第二章 药物物理常数测定法

1、物理常数表示药物的物理性质的重要特征常数，在一定条件下保存不变。应用：测定药物的物理常数，可以判断真伪，检查其纯度，还可以用于含量测定。中国药典（2000版）收录的物理常数：相当密度、馏程、熔点、旋光度、折光率、黏度第一节 相对密度的测定法一、基本原理相当密度是指在相同特定条件下，某物质的密度与参考物质（纯化水）的密度之比。或者相同条件下，物质比纯水重的倍数。 (除另有规定，温度t = 20 )12tdt温度下物质的密度温度下同体积水的密度应用：物质在一定温度下，均有一定的比值（相对密度），相对密度随纯度改变而改变，测定相对密度，可以区别或检查药品的纯度。例：乙醇的相对密度不大于0.8129，

2、及含量不低于95.0%（体积百分数）二、测定方法l 比重瓶法l 韦氏比重称法l 比重计法注意：相当密度均指液体药物的密度比重瓶测定法l 比重瓶是测定液体相对密度的专用是测定液体相对密度的专用精密仪器，是容积固定的精密仪器，是容积固定的玻璃称量瓶，其种类和规玻璃称量瓶，其种类和规格有多种。格有多种。常用的常用的有带温度计的精密度有带温度计的精密度瓶和带毛细管的普通密度瓶和带毛细管的普通密度瓶瓶，见图。，见图。比重瓶测定法在一定温度下，同一密度瓶分别称取等体积的样在一定温度下，同一密度瓶分别称取等体积的样品溶液和蒸馏水的质量，两者品溶液和蒸馏水的质量，两者质量之比之比即为该即为该样品溶液的相对密度

3、。样品溶液的相对密度。01022020mmmmd99823. 02020204 dd式中 m0空密度瓶质量，g； m1密度瓶和水的质量，g； m2密度瓶和样品的质量g； 0.9982320时水的密度，gcm3。比重瓶测定法l 带温度计的精密度瓶：带温度计的精密度瓶：1.1.比重瓶洁净、干燥并精密称定比重瓶洁净、干燥并精密称定m02.2.装满供试品（应低于装满供试品（应低于2020或按规定温度），装上温度或按规定温度），装上温度计。置计。置2020（或规定温度）左右的水浴中浸泡（或规定温度）左右的水浴中浸泡1020min,1020min,使内容物温度达到使内容物温度达到202011，用滤纸拭去溢

4、，用滤纸拭去溢出液体，立即盖上罩。出液体，立即盖上罩。3.3.从水浴中取出比重瓶，用滤纸将比重瓶外壁擦干，精从水浴中取出比重瓶，用滤纸将比重瓶外壁擦干，精密称定密称定m24.4.将供试品倾去，洗净比重瓶，装满新费过冷水，照上将供试品倾去，洗净比重瓶，装满新费过冷水，照上法处理后精密称定法处理后精密称定m1 5. 5.相对密度计算相对密度计算例：用比重瓶法测定某液体药物的相对密度。比重瓶重43.765g，装满供试品后称重52.171g，装满纯化水后称重53.245g。以上均在20时进行。计算d2020和d204。普通比重瓶法（略）比重瓶测定法本法适用于：测量一般液体的相对密度，对易挥发液体或室温

5、超过20等，可用韦氏比重秤法。供试品用量少韦氏比重秤l 原理：一定体积的物体在各种液体中所受浮力与该液体的相对密度成正比。F 浮F下表面F上表面 F向上F向下 P向上*SP向下*S 液*g*H*S液*g*h*S 液*g*V排 韦氏比重秤适用：供试品足够供测试，可选用本法，测定结果准确可靠，而且手续简便迅速，可直接读取相对密度。易挥发液体也用本法l 韦氏比重秤结构玻璃锤内有温度计，玻璃锤有一定体积，浸入液体中恰好能排开5g水。平衡：游码：l 使用方法仪器：20相对密度为1的韦氏比重秤。安装在操作平台上。使用：1.从仪器盒中取出，将玻璃锤和玻璃筒洗净、干燥，调节高度并固定。2.将横梁置于托架的玛瑙

