肝性脑病修改

1、会计学1肝性脑病修改肝性脑病修改第1页/共76页临床表现由轻到重：临床表现由轻到重：轻微神经精轻微神经精神症状，扑神症状，扑翼样震颤翼样震颤 肝昏迷肝昏迷=肝性脑病肝性脑病？精神错乱行为异常感知障碍扑翼样震颤 昏睡期昏迷期前驱期前驱期昏睡前期昏睡前期明显精神错乱定向障碍，昏睡第2页/共76页重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等肝硬化病因病因诱因诱因没有大多数病例有病程病程急性发作慢性、反复发作血氨血氨常不升高常升高预后预后不良，死亡率达80%较好A型急性肝衰相关的脑病型急性肝衰相关的脑病C型肝硬变相关的脑病型肝硬变相关的脑病B型型:门体旁路相关不伴有固有肝细胞疾病的脑病门体旁路相关不伴有固有肝细胞

2、疾病的脑病第3页/共76页一、肝性脑病的病因与分类第4页/共76页物质代谢障碍物质代谢障碍凝血功能障碍凝血功能障碍免疫功能障碍免疫功能障碍黄疸黄疸生物转化障碍生物转化障碍早期（一期）：性格改变早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变进而（二期）：智能改变随后随后（三期（三期）：意识障碍）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态最终（四期）：昏迷状态 肝性脑病的分期肝性脑病的分期第5页/共76页第6页/共76页第7页/共76页n 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变第8页/共76页肝功能严重受损肝功能严重受损

3、 尿素合成障碍血氨水平升高进入脑组织中氨增多脑功能障碍第9页/共76页血氨清除减少第10页/共76页1.1.生理情况下体内氨的来源生理情况下体内氨的来源食物蛋白质分解成氨基酸后产氨食物蛋白质分解成氨基酸后产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出（一）氨中毒学说 NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性第11页/共76页 Others Others鸟AA 循

4、环尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3 Others 正常人血氨的来源与去路第12页/共76页肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）NH3NH3ATP第13页/共76页血氨清除减少第14页/共76页血氨增高的原因pHpHNH4+NH3第15页/共76页肠道pH氨的吸收不仅不从肠道吸收氨，反而要向肠腔内排氨不仅不从肠道吸收氨，反而要向肠腔内排氨降低血氨水平降低血氨水平第16页/共76页口服乳果糖增加肠道排氨口服乳果糖增加肠道排氨乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收第17页/共76页1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨氨+CO2氨

5、甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性酶活性2.门-体分流 氨氨绕过肝脏血氨清除减少血氨清除减少 第18页/共76页proteinNH3NH3urea第19页/共76页proteinNH3NH3ureaBlood NH3第20页/共76页proteinNH3NH3urea血血 NH3 第21页/共76页proteinNH3NH3ureaBlood NH3NH3第22页/共76页第23页/共76页高血氨的毒性作用：高血氨的毒性作用：2.干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢1.使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱草酰乙酸草酰乙

6、酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A NADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脱羧酶）丙酮酸脱羧酶乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶ANADNADH丙酮酸脱羧酶丙酮酸脱羧酶第24页/共76页第25页/共76页高血氨的毒性作用：高血氨的毒性作用：2.干扰脑组织

7、的能量代谢干扰脑组织的能量代谢1.使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A NADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脱羧酶）丙酮酸脱羧酶乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶ANADN

8、ADH丙酮酸脱羧酶丙酮酸脱羧酶第26页/共76页2 干扰脑的能量代谢NADHNADHNADNADNHNH3NHNH3 3 - -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATPATP第27页/共76页细胞细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第28页/共76页氨中毒学说的挑战氨中毒学说的挑战1. 20%肝昏迷患者血氨正常肝昏迷患者血氨正常2. 部分患者血氨恢复正常后，昏迷部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转程度无相应好转3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性表现无相关性第29页/共76页 GABA hepothesis第30页/共7

9、6页n肝性脑病患者脑内GABA受体增加第31页/共76页第32页/共76页Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABA作用示意图作用示意图第33页/共76页突触后神经元突触后神经元突触前神经元突触前神经元GABA兴奋Cl-Cl-Cl-Cl-超极化状态超极化状态兴奋性下降第34页/共76页第35页/共76页n 用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速 恢复第36页/共76页肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在网状结在网状结构神经突触部位堆积构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功能障碍昏迷昏迷第37页/共76页假性神经递质学说假性神

