有毒颗粒吸入所致的肺内异常炎症反应有关，粒吸入所致的肺内异常炎症反应有关，COPD与慢性支气管炎和肺气肿与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，但发病的机制不同。密切相关，但发病的机制不同。COPD的治疗目前尚无特效药，常将治的治疗目前尚无特效药，常将治疗哮喘药用于治疗疗哮喘药用于治疗COPD。 理想的平喘药物应该选择性针对哮喘病因、病理生理过程和气道局理想的平喘药物应

3、该选择性针对哮喘病因、病理生理过程和气道局部，而不影响其他系统或正常生理机制。目前尚无哪种药物能根治哮部，而不影响其他系统或正常生理机制。目前尚无哪种药物能根治哮喘。喘。目前临床上应用较多的平喘药物主要有：目前临床上应用较多的平喘药物主要有：一、一、2 2肾上腺受体激动药肾上腺受体激动药二、二、M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂三、磷酸二酯酶-4抑制剂四、肾上腺皮质激素四、肾上腺皮质激素五、抗组胺药五、抗组胺药六、抗白三烯药物等六、抗白三烯药物等一、一、2肾上腺受体激动药肾上腺受体激动药 2 2肾上腺受体（肾上腺受体（2 2受体）调节着呼吸系统的多方面功能，受体）调节着呼吸系统的多方面功能，2

4、 2受体激动剂通过兴奋受体激动剂通过兴奋2 2受体，松弛气道平滑肌而迅速起效，受体，松弛气道平滑肌而迅速起效，解除喘息等症状。在支气管扩张药中，解除喘息等症状。在支气管扩张药中，2 2受体激动剂不仅对气道受体激动剂不仅对气道的作用比较全面，而且支气管扩张作用强而迅速，是缓解症状的的作用比较全面，而且支气管扩张作用强而迅速，是缓解症状的一线药物。这一类药具有疗效可靠，不良反应少，临床应用不会一线药物。这一类药具有疗效可靠，不良反应少，临床应用不会引起严重的脱敏现象等特点。引起严重的脱敏现象等特点。 绝大多数绝大多数2 2受体激动剂分子中具有手性中心，因此具有光受体激动剂分子中具有手性中心，因此具

5、有光学异构体，通常学异构体，通常R-R-异构体对异构体对2 2受体作用强，而受体作用强，而S-S-异构体的不良反异构体的不良反应较多。应较多。（一）发展史 5000年前麻黄治疗哮喘，年前麻黄治疗哮喘，1920年提取麻黄碱（麻黄素，年提取麻黄碱（麻黄素，Ephedrine，1），并发现有支气管扩张作用，该药体内代谢较慢，），并发现有支气管扩张作用，该药体内代谢较慢，可以口服。可以口服。 1899年发现肾上腺素年发现肾上腺素(Adrenaline，2)，可在几分钟内缓解哮喘，可在几分钟内缓解哮喘症状，但会发生严重的心血管不良反应，代谢快，口服无效。症状，但会发生严重的心血管不良反应，代谢快，口服无

6、效。 1930年在研究肾上腺 素 类 似 物 时 ， 合 成 异 丙 肾 上 腺 素年在研究肾上腺 素 类 似 物 时 ， 合 成 异 丙 肾 上 腺 素(Isoprenaline，3)，对哮喘有显效，心血管不良反应少。，对哮喘有显效，心血管不良反应少。 NHCH3OHCH3NHCH3OHOHOHNHCH3CH3OHOHOH 1 2 3 （一）发展史 19481948年年AhlquistAhlquist提出肾上腺素受体有提出肾上腺素受体有，两个亚型的学说，两个亚型的学说，大大推动了大大推动了2 2肾上腺受体激动剂的开发研究。经结构改造，相继肾上腺受体激动剂的开发研究。经结构改造，相继合成了大量

7、合成了大量苯乙胺类化合物苯乙胺类化合物。 19661966年年LandsLands系统研究了系统研究了肾上腺受体激动剂对心脏、血管、肾上腺受体激动剂对心脏、血管、支气管和脂肪组织等靶器官的作用，提出了支气管和脂肪组织等靶器官的作用，提出了肾上腺受体有肾上腺受体有1 1、2 2、3 3和和4 4四种亚型。四种亚型。分离出人的分离出人的2 2肾上腺素受体，证明了在肾上腺素受体，证明了在人的气道上有丰富的人的气道上有丰富的2 2肾上腺素受体，激动时可使平滑肌扩张、肾上腺素受体，激动时可使平滑肌扩张、改善通气功能、迅速缓解哮喘并明显减少心血管不良反应。改善通气功能、迅速缓解哮喘并明显减少心血管不良反应

8、。2020世世纪纪7070年代确立了年代确立了2 2肾上腺素受体激动剂治疗哮喘的主导地位。相肾上腺素受体激动剂治疗哮喘的主导地位。相继合成了大量的继合成了大量的2 2激动剂。激动剂。 短、中效短、中效2 2肾上腺素受体激动剂，每天要多次用药，使用不便，特肾上腺素受体激动剂，每天要多次用药，使用不便，特别对夜间哮喘不易控制。别对夜间哮喘不易控制。 异他林（异他林（IsoetarineIsoetarine，4 4）、沙丁胺醇（）、沙丁胺醇（AlbuterolAlbuterol，5 5）、）、 奥西那林奥西那林( (OrciprenalineOrciprenaline，6)6)、氯丙那林（、氯丙那林

9、（ClorprenalineClorprenaline，7 7）、）、 瑞普特罗（瑞普特罗（ReproterolReproterol，8 8）、特布他林（）、特布他林（TerbutalineTerbutaline，9 9）、）、 非诺特罗（非诺特罗（FenoterolFenoterol，1010）、妥洛特罗）、妥洛特罗( (TulobuterolTulobuterol，11)11)、 克仑特罗克仑特罗( (ClenbuterolClenbuterol，12)12)、丙卡特罗（、丙卡特罗（ProcaterolProcaterol，1313） 吡布特罗（吡布特罗（PibuterolPibutero