6、刀座上，用等重砝码（大砝码）校正零点（调整水平螺丝）；取下等重砝码，换上玻璃锤，此时必须保持平衡。3.玻璃筒内装体积80%的新沸冷水，水浴调温至202011。3.玻璃筒内装体积80%的新沸冷水，水浴调温至202011。4.将玻璃锤浸入圆筒内水中，秤臂右端悬挂游码于1.000刻度处，调整螺丝至平衡。将圆筒内水倾去，拭干。5.将供试液置于圆筒内至相同高度，调整温度，将玻璃锤浸入供试液中，调整游码的数量至平衡，读取数值，即供试品相对密度。l 注意：若为4时相对密度为1的比重秤，应将在20 测得的供试品比重除以0.998299823. 02020204 dd注意事项1.比重瓶洁净干燥（重铬酸钾、自来水

7、、纯化水洗净，乙醇、乙醚干燥）2.供试品或水装瓶时不得有气泡。3.调节温度时室温和测定温度的确定。室温低于20（冬天），水浴温度约为22，不必迅速称量，体积收缩使毛细管充满气体，其重量忽略不计室温高于20 （夏天），水浴温度约为18 ，需迅速称量（水蒸气冷凝于比重瓶外）4.使用新沸水冷却，以除去少量空气。5.对于韦氏比重秤，用水调平衡后位置不再变动。例：用4相对密度为1的韦氏比重秤测得20时某液体药物相对密度读数为0.6939。已知20水的密度为0.9982，4水的密度为1.0000。回答下列问题：1）说明测量时各游码的位置（5g, 500mg, 50mg, 5mg）2）供试品的相对密度是多少

8、？3）测定过程中，用水调整平衡时，读数是多少？相对密度的其他方法l 比重（密度）计法是根据阿基米德原理制成的，其种类很多、但结构和形式基本相同，都是由玻璃外壳制成。头部呈球形或圆锥形，里面灌有铅珠、水银或其它重金属，使其能立于溶液中，中部是胖肚空腔，内有空气故能浮起，尾部是一细长管内附有刻度标记，刻度是利用各种不同密度的的液体标度的。相对密度的其他方法比重计测定方法l 将混合均匀的被测样液沿筒壁徐徐注入适当容积的清洁量筒中，注意避免起泡沫。l 将密度计洗净擦干，缓缓放入样液中，待其静止后，再轻轻按下少许，然后待其自然上升，静止并无气泡冒出后，从水平位置读取与液平面相交处的刻度值。1. 同时用温

9、度计测量样液的温度，如测得温度不是标准温度，应对测得值加以校正。第二节 馏程测定法沸点液体物质的蒸汽压与大气压相等时，液体呈现沸腾现象，此时温度即为物质的沸点。馏程馏程系指一种液体照下述方法蒸馏，校正到标准压力101.3kPa(760mmHg)下,自开始馏出第5滴算起，至供试品仅剩34ml，或一定比例的容积馏出时的温度范围。意义：测定馏程可以区别或检查药品的纯杂程度。纯度高的药品馏程短，纯度低的药品馏程长测定方法一、仪器测定方法1.冷凝管及冷凝剂：馏程在130以下用水冷却，馏程在130 以上用空气冷凝2.温度计：分浸型具有0.5刻度的温度计，预先经过校正，温度计汞球的上端与蒸馏瓶出口支管下壁相

10、齐。图图22 温度计在蒸馏烧瓶颈温度计在蒸馏烧瓶颈中的位置中的位置测定方法3.加热：馏程80 以下用水浴（液面不得超过供试品液面），80 以上用直接火焰或电加热器。测定方法二）操作方法1.取供试品25ml，经长颈干燥小漏斗转移至干燥蒸馏瓶中，加入洁净的无釉小瓷片，插上温度计2.加热至沸腾。3.调节温度，是每分钟馏出23ml4.读取自冷凝开始馏出第5滴时与供试品仅剩34ml或一定比例容积（90%）馏出时的温度范围，即为供试品的馏程。注意事项1.供试品沸点80 以下用水浴加热，其液面始终不得超过供试品液面，80 以上用直接火焰或电加热时，火源始终不得超过供试品液面，以免发生蒸汽过热，温度计指示偏高

