甲巯咪唑致粒细胞缺乏的药物治疗

1、抗甲状腺药物致粒缺伴发热的药物治疗病例回顾结论与体会治疗背景发生机制Content内容提要病例回顾 基本信息：何某某，女，33岁 主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天 现病史： 1月余前诊断 “Graves病”，规律用药（甲巯咪唑片、普萘洛尔片、肌苷片、复合维生素B），心悸及手抖稍改善； 2周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”； 入院前3天因淋雨后出现发热伴寒战，查中性粒细胞0.02g/L，入我院内分泌科。 诊断： 1.弥漫性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进症 2.粒细胞缺乏病例回顾 治疗： 抗感染：美罗培南针、万古霉素针、氟康唑针 泰硝含漱液、制霉菌素含漱 升白：rhGM-CSF 、复合维生素B片、鲨

2、肝醇片、肌苷片 控制心率：普奈洛尔片、美托洛尔片 抗过敏：氯雷他定片、地塞米松针 解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊 药物调整（详见表格） 转归： （第10天） 无发热：36.0 口腔白斑消退 感染指标显著下降：21.09mg/L 白细胞、中性粒细胞计数上升恢复：WBC 41.22g/L, NEU 26.71g/L 定义 中性粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数0.5l09/L；严重中性粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数0.1l09/L； 发热：单次口腔温度测定38.3；或38.0持续超过1 h。 中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.

3、中华血液学杂志,2012,33(8):593-696流行病学 甲亢合并粒缺的发生率在0.18-0.55% 1 一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低10倍。2 另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者，发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。3 一项21,800例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于20mg/日的患者均未发现粒缺。4 但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，

4、或女性相关性大。51Honda M, Successful treatment of methimazole-induced severe aplastic anemia by granulocyte colony-stimulating factor, methylprednisolone, and cyclosporin. ISRN Endocrinol. 2011,732623. 2 Tsuboi K, Ueshiba H, Shimojo M, et al. The relation of initial methimazole dose to the incidence of met

5、himazole-induced agranulocytosis in patients with Graves disease. Endocr J. 2007,54:39-43.3 Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med. 1983,98:26-294 Bahrami A. Thionamide associated agranulocytosis

6、: low incidence with low doses of methimazole. Int J Endocrinol Metab. 2006,4:210-215.5 Nakamura H1, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 2013,98(12):4776-83. 易感性 最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢

7、患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLA DRB1*08032阳性。 Tamai H1, Sudo T, Kimura A, Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann Intern Med. 1996 Mar 1;124(5):490-4.发病机制 尚不明确 药物及其代谢产物的直接毒性？ 抑

8、制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。 机体的免疫反应所致 ？ 药物作为一种半抗原进入机体 , 与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原 , 并吸附于粒细胞表面 , 这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体 , 当重复使用此药时 , 便引起粒细胞的聚集、破坏 , 即免疫性药物性粒细胞缺乏。 1 AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with anti-neutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of

9、 complementing ranulocy to Cytotoxicity J . Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 2 徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671处理 停用抗甲状腺药物 预防感染 予单独消毒隔离，限制探视； 注意口腔、呼吸道、肛门、外阴、皮肤清洁； 合理使用抗菌药物（图1、图2） 促白细胞生成 维生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 糖皮质激素（有争议） 粒细胞输注 支持治疗 加强营养，补充液体，保证足够的热量。总结与体会 抗甲

10、状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。 药物治疗1.抗菌药物：参照已有指南2.升白药物3.糖皮质激素：有争议，不首选。在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况下可考虑加用。4.其他对症药物 用药监护1.感染症状、感染指标，抗菌药物疗效；2.白细胞、粒细胞计数，粒细胞计数超过3109/L停用G-SCF；3.密切监测患者可能出现的其他症状，对症治疗。Thank You!中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺

11、乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696糖皮质激素作用机制 抑制免疫反应 可减轻免疫反应对骨髓粒系定向干细胞集落的抑制作用，减少白细胞抗体，同时可以阻断机体自身免疫反应，达到既减少粒细胞破坏、又增加粒细胞生成的双重作用。 阻止甲状腺素释放 可抑制外周组织甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转换，从而阻止了甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状。因此部分学者认为在ATD引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。 但抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏多同时存在严重感染或细菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮质激素可加重此类副作用。徐丹,等.糖皮质

12、激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671故糖皮质激素的使用尚有争议。支持糖皮质激素的应用不支持糖皮质激素的应用药物药物4-284-294-305-15-25-35-45-55-65-75-85-9123456789101112美罗培南美罗培南 1g ivdrip q8h万古霉素万古霉素 1g ivdrip q12h氟康唑氟康唑 0.2g ivdrip tid复合维生素复合维生素B 1# po tid鲨肝醇鲨肝醇 50mg po tid肌苷片肌苷片 0.2g po tidrhGM-CSF 300ug ih bid换换普奈洛尔普奈洛尔 10m

13、g po bid美托洛尔美托洛尔 25mg po bid带带氯雷他定氯雷他定 10mg po qd曲美他嗪曲美他嗪 20mg po tid日夜百服宁日夜百服宁 1#复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液18AA 250mL qd10%氯化钾注射液氯化钾注射液 10mL+5%葡萄糖氯化钠葡萄糖氯化钠500mL ivdrip qd尼美舒利尼美舒利 12.5mg po qd布洛芬缓释胶囊布洛芬缓释胶囊 0.3g po prin泰硝含漱液泰硝含漱液 100mL 含漱制霉菌素制霉菌素400wu+5%碳酸氢钠注射液碳酸氢钠注射液 250mL 含漱地塞米松针地塞米松针 5mg im异丙嗪注射液异丙嗪注射液 25m

14、g im发病机制 尚不明确 药物及其代谢产物的直接毒性？ 抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。 机体的免疫反应所致 ？ 药物作为一种半抗原进入机体 , 与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原 , 并吸附于粒细胞表面 , 这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体 , 当重复使用此药时 , 便引起粒细胞的聚集、破坏 , 即免疫性药物性粒细胞缺乏。 1 AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with anti-neutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of complementing ranulocy to Cytotoxicity J . Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 2 徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671糖皮质激素作用机制 抑制免疫反应 可减轻免疫反应对骨髓粒系定向干细胞集落的抑制作用，减少白细胞抗体，同时可以阻断机体自身免疫反应，达到既减少粒细胞破坏、又增加粒细胞生成的