10、l，1414） （一）发展史（一）发展史长效长效2 2肾上腺素受体激动剂：肾上腺素受体激动剂： 19731973年合成福莫特罗（年合成福莫特罗（FomoterolFomoterol，1515），继而马布），继而马布特罗（特罗（MabuterolMabuterol，1616）、沙美特罗（）、沙美特罗（SalmeterolSalmeterol，17)17)和班布特罗（和班布特罗（BambuterolBambuterol，1818）均已于）均已于8080年代上市，开年代上市，开创了长效创了长效2 2肾上腺素受体激动剂的新局面，将肾上腺素受体激动剂的新局面，将2 2肾上腺肾上腺素素受体激动剂又推向了一

11、个新阶段。受体激动剂又推向了一个新阶段。 （一）发展史 9090年代，年代，对对一些疗效较好的老药开发其单一光学异构体，加一些疗效较好的老药开发其单一光学异构体，加强疗效，降低不良反应。强疗效，降低不良反应。 沙丁胺醇分子中有一个手性中心，研究发现沙丁胺醇分子中有一个手性中心，研究发现R-R-异构体有异构体有2 2受体激动作用，可扩张支气管，而受体激动作用，可扩张支气管，而S-S-异构体不但没有支气管扩张异构体不但没有支气管扩张作用，反而有支气管致敏作用，因此开发了单一光学异构体作用，反而有支气管致敏作用，因此开发了单一光学异构体R-R-沙沙丁胺醇（丁胺醇（1919）。又如福莫特罗分子中有两个

12、手性中心，）。又如福莫特罗分子中有两个手性中心， (RR)(RR)福莫特罗与消旋体的活性较强，而（福莫特罗与消旋体的活性较强，而（SSSS）福莫特罗的效能很低，）福莫特罗的效能很低，目前正在开发其目前正在开发其(RR)(RR)异构体（异构体（2020），处于），处于IIIIII期临床。期临床。 （一）发展史 OHOHNHCH3CH3CH3OHOHNHCH3CH3OHCH3OHOHNHCH3CH3OHOH456NHCH3CH3OHClNNNNOHNHOHOHCH3OOCH3OHNHCH3CH3OHOHCH3789OHNHOHOHOHCH3NHCH3CH3OHClCH3NHCH3CH3OHCH3C

13、lClNH2101112（一）发展史 NHCH3CH3OHCH3ClF3CNH2NHOHOHOHO1617ONHCH3CH3OHOCH3NOCH3CH3NOCH3CH3OHNHCH3CH3CH3OHOHOHCOHNHOHOCH3NHCH3181920NHNHCH3CH3CH3OHOHONOHNHCH3CH3OHCH3OHNHOHCH3OHCOHNHOCH3131415（二）（二） 构效关系构效关系 1 1、苯乙胺母核：苯乙胺母核： 该母核在该母核在2受体的跨膜功能区受体的跨膜功能区TMD3、TMD4、TMD5和和TMD6与与有关的氨基酸残基结合，从而激动受体，产生定向效应。如果增长碳有关的氨基

14、酸残基结合，从而激动受体，产生定向效应。如果增长碳链为三个碳原子的苯丙胺，其作用强度下降，缩短碳链为一个碳原子链为三个碳原子的苯丙胺，其作用强度下降，缩短碳链为一个碳原子的苄胺类同系物仅稍有升压作用。的苄胺类同系物仅稍有升压作用。2、-羟基：羟基： 多数多数2激动剂在氨基的激动剂在氨基的位有羟基，此位有羟基，此-羟基、氨基和苯环与羟基、氨基和苯环与受体形成三点结合，对活性有明显的影响，其中受体形成三点结合，对活性有明显的影响，其中R-R-构型具有较大活构型具有较大活性性,S-,S-构型活性较弱。如构型活性较弱。如R-R-肾上腺素的支气管扩张作用比肾上腺素的支气管扩张作用比S-S-肾上腺素强肾上

15、腺素强4545倍，倍，R-R-异丙肾上腺素比相应的异丙肾上腺素比相应的S-S-异丙肾上腺素强异丙肾上腺素强800800倍，倍，R-R-沙丁胺醇沙丁胺醇比比S-S-沙丁胺醇强沙丁胺醇强100100倍以上。倍以上。 3、苯环：、苯环： 儿茶酚类的苯环上儿茶酚类的苯环上3、4位两个羟基，可显著增强对位两个羟基，可显著增强对、受体的活性，但口服后受体的活性，但口服后3位羟基在儿茶酚氧甲基化位羟基在儿茶酚氧甲基化转移酶（转移酶（COMT）催化下甲基化而失活。）催化下甲基化而失活。 4位羟基在硫位羟基在硫酸激酶或葡萄糖醛酸转移酶作用下，与硫酸根或葡萄糖醛酸激酶或葡萄糖醛酸转移酶作用下，与硫酸根或葡萄糖醛酸

16、根结合而失活。侧链上的氨基易被单胺氧化酶（酸根结合而失活。侧链上的氨基易被单胺氧化酶（MAO）氧化，故作用时间短，且不可口服，如异丙肾上腺素（氧化，故作用时间短，且不可口服，如异丙肾上腺素（3） （二）（二） 构效关系构效关系 以间苯二酚环取代儿茶酚环，则不易被以间苯二酚环取代儿茶酚环，则不易被COMTCOMT所灭活，所灭活，可口服，但是硫酸化程度仍明显，如奥西那林可口服，但是硫酸化程度仍明显，如奥西那林(6)(6)和特和特布他林布他林(9)(9)。在特布他林。在特布他林3 3，5 5位的羟基上进行双氨基甲位的羟基上进行双氨基甲酯化，合成特布他林的前药班布特罗（酯化，合成特布他林的前药班布特罗