11、造成误差。2.防止爆沸，在蒸馏开始前加入止爆剂（或一端封闭的毛细管或洁净小瓷片）3.蒸馏速度不宜过快，控制在每分钟馏出23ml4.温度计校正按照熔点测定法下校正5.馏出5滴时检读温度，是在冷凝管下端出口处算注意事项6.为了准确读取温度，不要在空气流动的地方操作，最好在室温恒温20 25进行7.馏程80 以下，量取及测量供试品体积时，均宜在510 水浴中进行。80 以上在常温下进行。8.测得的馏程需要校正到标准压力（101.3kPa,760mmHg)下：测定时气压高于标准压力，每高0.36kPa（27mmHg）应将测得得温度减去0.1 ， 如果在标准压力以下，每低于0.36kPa（27mmHg）

12、，应增加0.1 例：在102.2kPa下测得某液态物质的馏程为72.574.0 ，回答问题：1）一般用什么进行加热，对液面高度有什么要求，如何防止爆沸？2）对测得的馏程进行校正？第三节 熔点测定法测定熔点的目的：某些药物具有一定的熔点，测定熔点可以鉴别药物，检查药物的纯净程度。什么是熔点：一种物质按照规定方法测定：由固体熔化成液体的温温度；熔融同时分解的温度；在熔化时初熔至全熔经历的温度范围。测定熔点的药品应具备的条件： 遇热晶型不转化，其初熔点和终熔点容易分辨； 熔融同时分解是指某一药品在一定温度产生气泡、上升、变色或浑浊等现象。依照物质性质不同，测定法可以分为三种：第一法：测定易粉碎的固体

13、药品第二法：测定不易粉碎的固体药品第三法：测定凡士林或其他类似物质 测定方法一）仪器1.容器：供放置传温液，可用硬质玻璃烧杯、圆底烧瓶等容器，能耐电炉丝加热或直火加热2.搅拌器：粗细适宜，性状合适的玻璃棒；以电热丝内加热时，用磁力搅拌器3.温度计：分浸式具有0.5刻度。预先用熔点测定用标准品校正（温度计校正曲线）4.毛细管：9cm,内径0.9-1.1mm,厚0.10-0.15mm, 一端熔封,用中性硬质玻璃毛细管测定方法一）仪器5.传温液： 80, 硅油或液体石蜡；熔点300以上用硫酸钾-硫酸溶液。6.内热式熔点测定装置：电热丝直接浸入传热液内，利用调压变压器控制电热丝的电压，以控制温度和升温

14、速率，并用磁力搅拌器搅拌。1）传温液：不良导体（硅油），温度计汞球底部距离加热表面2.5cm以上2）调压变压器 3）磁力搅拌器测定方法二）操作方法1.测定易碎的固体药品1）研粉，干燥。（105干燥；五氧化二磷干燥器）2）在一端熔封的毛细管中装入供试品高度约3mm，压紧。3）将温度计放入传温液容器中（高度2.5cm以上），加入传温液至分浸线，加热4）待温度上升至规定熔点低限约10时，将毛细管浸入传温液中，贴附在温度计上，供试品部分位于汞球中部，继续加热，每分钟升温11.5（熔融同时分解 2.5 3 /min）5）记录初熔温度和全熔温度。重复3次测定，取平均不易粉碎固体药品供试品熔融(min T)

15、 吸入毛细管(双开口) 10cm10静置24h，凝固 毛细管缚在温度计上Bp约低5 ,慢升温供试品开始上升记录温度凡士林或类似物质供试品加热90 ,厚12cm冷至BP上限10 大水银球温度计冷至5 粘附供试品至混浊浸入16 的水中温度计插入试管中塞紧水浴加热38 后1 /min供试品第一滴滴落测定方法2.测定熔融时分解的供试品熔点：方法同上。调节升温速度2.53 。供试品开始局部液化是（或开始产生气泡时）的温度作为初熔温度；供试品固相全部液化时，有时固相消失不明显，以供试品分解物开始膨胀上升时的温度作为全熔温度。无法分辨初熔、全熔时，可记录发生突变时的温度。结果应在规定范围以内注意事项1.毛细

