病原毒素对组织细胞的作用分析课件

1、1病原毒素对组织细胞的作用分析病原菌毒素病原菌毒素(d s)(d s)对组织细胞的作对组织细胞的作用用第一页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析2内容提要内容提要(ni rn t yo)(ni rn t yo)内毒素的结构、生物学活性和在体内的分布机体对内毒素的反应(fnyng)内毒素受体和细胞内的信号转导宿主对革兰氏阳性菌及其毒素的反应第二页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析3第三页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析4G-的外膜的结构的外膜的结构(jigu)和功能和功能不对称双层。LPS位于外层，数量多，覆盖面广细菌

2、对外环境的变化起反应和营养转运阻止毒性(d xn)成份的进入LPS的完整性是细菌存活的基础LPS是抗体、免疫抑制剂和药物攻击的靶点第四页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析5研究研究(ynji)表明表明LPS引起G-严重感染和全身炎症反应毒性高活性免疫调节剂, 促使宿主对病毒和细菌感染的非特异性抵抗(dkng)对人类主要是毒性和致热作用第五页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析6第六页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析7第七页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析8 内毒素的结构内毒素的结构(jig

3、u)(jigu)和生物活性和生物活性O 链重要的抗原，宿主体内存活，抗生素的靶核心区外核心区： 己糖区内核心区： 庚糖区，对细菌起存活作用类脂体A与LBP或细胞膜的受体识别分子特异结合通过受体介导机制(jzh)活化细胞第八页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析9第九页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析10内毒素的吸收内毒素的吸收(xshu)和分布和分布来源:外源性：LPS或G-菌内源性: 肠道或炎症感染灶吸收: 肠道 门静脉 肝脏 枯否细胞(xbo)清 除; 肝、脾的巨噬细胞摄取快分布: 在肝脾迅速升高,后从巨噬细胞缓慢排 出, 粪尿排出慢第十

4、页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析11机体机体(jt)(jt)对内毒素的反应对内毒素的反应宿主反应发热、全身酸中毒、底物和氧利用紊乱、代谢异常、白细胞增多、高血糖、低血压、血管阻力下降(xijing)、心输出量增加可诱导髓样/非髓样细胞表达细胞因子、粘附蛋白和酶产生过多的炎症介质 有利： 增强免疫反应 不利： 机体的功能紊乱和加重疾病的发展第十一页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析12LPS/APP-1LPS/APP-1急性期反应蛋白a1酸性(sun xn)糖蛋白、a1抗胰蛋白酶、a1抗糜蛋白酶a1巨球蛋白、C反应蛋白、补体成分C3、因子B

5、白蛋白和铁传递蛋白为负APP多数具防御功能，少数参与发病过程第十二页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析13LPS/APP-2LPS/APP-2 APP的产生LPS刺激(cj)单核巨噬细胞 - 诱导IL-1、IL-6、TNF - 激活NF-KB，调控APP基因表达 - IL-1、IL-6 促使下丘脑和垂体释放ACTH-GS - 协同肝细胞合成APP第十三页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析14机体反应机体反应(fnyng)(fnyng)/ /补体活化补体活化机体高反应 - 干扰素 IL-6 内毒素补体活化 - O抗原多糖(du tn)与补体C3

6、b 旁路激活途径 - C1q 经典激活途径 - C3b、C5a 过敏毒素 第十四页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析15内毒素对细胞内毒素对细胞(xbo)(xbo)的激活的激活单核/巨噬细胞-巨噬细胞及其继发产物介导了LPS的效应(xioyng)-变形、吞噬和杀菌、释放促炎细胞因子* （TNF、IL-1、IL-6、IL-8)-内源性抗炎介质(抑制因子、受体拮抗剂）-介质间的反馈调节* （NO、PGE2）抑制巨噬细胞产生致炎介质TNF第十五页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析16内毒素对细胞内毒素对细胞(xbo)(xbo)的激活的激活血管内皮细