17、（1818），其本身无），其本身无药理活性，在体内（主要是肺部）经血浆胆酯酶代谢后药理活性，在体内（主要是肺部）经血浆胆酯酶代谢后缓慢转化成特布他林而产生持久的支气管扩张作用，作缓慢转化成特布他林而产生持久的支气管扩张作用，作用时间可维持用时间可维持2424h h。 （二）（二） 构效关系构效关系 间苯二酚环上以氯原子取代两个间位羟基，间苯二酚环上以氯原子取代两个间位羟基，4位增位增加氨基，支气管扩张作用明显增强，并不受加氨基，支气管扩张作用明显增强，并不受COMT和硫和硫酸激酶的影响，首过代谢率低，作用时间明显延长，如酸激酶的影响，首过代谢率低，作用时间明显延长，如克仑特罗（克仑特罗（12）

18、。进一步研究以三氟甲基取代克仑特罗）。进一步研究以三氟甲基取代克仑特罗的的3位氯原子合成马布特罗（位氯原子合成马布特罗（16），作用时间比克仑特），作用时间比克仑特罗长，活性亦更强。罗长，活性亦更强。 以水杨醇环取代儿茶酚环的化合物，不易被以水杨醇环取代儿茶酚环的化合物，不易被COMT所灭活，硫酸化程度也较弱，作用时间延长，如沙丁胺所灭活，硫酸化程度也较弱，作用时间延长，如沙丁胺醇（醇（5） 。（二）（二） 构效关系构效关系 （二）（二） 构效关系构效关系 以杂环（喹啉环和吡啶环等）取代苯环，明显增强以杂环（喹啉环和吡啶环等）取代苯环，明显增强对对2受体的选择性，支气管扩张作用增强，作用时间延

19、受体的选择性，支气管扩张作用增强，作用时间延长，如丙卡特罗（长，如丙卡特罗（13）和吡布特罗（）和吡布特罗（14）。在丙卡特罗）。在丙卡特罗的母环上，引入福莫特罗侧链合成的母环上，引入福莫特罗侧链合成TA2005（21），），经体外离体豚鼠气管试验，对经体外离体豚鼠气管试验，对2受体有更高的选择性和受体有更高的选择性和更强的亲合力，体内试验对支气管平滑肌有很强的舒张更强的亲合力，体内试验对支气管平滑肌有很强的舒张作用，且作用时间延长，已进行临床研究。作用，且作用时间延长，已进行临床研究。 OCH3NHNHOHOHOCH3214、氨基侧链：、氨基侧链： 肾上腺素侧链肾上腺素侧链N-甲基以异丙基取

20、代对甲基以异丙基取代对2受体作用加强；受体作用加强；侧链胺为伯胺和仲胺时疗效较高，若为叔胺或季胺时则几乎无侧链胺为伯胺和仲胺时疗效较高，若为叔胺或季胺时则几乎无效。侧链氨基带有不同的烷基时，基团的大小和受体的选择性效。侧链氨基带有不同的烷基时，基团的大小和受体的选择性有密切的关系，在一定范围内，有密切的关系，在一定范围内，N-取代基大，与取代基大，与2受体的亲和受体的亲和力以及内在的活性增强，对力以及内在的活性增强，对2受体的选择性亦增强，作用时间受体的选择性亦增强，作用时间延长，叔丁基取代异丙基，如沙丁胺醇（延长，叔丁基取代异丙基，如沙丁胺醇（5）、特布他林（）、特布他林（9）对对2受体的选

21、择性加强。但是当受体的选择性加强。但是当N上带有比叔丁基更大的基团，上带有比叔丁基更大的基团，则表现为则表现为1受体拮抗作用。受体拮抗作用。 加长侧链，增强非极性，可与受体的附加结合位点牢固结加长侧链，增强非极性，可与受体的附加结合位点牢固结合，从而增强药效，作用时间明显延长，如福莫特罗（合，从而增强药效，作用时间明显延长，如福莫特罗（15）和）和沙美特罗（沙美特罗（17）。）。 （二）（二） 构效关系构效关系 （二）（二） 构效关系构效关系 9090年代日本学者从海绵体（年代日本学者从海绵体（Marine spongeMarine sponge）中得到一种）中得到一种新型的新型的2 2肾上腺

22、受体激动剂肾上腺受体激动剂S1319(22)S1319(22)，其结构与肾上腺素结，其结构与肾上腺素结构相似，只是以苯并噻唑环取代苯环构相似，只是以苯并噻唑环取代苯环, , 经体外离体豚鼠气管试经体外离体豚鼠气管试验表明其具有支气管舒张作用，比异丙肾上腺素和沙美特罗强，验表明其具有支气管舒张作用，比异丙肾上腺素和沙美特罗强，与福莫特罗相当。与福莫特罗相当。S1319S1319对对2 2受体有高度选择性，对器官心受体有高度选择性，对器官心脏脏2 2受体的选择性分别是异丙肾上腺素、沙美特罗和福莫特罗受体的选择性分别是异丙肾上腺素、沙美特罗和福莫特罗选择性的选择性的1874318743、185818

23、58和和3030倍，倍，S1319S1319处于临床阶段。处于临床阶段。 NHSNHCH3OHOHO22 （三）作用机制（三）作用机制 2受体是一种完整的跨膜蛋白。受体是一种完整的跨膜蛋白。2激动剂通过与激动剂通过与气道内的气道内的2受体结合，使气管平滑肌松弛，达到支气管受体结合，使气管平滑肌松弛，达到支气管扩张作用。扩张作用。 2激动剂还可刺激钙泵，使钙离子储存于肌浆网或激动剂还可刺激钙泵，使钙离子储存于肌浆网或排出细胞，降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌松弛；尚排出细胞，降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌松弛；尚可激活腺苷酸环化酶使细胞内可激活腺苷酸环化酶使细胞内cAMP(环磷酸腺苷环磷酸腺苷)增