10、经递质学说 由于由于假性神经递质假性神经递质在网状结在网状结构的神经突触部位堆积，使神经构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。致昏迷。第38页/共76页脑干网状结构是维持意识的基础脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质大脑皮质间脑间脑脑干网状结构脑干网状结构上行神经冲动上行神经冲动多次更换神经元多次更换神经元次级神经元次级神经元神经递质神经递质突触突触第39页/共76页上行激动系统功能上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉睡眠的周期与醒觉网状结构神经

11、递质网状结构神经递质 乙酰胆碱乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT5-HT 氨基丁酸，谷氨酸氨基丁酸，谷氨酸第40页/共76页正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HO去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺第41页/共76页第42页/共76页Normal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第43页/共76页Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethy

12、lamineTyraminephenylethylanine第44页/共76页Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Tyraminephenylethylamine酪胺苯乙胺第45页/共76页Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶第46页/共76页假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，

13、羟苯乙醇胺。第47页/共76页肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍障碍次级神经元兴奋次级神经元兴奋真性神经递质真性神经递质突触突触次级神经元无次级神经元无法正常兴奋法正常兴奋假性神经递质假性神经递质竞争结合受体竞争结合受体突触突触NomalHepatic failure第48页/共76页部位？部位？第49页/共76页FNT取代取代NNT的部位的部位网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统昏迷昏迷纹状体纹状体扑翼样震颤扑翼样震颤第50页/共76页Plasma amino

14、 acid imblance hepothesis第51页/共76页n 纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善第52页/共76页胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素/胰高血糖素胰高血糖素BCAA/AAAv肝功能障碍肝功能障碍v门体侧支循环门体侧支循环AAA竞争入脑增多竞争入脑增多抑制真性神经递质生成抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA第53页/共76页第54页/共76页苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸色氨酸色氨酸血浆血浆血脑屏障血脑屏障脑脑苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶中性氨基酸中性氨基酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴 多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯

15、乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸脱羧酶脱羧酶色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶FNT苯丙氨酸苯丙氨酸色氨酸色氨酸FNT中性氨基酸中性氨基酸5-羟色胺羟色胺FNT脱羧酶脱羧酶-羟化酶羟化酶第55页/共76页苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化血脑屏障血脑屏障5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa第56页/共76页 5-HT既是抑制性介质，既是抑制性介质，又是假性神经介质！又是假性神

16、经介质！第57页/共76页假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战学说的挑战1. 大鼠脑多巴胺和大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；羟苯乙醇胺，不昏迷；2. 肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低均降低3. 部分部分肝性脑病肝性脑病患者患者+ BCAA，纠正失衡，纠正失衡，脑病未见改善脑病未见改善第58页/共76页1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶

17、 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用第59页/共76页 毒性的协同作用毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA 、AAA 第60页/共76页高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进昏迷发生第61页/共76页 血氨血氨 血氨血氨胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素BCAA/AAAGABA能神经传导能神经传导氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶脑内脑内GABAGABA毒性毒性脑内谷氨酰胺生

18、成脑内谷氨酰胺生成 氨基酸代谢紊乱氨基酸代谢紊乱促进促进高血氨形成与维持高血氨形成与维持分泌(+)(+)（-）第62页/共76页+谷氨酸第63页/共76页三、肝性脑病的诱发因素第64页/共76页(一)去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅 第65页/共76页（二）降低血氨（二）降低血氨减少氨的生成和吸收减少氨的生成和吸收 禁食蛋白质，饮食以糖类为主禁食蛋白质，饮食以糖类为主 （三）提供正常神经递质（三）提供正常神经递质 左旋多巴左旋多巴 （四）补充支链氨基酸（四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液复方氨基酸溶液（五）肝移植（五）肝移植 第66页/共76页口服乳果糖增加肠道排氨口服乳果糖增加肠道排氨乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收第67页/共76页请分析请分析2次次“神志恍惚神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。的诱因、发生机制及治疗情况。第68页/