7、胞LPS促凝血、促炎活性活化，因TNF和IL-1而增强 局部促凝血活性增强 （TF表达、血栓调理素下调和纤溶活性下降）LPS诱导(yudo)VEC表面粘附分子ICAM-1、VCAM-1表达VEC也产生促炎因子（TNF、IL-1、IL-6、IL-8） VEC分泌NO，促使血管平滑肌舒张，参与低血压发展第十六页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析17内毒素对细胞内毒素对细胞(xbo)(xbo)的激活的激活多形核白细胞（PMN）LPS增强趋化、粘附、吞噬和杀菌能力LPS介导氧化代谢和氧自由基的释放(shfng)LPS导致PMN向局部组织或全身脱颗粒，毒性酶释放B淋巴细胞增殖、

8、分化和免疫球蛋白的分泌 （IgM)第十七页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析18NFNF-K-KB B与炎症与炎症(ynzhng)(ynzhng)反应反应NF-KB参与炎症反应的调控控制炎症细胞与炎症反应密切相关细胞因子基因的表达联系炎症细胞受到炎症因子(ynz)刺激后发生应激反应信号传导通路的关键环节NF-KB活性与疾病严重程度及预后相关 - 内毒素激活NF-KB增强TNF和IL-1的转录和释放 - TNF和IL-1反过来激活NF-KB，放大炎症信号第十八页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析19内毒素内毒素-1-1内毒素耐受外周血单核或巨噬

9、细胞预先受到小剂量内毒素刺激再以大剂量刺激，其反应性明显下降细胞因子基因(jyn)表达受抑制，分泌减少耐受细胞产生的细胞因子和炎症介质选择性减少 第十九页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析20内毒素内毒素-2-2耐受的机制 - 受体后机制决定。 NF-KB复合物的成分改变-耐受细胞NF-KB核转位以P50同源(tn yun)二聚体为主- 抑制细胞因子基因被激活抑制NF-KB活化的机制 - 上调P50基因表达和蛋白的过度表达 - 促进P50二聚体的产生 - P50二聚体竞争性结合目的基因的NF-KB结合位点第二十页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用

10、分析21内毒素内毒素-3热休克蛋白的保护作用 - 热休克抑制(yzh)NF-kB向核内转移，抑制 iNOS 基因启动子的活化花生四烯酸代谢产物的作用 - PGE2 PGI2 G蛋白 cAMP LPS耐受 TNF第二十一页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析22 内毒素受体和细胞内毒素受体和细胞(xbo)内信号转导内信号转导内毒素受体 - CD14 是LPS或LPS-LBP复合物的受体 - CD14借助于GPI结构锚定在细胞外膜上 - 髓样细胞表达锚定糖蛋白mCD14 - LBP在增强(zngqing)LPS与mCD14结合中起关键作用 - LPS依赖于sCD14,直接激

11、活或损伤(上)内皮细胞 - LBP催化LPS-sCD14复合物的形成第二十二页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析23第二十三页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析24细菌性通透性升高细菌性通透性升高(shn o)蛋白蛋白(BPI)与LBP的完整结构相似与LPS的亲和性与LBP类似(li s)，结合活性更高不能促进LPS与CD14的相互作用第二十四页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析25第二十五页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析26 内毒素受体（内毒素受体（CD14）的功能）的功能(gngnn

12、g)两个独立(dl)功能区 - 能与LPS结合 - 介导LPS-CD14复合物与多分子受体复合 物相互作用，信号转导需其它蛋白的参与介导细胞快速摄入LPS 第二十六页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析27第二十七页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析28 其他其他(qt)内毒素受体内毒素受体Toll-like receptor, TLR - TLR4可活化(huhu)NF-KB，AP-1 - 使被转染的细胞合成及释放细胞因子 淋巴样和髓样细胞膜上一种73KD蛋白髓样细胞膜上的两种清道夫受体白细胞整合素CD11-CD18补体受体CR3和CR4 第

13、二十八页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析29 对抗对抗(dukng)内毒素的策略内毒素的策略与LPS结合，如抗LPS抗体和结合蛋白(dnbi)BPI与LBP结合并抑制它与LPS结合，如抗LBP抗体阻断单一的LPS受体，如抗CD14抗体无毒或模拟的LPS阻断复式LPS受体阻断LPS信号转导通路，如TPK抑制剂 第二十九页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析30第三十页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析31 蛋白蛋白(dnbi)磷酸化和基因转录调控磷酸化和基因转录调控丝裂素活化蛋白激酶（MAPKs) - 细胞外信号调节激