24、加，增加，减少游离钙离子，而抑制过敏介质的释放，减少游离钙离子，而抑制过敏介质的释放， 2受体激动剂亦可影响细胞膜钾离子通道，使平滑受体激动剂亦可影响细胞膜钾离子通道，使平滑肌松弛。肌松弛。 2 2激动剂起效时间和作用持续时间主要与药物的激动剂起效时间和作用持续时间主要与药物的溶解性有关。溶解性有关。 短效药如沙丁胺醇等亲水性强，进入体内迅速向细短效药如沙丁胺醇等亲水性强，进入体内迅速向细胞膜胞膜2 2受体扩散，起效快，但脂溶性差，容易在细胞受体扩散，起效快，但脂溶性差，容易在细胞膜上洗脱而作用持续时间短。膜上洗脱而作用持续时间短。 长效药如沙美特罗脂溶性高，易透过细胞膜的脂质长效药如沙美特罗

25、脂溶性高，易透过细胞膜的脂质层进入细胞内，缓慢向细胞膜扩散并与受体部位结合，层进入细胞内，缓慢向细胞膜扩散并与受体部位结合，故起效慢而持续时间长。故起效慢而持续时间长。 （三）作用机制（三）作用机制沙丁胺醇（沙丁胺醇（AlbuterolAlbuterol，5 5）R-R-沙丁胺醇（沙丁胺醇（R-AlbuterolR-Albuterol，1919） 沙丁胺醇为亲水性水杨醇类化合物，属高选择性的沙丁胺醇为亲水性水杨醇类化合物，属高选择性的2 2受体激动剂，对受体激动剂，对2 2受体选择性为异丙肾上腺素的受体选择性为异丙肾上腺素的13751375倍。本品口服有效，生物利用度约为倍。本品口服有效，生物

26、利用度约为303050%50%，大，大部分在肠壁和肝脏代谢，主要经肾排泄。本品也可吸入部分在肠壁和肝脏代谢，主要经肾排泄。本品也可吸入（气雾、雾化、干粉）和静脉滴注等多种途径给药，吸（气雾、雾化、干粉）和静脉滴注等多种途径给药，吸入后入后5min5min起效，起效，101015min15min出现最大效应。临床上主要出现最大效应。临床上主要用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。支气管痉挛。 沙丁胺醇起作用的为沙丁胺醇起作用的为R-沙丁胺醇，沙丁胺醇，S-沙丁胺醇无沙丁胺醇无此作用反而可增加细胞内此作用反而可增加细胞内Ca2+

27、，加强气道对致痉原的反，加强气道对致痉原的反应，增强嗜酸性粒细胞的活化和上皮通透性，使气道炎应，增强嗜酸性粒细胞的活化和上皮通透性，使气道炎症反应加强。症反应加强。 S-沙丁胺醇比沙丁胺醇比R-沙丁胺醇消除慢沙丁胺醇消除慢810倍，故长期倍，故长期应用消旋沙丁胺醇后，应用消旋沙丁胺醇后，S-沙丁胺醇逐渐在人的气道中蓄沙丁胺醇逐渐在人的气道中蓄积，增加不良反应。临床中吸入积，增加不良反应。临床中吸入R-沙丁胺醇沙丁胺醇0.63mg的的效果与消旋沙胺醇效果与消旋沙胺醇2.5mg相当，而对血清钾、葡萄糖与相当，而对血清钾、葡萄糖与心律的不良反应明显减轻。心律的不良反应明显减轻。沙丁胺醇（沙丁胺醇（A

28、lbuterolAlbuterol，5 5）R-R-沙丁胺醇（沙丁胺醇（R-AlbuterolR-Albuterol，1919） OHCOOCH3OHCOOCH3CH3OCOOCH3OCHOOBnCOOCH3CH3OOBnCOOCH3OOBnNtBuCOOCH3OBnOHNHtBuCOOCH3OBnNHtBuOHCH2OHOBnNHtBuOHCH2OHOHNHtBuOHCH2OHOBnOHNHtBuCH2OHOHNHtBuOHCH3COClAlCl3BnClK2CO3SeO2tBuNH2NaBH4D-DBTALiAlH4Pd/CH2LiAlH4Pd/CH2519沙丁胺醇（沙丁胺醇（Albute

29、rolAlbuterol，5 5）R-R-沙丁胺醇（沙丁胺醇（R-AlbuterolR-Albuterol，1919）的合成）的合成 班布特罗班布特罗(bambuterol，18) 特布他林的前药，在体内经丁基胆碱酯酶水解成特布他林的前药，在体内经丁基胆碱酯酶水解成特布他林而发挥平喘作用。特布他林而发挥平喘作用。口服本品后可见肺功能改口服本品后可见肺功能改善，作用至少持续善，作用至少持续24小时，特别适合于夜间哮喘发作小时，特别适合于夜间哮喘发作的治疗，提高睡眠效率、改善生活质量。每日一次口的治疗，提高睡眠效率、改善生活质量。每日一次口服对哮喘的控制与每日三次口服特布他林或沙丁胺醇服对哮喘的控

30、制与每日三次口服特布他林或沙丁胺醇相当，为目前唯一一种口服长效的相当，为目前唯一一种口服长效的2受体激动剂，生受体激动剂，生物利用度为物利用度为12%。 亦可用于亦可用于COPD，可改善患者的症状和肺功能，可改善患者的症状和肺功能，但不适用于缓解症状。但不适用于缓解症状。班布特罗班布特罗(bambuterol，18)的合成的合成OHOHCOCH3(CH3)2NCOO(CH3)2NCOOCOCH3(CH3)2NCOO(CH3)2NCOOCOCH2Br(CH3)2NCOO(CH3)2NCOOONCH3CH3CH3(CH3)2NCOO(CH3)2NCOOONCH3CH3CH3H(CH3)2NCOCl

31、Br2PhCH2NC(CH3)3Pd/CH218 富马酸福莫特罗（富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate,15） 本品为中度亲脂性化合物，油本品为中度亲脂性化合物，油/水分配系数为水分配系数为950/1，本品在体内活性和对本品在体内活性和对2受体的选择性较高：受体的选择性较高：苯环苯环3位上的甲酰胺基，加强了与位上的甲酰胺基，加强了与2受体上氨基酸的受体上氨基酸的结合，侧链氨基的芳环基，加强了对结合，侧链氨基的芳环基，加强了对2受体的选择受体的选择性。性。 本品本品具有一定亲水性，可以快速通过膜表面的亲具有一定亲水性，可以快速通过膜表面的亲水区，与水区，与2受体结合而发挥激动作