16、管内径必须按规定选用，内径大，全熔温度会偏高2.温度计校正、传温液按规定使用3.供试品的使用 研细干燥；熔点范围低限135 以上，不分解的，采用105 干燥；熔点在135 以下或受热分解的，在五氧化二磷干燥器中干燥24小时；尽量装紧；易氧化的供试品处理4.加热要求注意事项5.熔点判断 以毛细管内供试品开始局部熔化（出现明显液滴）时的温度作为初熔温度；以全部融化（澄明）作为全熔温度。至少测三次，取平均值。受热出现膨胀发松，物面不平的现象发毛向中心聚集紧缩的现象收缩变软形成软质柱的现象软化管壁出现细微液滴出汗以上均不作初熔判断。熔融分解：气泡、膨胀上升、突变时的温度注意事项6.读数要求估计到0.1

17、，3进2舍例：0.3 0.7 写成0.5 0.8 0.9 进为1 95:74. 我国药典规定我国药典规定“熔点熔点”的含义系的含义系 指固体指固体 A. 自熔化开始点到液化点自熔化开始点到液化点 B. 自熔化开始点到崩坍点自熔化开始点到崩坍点 C. 自收缩点到液化点自收缩点到液化点 D. 自崩坍点到液化点自崩坍点到液化点 E. 自熔化开始点到熔化澄明点自熔化开始点到熔化澄明点01:74. 中国药典规定中国药典规定“熔点熔点”系指系指 A. 固体初熔时的温度固体初熔时的温度 B. 固体全熔时的温度固体全熔时的温度 C. 供试品在毛细管内收缩时的温度供试品在毛细管内收缩时的温度 D. 固体熔化时自

18、初熔至全熔的一段固体熔化时自初熔至全熔的一段 温度温度 E. 供试品在毛细管内开始局部液化供试品在毛细管内开始局部液化 时的温度时的温度第四节 旋光度测定法一、基本原理一、基本原理 不对称碳原子不对称碳原子 H RCR CH3手性碳原子手性碳原子具有光学活性具有光学活性COHHCHOHCHOHCHCHOHCH2OHO葡萄糖葡萄糖 旋光度旋光度 直线偏振光通过含有某些光学活直线偏振光通过含有某些光学活 性的药物液体（或溶液）时，能引起性的药物液体（或溶液）时，能引起旋光现象，使偏振光的平面向左或向旋光现象，使偏振光的平面向左或向右旋转，旋转的度数称为旋光度右旋转，旋转的度数称为旋光度 在一定温度

19、和一定波长下，偏振光透过长在一定温度和一定波长下，偏振光透过长1dm，每每1ml中含有旋光物质中含有旋光物质1g的溶液时的旋光度。的溶液时的旋光度。也就是管长为也就是管长为1dm、浓度为、浓度为1g/ml时测得的旋光时测得的旋光度度 20D 钠光谱钠光谱D线线（589.3nm） 20D lctD 比旋度比旋度 lctD计算计算 液体供试品液体供试品lc20D液体的液体的相对密度相对密度 lctD lctD lml/gctD lctD 100%固体供试品固体供试品旋光管旋光管 标准石英旋光管标准石英旋光管二、测定方法二、测定方法 基准物基准物 蔗糖蔗糖仪器：自动旋光仪（操作仪器：自动旋光仪（操作

20、p331） 1. 比旋度的测定（药物的鉴别）比旋度的测定（药物的鉴别） 中国药典许多药物（如硫酸奎中国药典许多药物（如硫酸奎宁、肾上腺素、葡萄糖等）的性状宁、肾上腺素、葡萄糖等）的性状项下规定了比旋度的测定，既判别项下规定了比旋度的测定，既判别了药物的真伪，又检查了药物的纯了药物的真伪，又检查了药物的纯度度三、应用三、应用l 例：氯霉素无水乙醇溶液为 为+18.5至21.5。精密称量经干燥本品5.4592g，置100ml的量瓶中，加无水乙醇溶解，稀释至刻度线。用2dm测定管于20测得旋光度为+2.3 ，问该氯霉素的比旋度是否符合规定？ tD2. 在杂质检查中的应用在杂质检查中的应用 如硫酸阿托

21、品中莨菪碱的检查如硫酸阿托品中莨菪碱的检查3. 在含量测定中的应用在含量测定中的应用 如葡萄糖注射液的含量测定如葡萄糖注射液的含量测定 例 葡萄糖注射液的含量测定：取本品适量置2dm长的测定管中，在25时测得旋光度为5.40，空白试验为0。求葡萄糖注射液中葡萄糖（含一个结晶水）的含量。中国药典2000版规定无水葡萄糖25 时比旋度为+52.5至53.0。95：79、旋光计的检定，中国药典、旋光计的检定，中国药典 （2000年版）规定用年版）规定用 A、葡萄糖作基准物、葡萄糖作基准物 B、水杨醛作基准物、水杨醛作基准物 C、半乳糖作基准物、半乳糖作基准物 D、水合氯醛作基准物、水合氯醛作基准物