14、酶 ERK - C-Jun 氨基端或应激活化蛋白激酶 JNK - ERK5 - p38 MAPK 要求丝/苏和酪氨酸双磷酸化才能激活酶LPS激活细胞内的激酶级联反应涉及(shj)MAPK 家族成员： ERK1、ERK2和p38 第三十一页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析32MAPK通路通路(tngl)-1LPS处理单核巨噬细胞使多种蛋白酪氨酸磷酸化升高(shn o)MAPK或TPK抑制剂可阻断LPS诱导的同类酪氨酸磷酸化P38和ERK1的酪氨酸磷酸化参与LPS-sCD14复合物激活EC信号转导抗CD14单抗可阻断低剂量LPS诱导的酪氨酸磷酸化第三十二页，共五十二页。

15、2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析33MAPK通路通路(tngl)-2LPS诱导TNF基因表达中丝/苏氨酸磷酸化的重要作用LPS刺激单核/巨噬细胞可激活丝/苏MAPK家族(jiz)各成员，MAPK1-2、P38和人类同源物CSBP1-2CSBP1-2的抑制剂可抑制TNFmRNA翻译丝/苏磷酸酶1和2A可作用于转录和转录后水平，刺激单核细胞释放TNF第三十三页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析34 TPK和和MAPK / LPS参与参与(cny)细胞信号转导细胞信号转导 LPS或或LPS-CD14复合物复合物 + 跨膜受体跨膜受体 跨膜受体蛋白胞浆区段磷酸化

16、跨膜受体蛋白胞浆区段磷酸化/或去磷酸化，脂类递质的形成或去磷酸化，脂类递质的形成 GTP酶通过接合酶通过接合(jih)蛋白在胞浆膜内侧聚集蛋白在胞浆膜内侧聚集 多个蛋白激酶激活多个蛋白激酶激活第三十四页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析35LPSLPS激活产激活产EPEP细胞细胞(xbo)(xbo)产生和释放产生和释放EPEP的信号转导的信号转导?LPSLBPCD14TLR4?NF- B pathwayMAPK pathwaysTNF- ，IL-1，IL-6，etcCellular membraneLBP: LPS binding protein TLR: Toll-

17、like receptors第三十五页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析36第三十六页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析37第三十七页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析38第三十八页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析39第三十九页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析40第四十页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析41第四十一页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析42 G+菌细胞壁结构菌细胞壁结构(jigu)和生物效应和生

18、物效应G+菌细胞壁结构 - 单一大分子，交联晶格平行(pngxng)状结构 - 两种多聚体：磷壁酸LTA、聚糖肽PepG组成 G+细胞壁的生物活性 - 与人类细胞结合 - 与已知的细胞表面受体或结合蛋白结合 - 产生炎性介质第四十二页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析43第四十三页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析44LTA与与PepGLTA起装饰PepG的作用PepG经磷酸修饰增强了炎症反应PepG的生物活性可因与肽交联的碳氢化合物和D-氨基酸的数量(shling)和修饰而改变第四十四页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作

19、用分析45 第四十五页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析46LTA、PepG与炎症与炎症(ynzhng)反应反应NAG-NAM-L-丙氨酸-异谷氨基酸是PepG的生物活性部分，负责PepG与r-干扰素或LTA协同在巨噬细胞产生iNOSLTA - LTA结构(jigu)决定特定细菌的发病特征PepG - 对LTA引起的反应起放大作用第四十六页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析47 G-LPS与与G+细胞壁作用细胞壁作用(zuyng)的的异同异同对细胞壁特性的识别和反应 - 与内毒素诱导的通路一致 - CD14是关键 - NF-KB核转位,诱导大量急性(jxng)相反应基因转录 产生细胞因子*“替代性”受体 PAF受体G+细菌壁比G-内毒素产生IL-1的作用强 第四十七页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析48第四十八页，共五十二页。2022-4-29病原毒素对组织细胞的作用分析49 G+菌毒素菌毒素(d s)及其作用及其作用毒素对人类作用很强 - 作用机