32、用，起效与沙丁受体结合而发挥激动作用，起效与沙丁胺醇一样迅速；另一方面由于其亲脂性可在细胞膜内胺醇一样迅速；另一方面由于其亲脂性可在细胞膜内脂肪酸链组成的疏水区储存，因此作用时间持久。脂肪酸链组成的疏水区储存，因此作用时间持久。 吸入本品起效迅速、作用持久，强度是异丙肾上腺吸入本品起效迅速、作用持久，强度是异丙肾上腺素的素的209倍，沙丁胺醇的倍，沙丁胺醇的232倍，沙美特罗的倍，沙美特罗的107倍，倍，本品还具有一定抗炎作用。本品还具有一定抗炎作用。 临床上本品主要用于慢性哮喘与临床上本品主要用于慢性哮喘与 COPD的缓解症状，的缓解症状，特别用于哮喘夜间发作病例，疗效犹佳，可防止早晨肺特别

33、用于哮喘夜间发作病例，疗效犹佳，可防止早晨肺功能下降，还可用于预防运动诱发哮喘，通常与糖皮质功能下降，还可用于预防运动诱发哮喘，通常与糖皮质激素合用。激素合用。 R,R-福莫特罗与福莫特罗与2受体的亲和力和支气管扩张作受体的亲和力和支气管扩张作用均强于消旋福莫特罗。用均强于消旋福莫特罗。 富马酸福莫特罗（富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate,15） 富马酸福莫特罗（富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate,15的合成的合成） OHCOOCH3O2NPhCH2ClK2CO3PhCH2OO2NCOOHPCl5PhCH2OO2NCOClPhCH2OO2NCOCH3Br

34、2PhCH2OO2NCOCH2BrNHCH2PhCH(CH3)CH2C6H4OCH3NaBH4PhCH2OO2NNCH3OMeOHPhCH2OO2NONCH3OMeC2H5OH+MgCH2(CO2C2H5)2OCH3OCH3 富马酸福莫特罗（富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate,15的合成的合成）FePhCH2ONH2NCH3OMeOHPhCH2OOHCHNNCH3OMeOHPd/COHOHCHNNHCH3OMeOHCHCOOHCHCOOHOHOHCHNNHCH3OMeOH2CHCOOHCHCOOH2H2O/HClOCH3OCH3OCH3OCH315 沙美特罗（沙美特罗（sa

35、lmeterol，17） 沙丁胺醇衍生物，沙丁胺醇衍生物， 10个碳侧链，具有高度亲酯性，油个碳侧链，具有高度亲酯性，油/水分水分布系数为布系数为2300/1，是一个长效，是一个长效2受体激动剂。吸入后不易透过细受体激动剂。吸入后不易透过细胞膜表面的亲水区与胞膜表面的亲水区与2受体结合，因此起效慢。但是可在细胞膜受体结合，因此起效慢。但是可在细胞膜内脂肪酸链组成的疏水区储存，长链与内脂肪酸链组成的疏水区储存，长链与2受体蛋白上疏水性基团受体蛋白上疏水性基团结合，对受体可起长效作用。本品具有一定的抗炎作用。结合，对受体可起长效作用。本品具有一定的抗炎作用。 本品吸入本品吸入1020min后才见症

36、状缓解，较福莫特罗起效慢，后才见症状缓解，较福莫特罗起效慢，34小时达高峰，持续小时达高峰，持续12小时以上，较福莫特罗持久，消除小时以上，较福莫特罗持久，消除t1/2 为为15天。天。 本品临床上应用与福莫特罗相似，主要用于慢性哮喘与本品临床上应用与福莫特罗相似，主要用于慢性哮喘与 COPD的维持治疗及预防发作，目前主张与糖皮质激素合用。的维持治疗及预防发作，目前主张与糖皮质激素合用。 沙美特罗（沙美特罗（salmeterol，17）的合成）的合成 NH2OHOHOHOHBrBrNaHOBr(C2H5)3N,KINH2OHOHOHO+17二二 、M胆碱受体拮抗剂（抗胆碱能药物）胆碱受体拮抗剂

37、（抗胆碱能药物） 乙酰胆碱（乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach ，23）是胆碱）是胆碱能神经的递质，调节着自主神经的功能。能神经的递质，调节着自主神经的功能。M胆碱受体拮胆碱受体拮抗剂，具有可逆性的竞争拮抗乙酰胆碱的作用，主要药抗剂，具有可逆性的竞争拮抗乙酰胆碱的作用，主要药理作用表现为松弛内脏平滑肌，抑制腺体分泌，散瞳等。理作用表现为松弛内脏平滑肌，抑制腺体分泌，散瞳等。人体人体M胆碱受体主要有胆碱受体主要有5种亚型，已证实气道存在种亚型，已证实气道存在M1，M2，M3，三个亚型。，三个亚型。 M1胆碱受体拮抗剂可抑制副交感神经节的神经传递，从而使气道松弛，但作用较弱。 M2胆碱受

38、体分布于副交感神经节后胆碱能神经末梢，反馈抑制Ach的释放。哮喘时M2胆碱受体功能失常，胆碱能神经节后纤维末梢释放乙酰胆碱增加，而促使气道收缩加剧。 M3胆碱受体主要位于气道平滑肌黏膜下腺体，M3受体激动时可使气道平滑肌收缩，粘液分泌增加，血管扩张等。M3胆碱受体拮抗剂能引起气道平滑肌松弛，减少粘液分泌，可充分发挥平喘效应。 发展史发展史 最早临床用于治疗哮喘的抗胆碱药是阿托品最早临床用于治疗哮喘的抗胆碱药是阿托品(Atropine(Atropine，24) 24) ，阿托品为一非选择性，阿托品为一非选择性M M受体拮抗剂，受体拮抗剂，因此不良反应多。如心动过速、口干、视觉模糊、痰粘因此不良反