22、E、蔗糖作基准物、蔗糖作基准物97：73、测定盐酸土霉素的比旋度时，若称、测定盐酸土霉素的比旋度时，若称取供试品取供试品0.5050g，置，置50ml量瓶中，加盐酸液量瓶中，加盐酸液（91000）稀释至刻度，用）稀释至刻度，用2dm长的样品管长的样品管测定，要求比旋度为测定，要求比旋度为188 200 。则测得。则测得的旋光度的范围应为的旋光度的范围应为 A、3.804.04 B、380404 C、1.902.02 D、190202 E、1.882.00 lctD 2505050. 0188 2505050. 0200 80. 3 04. 400：76. 测定某药物的比旋度，配制测定某药物的比

23、旋度，配制的供试品溶液浓度为的供试品溶液浓度为50.0mg/ml，样品，样品溶液宽溶液宽2dm，测得旋光度为，测得旋光度为+3.25，则比旋度为则比旋度为 A. +6.50 B. +32.5 C. +60.0 D. +16.25 E. +325 lctD 例例1. 旋光度测定法可检测的药物是旋光度测定法可检测的药物是 A. 具有立体结构的药物具有立体结构的药物 B. 含有共轭系统结构的药物含有共轭系统结构的药物 C. 脂肪族药物脂肪族药物 D. 结构中含手性碳原子的药物结构中含手性碳原子的药物 E. 结构中含氢键的药物结构中含氢键的药物例例2. 比旋度的符号应是比旋度的符号应是 A. B. C

24、 D. Pa E. dm 20D.C 例例3. 旋光计的检定，中国药典（旋光计的检定，中国药典（2000 年版）规定用年版）规定用 A. 葡萄糖作基准物葡萄糖作基准物 B. 水杨醛作基准物水杨醛作基准物 C. 半乳糖作基准物半乳糖作基准物 D. 水合氯醛作基准物水合氯醛作基准物 E. 标准石英旋光管标准石英旋光管例例4、可用旋光度法测定的药物是、可用旋光度法测定的药物是 A、对氨基水杨酸、对氨基水杨酸 B、氯丙嗪、氯丙嗪 C、氯氮卓、氯氮卓 D、葡萄糖注射液、葡萄糖注射液 E、盐酸利多卡因、盐酸利多卡因第五节 折 光 率一、基本原理一、基本原理 折射现象折射现象 光线通过两种密度不同的透光线通

25、过两种密度不同的透 明介质时，其速度和方向发生改明介质时，其速度和方向发生改 变的现象变的现象空气、供试液空气、供试液ir 折光率是入射角折光率是入射角the incident angle的正弦与折射角的正弦与折射角refraction angle的正弦的比值的正弦的比值rsinisinntD 钠光谱钠光谱D线线（589.3nm）20入射角入射角折射角折射角折射角r恒小于入射角i，折射角随入射角的增大而增大计算当入射角无限接近90时，折射角达到最高限度，此时入射角称为掠入射线，折射角称为临界角，折射光线称为临界光线（构成暗区和亮区）。此时，折光率可表示为：rrcctDrinsinsin90si

26、n1sinsin说明：测得临界角就可以求折光率。此时，折光计的圆形视野中显示出一半受光，另一半不受光，形成明暗各半现象。即当折光计视野调节至明暗各半时，光线的折射角就是临界角，并在折光计的刻度尺上可读出物质的折光率。影响折光率测定的因素1.温度（反比）通常温度升高，折光率下降（表2-3）校正：l 同温度水的折光率校正；l 公式校正，水溶液每增加（减少）1，折光率降低（升高）0.0001；油溶液则为0.00038。(P19)影响折光率测定的因素2.波长（反比）波长越小，折光率越大。中国药典2000版以钠光D线（589.3nm）为标准光源。折光率是一定波长的折光率3.压力（正比）折光率随压力增高而