39、应多。如心动过速、口干、视觉模糊、痰粘稠度增加不易咳出等，限制了它的应用。稠度增加不易咳出等，限制了它的应用。NCH3OOHOCH3N+OCH3CH3CH3O2324 对阿托品的结构进行改造，先后研制出了抗胆碱药异丙托溴铵对阿托品的结构进行改造，先后研制出了抗胆碱药异丙托溴铵（IpratropiumIpratropium ，2525）、氧托溴铵（）、氧托溴铵（OxitropiumOxitropium，2626）、噻托溴铵）、噻托溴铵（TiotropiumTiotropium，2727）、氟托溴铵（）、氟托溴铵（Flutropium bromideFlutropium bromide，2828）

40、和）和RevatropateRevatropate(UK-112166(UK-112166，29)29)等，除等，除RevatropateRevatropate尚在临床研究外，其尚在临床研究外，其余均已上市。余均已上市。 N+OOOHCH3CH3CH3 BrN+CH3OOOCH3OH BrN+OCH3CH3OOSSOH BrBrOOHONSCH3O N+CH3OOOHF Br2526272928 （二）构效关系（二）构效关系 M胆碱受体拮抗剂的结构都是由莨菪醇（胆碱受体拮抗剂的结构都是由莨菪醇（Tropine，30）与）与不同的有机酸所成的酯。莨菪醇结构的基本骨架为莨菪烷（托品烷，不同的有机酸

41、所成的酯。莨菪醇结构的基本骨架为莨菪烷（托品烷，Tropane）结构中有两个手性碳原子）结构中有两个手性碳原子C-1和和C-5，由于莨菪醇分子，由于莨菪醇分子中有一个对称平面，故无旋光性，莨菪烷结构中的哌啶环有船式中有一个对称平面，故无旋光性，莨菪烷结构中的哌啶环有船式（31a）和椅式（）和椅式（31b）两种构象，（）两种构象，（31b）比（）比（31a）的能量大，）的能量大，所以常用前者表示。所以常用前者表示。NCH3OHHNCH3NCH33031a31b1234567 R5NR4(CH2)nR1R3R2OO n=24，n4活性降低或消失。强的抗胆碱药具有季铵盐结构活性降低或消失。强的抗胆碱

42、药具有季铵盐结构（如异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、噻托溴铵），（如异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、噻托溴铵）， N上的正电荷上的正电荷与与M受体的负离子部位结合。受体的负离子部位结合。R4、R5可为甲基、乙基、异丙基或氟乙可为甲基、乙基、异丙基或氟乙基。基。 R1、R2为饱和的或芳香环，环太大会增加立体位阻，影响与为饱和的或芳香环，环太大会增加立体位阻，影响与M受受体的结合而降低活性，体的结合而降低活性，R1、R2可同可不同，与可同可不同，与M受体上亲脂性区域通受体上亲脂性区域通过疏水键或范德华力结合，阻断胆碱对受体的作用。过疏水键或范德华力结合，阻断胆碱对受体的作用。 R3可以是可以是H，

43、OH，CH2OH，当，当R3为为OH，CH2OH 时抗胆碱作用时抗胆碱作用较强，这是由于羟基与受体通过氢键形成相互作用使结合力增强。较强，这是由于羟基与受体通过氢键形成相互作用使结合力增强。 分子结构中，三元氧桥的存在，能增加分子的亲脂性，使中枢作分子结构中，三元氧桥的存在，能增加分子的亲脂性，使中枢作用加强，如氧托溴铵和噻托溴铵。用加强，如氧托溴铵和噻托溴铵。 （二）构效关系（二）构效关系 正常人的气道静态张力受胆碱能神经（迷走神经）正常人的气道静态张力受胆碱能神经（迷走神经）的控制，哮喘患者气道存在明显的炎症反应，炎症细胞的控制，哮喘患者气道存在明显的炎症反应，炎症细胞释放多种炎症介质、释

44、放多种炎症介质、P物质和速激肽等，刺激传入神经物质和速激肽等，刺激传入神经末梢部位的受体，加强了胆碱能神经反射，使气道胆碱末梢部位的受体，加强了胆碱能神经反射，使气道胆碱能神经的张力增高，诱发气道平滑肌收缩。能神经的张力增高，诱发气道平滑肌收缩。 胆碱能神经反射加强抑制一氧化氮（气道平滑肌松胆碱能神经反射加强抑制一氧化氮（气道平滑肌松弛因子）的合成与加速其分解，使气道平滑肌内的一氧弛因子）的合成与加速其分解，使气道平滑肌内的一氧化氮水平下降。抗胆碱药阻断胆碱能神经反射，抑制由化氮水平下降。抗胆碱药阻断胆碱能神经反射，抑制由胆碱能神经反射亢进诱发的气道平滑肌收缩反应使气道胆碱能神经反射亢进诱发的

45、气道平滑肌收缩反应使气道平滑肌松弛，并可使胆碱神经张力降低，明显改善肺通平滑肌松弛，并可使胆碱神经张力降低，明显改善肺通气功能。气功能。 （三）作用机制（三）作用机制 （三）作用机制（三）作用机制 M胆碱受体在人体气道中存在胆碱受体在人体气道中存在M1，M2和和M3三种三种亚型。亚型。 M1和和M3介导支气管收缩和粘液分泌，抗胆碱介导支气管收缩和粘液分泌，抗胆碱药物阻断药物阻断M1和和M3受体，可舒张支气管，并能减轻粘膜受体，可舒张支气管，并能减轻粘膜下腺体增生肥大，减少粘液分泌，从而改善气道阻力。下腺体增生肥大，减少粘液分泌，从而改善气道阻力。阻断阻断M2受体会导致受体会导致Ach的释放增加

46、，反而使气道收缩的释放增加，反而使气道收缩加剧。故理想的抗胆碱药物应选择性地作用于加剧。故理想的抗胆碱药物应选择性地作用于M1和和M3受体或仅作用于受体或仅作用于M3受体，而对受体，而对M2受体的亲合力较低。受体的亲合力较低。氧托溴铵（氧托溴铵（Oxitropium，26） 东莨菪碱衍生物。口服不易吸收，采用气雾吸入东莨菪碱衍生物。口服不易吸收，采用气雾吸入给药，对支气管平滑肌有较高的选择性，少量即可产给药，对支气管平滑肌有较高的选择性，少量即可产生显著的支气管平滑肌舒张作用，抗胆碱作用是异丙生显著的支气管平滑肌舒张作用，抗胆碱作用是异丙托溴铵的两倍，能增加呼吸道粘液的输送，比异丙托托溴铵的两

47、倍，能增加呼吸道粘液的输送，比异丙托溴铵作用稍强，且作用持续时间约长溴铵作用稍强，且作用持续时间约长13，可达，可达1010小小时。时。 与与2受体激动剂合用，可收到起效快，而作用受体激动剂合用，可收到起效快，而作用持续时间长的特点。持续时间长的特点。 氧托溴铵（氧托溴铵（Oxitropium）的合成的合成NOOOHOCH3NHOOOHOKMnO4C2H5BrNCH3OOOHOCH3BrN+CH3OOOHOCH3BrHBr26噻托溴铵（噻托溴铵（Tiotropium，27） 新的长效抗胆碱药，对受体的亲和力大小次序为新的长效抗胆碱药，对受体的亲和力大小次序为M3M2M1，与与M3受体的亲和力约

48、为异丙托溴铵的受体的亲和力约为异丙托溴铵的15倍。倍。 本品与本品与M3受体结合后受体结合后的解离速率极为缓慢，而与的解离速率极为缓慢，而与M2的解离较快，对的解离较快，对M3受体有一定的选受体有一定的选择性，因此为目前抗胆碱作用最强的药物，作用时间较久。择性，因此为目前抗胆碱作用最强的药物，作用时间较久。 吸入本品干粉，绝对生物利用度高达吸入本品干粉，绝对生物利用度高达19.5，5分钟后血药浓分钟后血药浓度达峰值度达峰值。 作用优于异丙托溴铵，极少引起不良反应，常见的不良反应为作用优于异丙托溴铵，极少引起不良反应，常见的不良反应为口干，程度轻，不影响继续治疗。口干，程度轻，不影响继续治疗。

49、本品对本品对COPD也是一种安全有效的抗胆碱支气管扩张药。也是一种安全有效的抗胆碱支气管扩张药。 噻托溴铵（噻托溴铵（Tiotropium）的合成）的合成SSOHOOCH3SMgBrCH3BrN+OCH3CH3OOSSOH NOOHCH3NOCH3OOSSOHOOOOCH3CH327三、磷酸二酯酶三、磷酸二酯酶-4-4抑制剂抑制剂 磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDEPDE）是一个蛋白酶超级家族，负责水解环核苷酸）是一个蛋白酶超级家族，负责水解环核苷酸（cAMP）和环鸟苷酸）和环鸟苷酸(cGMP)，cAMP和和cGMP是细胞内重要的第二信使，是细胞内重要的第二信使，介导许多生理过程。至今已鉴定出介导

50、许多生理过程。至今已鉴定出PDE有有11个，其中个，其中PDE 3、4、5、7主主要分布于炎症和免疫细胞中，与人类炎症相关，是要分布于炎症和免疫细胞中，与人类炎症相关，是cAMP代谢的主要调节代谢的主要调节者。者。 选择性的选择性的PDE4抑制剂能调节炎症、活化免疫活性细胞、松弛气道平抑制剂能调节炎症、活化免疫活性细胞、松弛气道平滑肌及调节肺部神经，用于治疗多种炎症和免疫疾病。目前已能获得纯化滑肌及调节肺部神经，用于治疗多种炎症和免疫疾病。目前已能获得纯化的重组的重组PDE同工酶蛋白，大大加速了选择性抑制剂的筛选工作。同工酶蛋白，大大加速了选择性抑制剂的筛选工作。PDE4抑抑制剂是多效抗炎剂，

51、可抑制嗜酸性粒细胞、制剂是多效抗炎剂，可抑制嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和巨噬淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞及中性粒细胞的炎症反应。此外也抑制肺部水肿，具有抑制兴奋性细胞及中性粒细胞的炎症反应。此外也抑制肺部水肿，具有抑制兴奋性（收缩）非肾上腺素能非胆碱能神经，同时强化抑制性（松弛）非肾上腺（收缩）非肾上腺素能非胆碱能神经，同时强化抑制性（松弛）非肾上腺素能非胆碱能神经的独特作用。另外，素能非胆碱能神经的独特作用。另外，PDE4抑制剂能抑制气道平滑肌有抑制剂能抑制气道平滑肌有丝分裂的作用，帮助因严重和长期的哮喘而引起气道的重建。丝分裂的作用，帮助因严重和长期的哮喘而引起气道的重建。PDE4

52、抑制抑制剂已成为目前治疗哮喘和剂已成为目前治疗哮喘和COPD药物的开发热点。药物的开发热点。 最早应用于平喘的磷酸二酯酶抑制剂为茶碱最早应用于平喘的磷酸二酯酶抑制剂为茶碱(33)(33)，非选择性的，非选择性的PDEPDE抑制剂，已有抑制剂，已有7070多年的历史，由于不良反应限制其临床应用。多年的历史，由于不良反应限制其临床应用。 继而开发了茶碱衍生物二羟丙茶碱（继而开发了茶碱衍生物二羟丙茶碱（3434）、胆茶碱（）、胆茶碱（3535）、乙）、乙羟茶碱羟茶碱(36)(36)、多索茶碱、多索茶碱(37)(37)等，但选择性不高等，但选择性不高 。 与非选择性药物相比，针对与非选择性药物相比，针

53、对PDE4PDE4同工酶的选择性抑制剂可显著同工酶的选择性抑制剂可显著提高疗效，降低不良反应，其中提高疗效，降低不良反应，其中GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline 公司的西洛司特公司的西洛司特( (38)38)，AltanaAltana公司的（公司的（3939）已完成）已完成IIIIII期临床。期临床。Almirall Almirall ProdesfarmaProdesfarma公司的阿罗茶碱（公司的阿罗茶碱（40 40 ）正在进行）正在进行IIIIII期临床。期临床。 目前，目前，PDE4PDE4抑制剂已发展到第三代，但是仍面临生物利用度低、抑制剂已发展到第三代，