27、增加。对气体影响大，对液体固体影响小，可不考虑测定方法仪器：阿贝折光计，两个直角棱镜（P311）应 用一）定性鉴别及纯度检查挥发油、油脂、液体药物鉴别等有折光率项目；药物合成中原料或中间体的控制项目。表2-4应 用二）溶液浓度的测定一些药物的折光率随药物浓度变化而变化，浓度越高折光率越大。适用条件：折光率随浓度升高而增大，而且接近线性关系的药物。1.标准曲线法2.折光率因子法1.标准曲线法先测定一系列标准溶液的折光率，以测得的折光率为纵坐标，标准溶液的浓度为横坐标绘制折光率浓度曲线。在同样条件下测得供试品折光率，从标准曲线上查找对应的浓度。2.折光率因子法当浓度和折光率有良好的线性关系时可用本

28、法。步骤：1）测定同温度水和溶液的折光率2）根据公式计算质量浓度Fcnn0Fnnc0样品溶液样品溶液折光率折光率同温度时水同温度时水的折光率的折光率样品样品%样品溶液每间隔样品溶液每间隔1%浓度时折光率增加值浓度时折光率增加值利用折光率计算药物溶液浓度（利用折光率计算药物溶液浓度（%）折光率因素的确定：精密称取一定量标准纯品，配置成准确浓度，测定此溶液及同温度纯溶剂的折光率。根据下式计算折光率因素通常用不同浓度的已知浓度标准溶液分别计算F，取平均值cnnF096:126、物质的折光率与下列因素有关、物质的折光率与下列因素有关 A、光线的波长、光线的波长 B、被测物质的温度、被测物质的温度 C、

29、光路的长短、光路的长短 D、被测物质浓度、被测物质浓度 E、杂质含量、杂质含量 99m：83、20时水的折光率为时水的折光率为 A、1.3305 B、1.3325 C、1.3330 D、1.517 E、1.7左右左右例例1、折光率测定法计算药物溶液浓度、折光率测定法计算药物溶液浓度 的公式为的公式为FnnPA0 、0nnFPB 、PnnFC0 、FnnPD0 、0nFPNE 、例例2、折光计的检定，中国药典、折光计的检定，中国药典 （2000年版）规定用年版）规定用 A、棱镜、棱镜 B、水、水 C、植物油、植物油 D、盐酸液（、盐酸液（0.1mol/L） E、氢氧化钠液（、氢氧化钠液（0.1m

30、ol/L） 第六节 黏度测定法基本概念基本概念 （一）黏度（一）黏度 流体对流动的阻抗能力流体对流动的阻抗能力牛顿流体、非牛顿流体牛顿流体、非牛顿流体 牛顿流体牛顿流体 流动时所需切应力不随流流动时所需切应力不随流 速的改变而改变速的改变而改变 如如 纯溶液纯溶液 低分子物质的溶液低分子物质的溶液 非牛顿流体非牛顿流体 流动时所需切应力随流流动时所需切应力随流 速改变而改变速改变而改变 如如 高聚物溶液高聚物溶液 混悬液混悬液 乳剂分散液乳剂分散液 表面活性剂溶液表面活性剂溶液（二）黏度种类（二）黏度种类 单位单位 动力黏度动力黏度 Pas 运动黏度运动黏度 mm2/s 特性黏度特性黏度 l

31、使面积各为使面积各为1平方厘米相距平方厘米相距1厘米的两层液体，厘米的两层液体，以厘米每秒的速度作相对运行时，液体质点内以厘米每秒的速度作相对运行时，液体质点内部所产生的阻力即为动力黏度。部所产生的阻力即为动力黏度。 测定方法一）仪器一）仪器l 恒温水浴恒温水浴l 温度计，分度值温度计，分度值0.1l 秒表，分度值秒表，分度值0.2秒秒l 平氏黏度计平氏黏度计1. 乌氏黏度计乌氏黏度计二）操作1.平氏黏度计测定法（药典2000版中第一法）取毛细管内径符合要求的平氏黏度计，支管F连接橡皮管，用手指堵住管口2，倒置黏度计，将管口1插入供试品中，自橡皮管抽气，使供试品充满C球和A球并达到测定线m2处。提出黏度计倒转，取下橡皮管使连接管口1，将黏度计垂直固定于水浴中，水浴液面高于C球中部，放置15分钟，自橡皮管抽气