54、但是仍面临生物利用度低、半衰期短的缺点，导致临床疗效不理想，目前主要集中寻找口服有半衰期短的缺点，导致临床疗效不理想，目前主要集中寻找口服有效，具有抗炎活性和低致吐作用的新型药物效，具有抗炎活性和低致吐作用的新型药物 。 发展史发展史 NNNNOCH3OCH3OHOHNNNNOCH3OCH3OHNCH3CH3CH3NNNNOCH3OCH3OHNNHNNOCH3OCH3+-343536 33.OONNNNOCH3OCH3NHNNNOOCH3ClNOOFFNHOClClOCH3ONCOOH37383940 发展史发展史（二）构效关系（二）构效关系 1.黄嘌呤类黄嘌呤类 茶碱选择性不高，经结构修饰合

55、成系列类似物中二羟丙茶碱选择性不高，经结构修饰合成系列类似物中二羟丙茶碱（茶碱（34）、乙羟茶碱（）、乙羟茶碱（36）和多索茶碱（）和多索茶碱（37）等。在茶碱）等。在茶碱1位引入对氯苯基制得阿罗茶碱（位引入对氯苯基制得阿罗茶碱（40）活性明显增强，无中枢）活性明显增强，无中枢神经刺激作用，不影响心脏神经刺激作用，不影响心脏, ,现处于现处于III期临床。巴米茶碱期临床。巴米茶碱（Bamifylline，41）和）和Ibudilast(42)是中度选择性是中度选择性PDE4抑制抑制剂，已先后在欧洲和日本上市。将黄嘌呤结构与儿茶酚醚类剂，已先后在欧洲和日本上市。将黄嘌呤结构与儿茶酚醚类的咯利普兰

56、（的咯利普兰（Rolipram，43）拼合，发现）拼合，发现V11294A（44）对）对PDE4有很强的选择性抑制作用，用于治疗哮喘，口服吸收好，有很强的选择性抑制作用，用于治疗哮喘，口服吸收好，无致吐作用，作用时间长达无致吐作用，作用时间长达24h，尚处于，尚处于III期临床。期临床。 （二）构效关系（二）构效关系NNOCH3CH3CH3CH3NHOOOCH3NNHNNNHCH3CH3CH3OOCH3NNNNOCH3OCH3NOHCH341424344 2.儿茶酚醚类儿茶酚醚类 咯利普兰（咯利普兰（43）是第一代）是第一代PDE4抑制剂，为了提高其作用选择性，抑制剂，为了提高其作用选择性，合

57、成了系列类似物。研究表明，与吡咯啉酮环相连的芳香环上合成了系列类似物。研究表明，与吡咯啉酮环相连的芳香环上3，4 位位的烷氧基是的烷氧基是PDE4抑制活性所必需，抑制活性所必需，4位的最佳取代基是甲氧基，大基位的最佳取代基是甲氧基，大基团的团的3位活性较高；杂环的羰基氧原子和位活性较高；杂环的羰基氧原子和4位甲氧基的氧原子的最佳距位甲氧基的氧原子的最佳距离是离是8.6 左右；吡咯啉环上如没有羰基，丧失活性，但相应的环戊酮左右；吡咯啉环上如没有羰基，丧失活性，但相应的环戊酮（4545）仍能保持活性；西洛司特引入氰基和羧基（）仍能保持活性；西洛司特引入氰基和羧基（3838），能抑制脂多），能抑制脂

58、多糖（糖（LPSLPS）诱导的）诱导的肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）释放，有很好的）释放，有很好的PDE4PDE4抑制活抑制活性，现已完成性，现已完成IIIIII期临床，注册等待上市。据报道环丙基化合物（期临床，注册等待上市。据报道环丙基化合物（4646）和环亚砜化合物（和环亚砜化合物（4747）抑制）抑制PDE4PDE4的活性更强。的活性更强。 （二）构效关系（二）构效关系OCH3OOOCH3OHCHOOCH3OSO464745 （二）构效关系（二）构效关系 在儿茶酚醚的苯环上引入甲酰胺基，如化合物在儿茶酚醚的苯环上引入甲酰胺基，如化合物48对对PDE4有抑制作用，有抑制作用，

59、后来又以杂环取代后来又以杂环取代N-苯基，发现吡苯基，发现吡啶类似物取代活性较强，其中化合物啶类似物取代活性较强，其中化合物49，对，对PDE4的的IC50为为1molmol/L，后又发现，后又发现roflumilast(39)活性最强，活性最强，用于治疗哮喘和用于治疗哮喘和COPD已完成已完成III期临床期临床 OONHOCH3OCH3NOONHClCl49483.喹唑啉酮类及其他喹唑啉酮类及其他 经筛选发现喹唑啉二酮化合物经筛选发现喹唑啉二酮化合物50 对对PDE4有抑制作用，将有抑制作用，将母体结构简化得喹啉化合物母体结构简化得喹啉化合物RS14203（51），对），对PDE4抑制活抑制

60、活性最好，如保留性最好，如保留RS14203的基本结构，以苯并三氮唑取代的基本结构，以苯并三氮唑取代3硝硝基苯基得化合物基苯基得化合物5252，化合物，化合物51与与52对对PDE4抑制活性明显加强，抑制活性明显加强，但副反应也增加，限制了它们的进一步开发。但副反应也增加，限制了它们的进一步开发。YM976（53 ）对）对PDE4有抑制活性有抑制活性, ,口服有效，治疗剂量下不引起呕吐，处于临床口服有效，治疗剂量下不引起呕吐，处于临床试验中。试验中。 NNOCH3ONO2NNNO2NNNHNNNNNCH3OCH3Cl50515253 （二）构效关系（二）构效关系 （二）构效关系（二）构效关系