癌痛个体化治疗-医生版

1、癌痛个体化治疗及舒适镇痛1舒适镇痛的评估3 2癌痛个体化治疗及舒适镇痛1舒适镇痛的评估3 2NCCN 成人癌痛指南（2014）指出： 镇痛的治疗目标是改善舒适度、功能和安全NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version2. 2014.及时调整用药剂量简便 无创 便于长期用药按时给药,而非痛时才给药三阶梯原则给药 个体化用药严密观察患者用药后的变化及时处理不良反应Watch out!癌痛控制生活质量Hui D, Bruera E. J Clin Oncol. 2014 J

2、un 1;32(16):1640-6.4.患者“舒适”作为个体化镇痛目标5.根据个体化镇痛目标，制定个体化治疗方案：其中需要考虑患者的个人偏好6.在随访评估中确认个体化治疗目标是否达到：需要评估药物安全性、患者依从性等癌痛个体化治疗及舒适镇痛1舒适镇痛的评估3 2镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者Yang Q, et al. J

3、 Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.荟萃分析背景：既往的荟萃分析显示，芬太尼透皮贴剂并不劣于吗啡口服缓释剂，在此基础上，中国研究者们更新了相关数据并重新进行了针对中国人群的荟萃分析，于2010年发表；荟萃分析数据选择：该荟萃分析通过检索CBMdisc, CNKI, VIP, Medline, EMBASE and Cochrane Library等数据库，更新芬太尼透皮贴剂（治疗组）与口服缓释吗啡（对照组）用于癌痛治疗的相关前瞻性、队列研究分析，最终纳入了32项临床试验，涉及2651例癌痛患者；荟萃分析终点评估指标：荟萃分析的主要终点：癌痛缓解率、不良

4、反应发生率荟萃分析的次要终点：患者生活质量镇痛疗效Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.86.683.1020406080100芬太尼透皮贴剂吗啡口服缓释剂RR = 1.13，95% CI （0.92, 1.38），P = 0.23疼痛缓解率（%）上述荟萃分析结果显示，芬太尼透皮贴与吗啡口服缓释剂两者镇痛缓解率无显著差异。镇痛疗效RR ：relative risk，相对危险比，定义为芬太尼透皮贴剂较吗啡口服缓释剂两组发生疼痛未控制或不良事件风险的比值。前面的荟萃分析结果亦显示，芬太尼透皮贴与吗啡口服缓释剂相比不良反应的发生

5、率更低。Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.终点患者数/研究数RR(95%CI)aP b便秘2593/310.35(0.27,0.45)0.00001恶心/呕吐2593/310.57(0.49,0.67)0.00001眩晕/多梦2300/280.59(0.51,0.68)0.00001aRR 相对危险度，定义为芬太尼透皮贴剂较吗啡口服缓释剂发生疼痛未控制或不良事件风险的比值;95%CI,95% 置信区间；b显著性检验bp值 RR =1不良反应 Cochrane Meta分析纳入9项随机对照试验，比较芬太尼透皮贴剂与安慰剂

6、或其他镇痛药物用于成人和儿童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮贴剂，目的：评估芬太尼透皮贴剂的癌痛缓解结果及相关不良反应的发生Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD010270. 这是一项2013发表的由Cochrane开展的荟萃分析 数据筛选：检索Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、 MEDLINE (1966 -2013)、EMBASE (1974 -2013）、CANCERLIT (Pub

7、MED) (2012）、以及ClinicalT等数据库不良反应Cochrane Meta分析结果显示，芬太尼透皮贴剂相比缓释口服吗啡，便秘发生率更低。Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD010270.0.010.1110100芬太尼透皮贴剂更佳缓释口服吗啡更佳Ahmedzai 1997 45 165 69 15 65.9% 0.610.45,0.83Ozturk 2008 6 22 14 22 13.0% 0.430.20,0.91Van Seventer 2003 15 51

8、 10 29 11.8% 0.850.44,1.65Wong 1997 5 20 10 20 9.3% 0.500.21,1.20 Total(95% CI) 258 226 100% 0.610.47,0.78Total events 71 103研究或亚组芬太尼透皮贴剂事件 总计缓释口服吗啡事件 总计权重比值比（OR）M-H,固定效应,95%CI比值比（OR）M-H,固定效应,95%CIHeterogeneity. Chi2=2.04，df=3（P=0.56）; I2=0%Test for overall effect: Z=3(P0.0001)不良反应一项在日本开展的回顾性研究，发表于2

9、010年，共纳入413例癌痛患者，分别接受治疗芬太尼透皮贴剂（n=151）、控释羟考酮（n=196）和缓释吗啡（n=66）治疗；评估芬太尼透皮贴剂、控释羟考酮和用于癌痛治疗恶心发生率；上述研究结果显示，与其他两者比较，芬太尼透皮贴剂恶心发生率更低；控释羟考酮的恶心发生率约是芬太尼透皮贴剂的5倍。恶心发生率TDF=芬太尼透皮贴剂 （151例）CRO=控释羟考酮（196例）CRM=缓释吗啡（66例）Okamoto Y, et al. J Opioid Manag. 2010 Nov-Dec;6(6):431-4.6.80%35.40%22.60%0%10%20%30%40%TDFCROCRMP0.

10、001不良反应NCCN 指南指出：“选择镇痛治疗应尽可能达到疗效最佳，同时不良反应最少”。NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version2.2014.不良反应疼痛强度评分平均值（分）*P0.0001 vs. 治疗前爆发痛频率（总次数）#*一项在波斯尼亚和黑塞哥维那图兹拉开展的前瞻性研究，发表于2010年，共入选33名晚期癌症患者，给予芬太尼透皮贴剂（起始剂量25 g，根据情况调整）镇痛治疗共10天。评估芬太尼透皮贴剂治疗爆发痛的相关指标；结果显示，芬太尼透皮贴剂治疗第2

11、天即可显著减少爆发痛的强度和频率。#P=0.0024 vs. 治疗前*P0.0001 vs. 治疗前Ljuca D, et al. Bosn J Basic Med Sci. 2010; 10(2): 158-64.8.3340.550123456789治疗前治疗第2天 治疗第10天41202051015202530354045治疗前治疗第2天 治疗第10天这是一项在比利时、加拿大、丹麦、芬兰、英国、荷兰和南非共35个医学中心开展的临床研究，发表于2001年，共纳入256例接受阿片药物治疗的非癌痛患者；结果显示，与吗啡口服控释制剂相比，芬太尼透皮贴剂可更好的改善总体功能和患者负面情绪。Alla

12、n L, et al. BMJ. 2001 May 12;322:1-7.27.425262728吗啡口服控释制剂芬太尼透皮贴剂9.626.75012345678910吗啡口服控释制剂芬太尼透皮贴剂躯体功能评分心理健康评分P=0.004P0.0128.601. Pang DM, Deng YM. Shi Yong Zhong Liu Xue Za Zhi 2001;15:311-313.2.于世英, 等. 中华肿瘤杂志,2005; 27(6): 369-372.1732.1010203040吗啡口服缓释片更换为芬太尼透皮贴剂后P0.001生活质量较好患者百分比（%）报告生活质量良好的患者比例（

13、%）* *与治疗前比较，与治疗前比较，P P均均0.0115为生活质量良好， 15为生活质量差。镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者药物PhaseI代谢PhaseII代谢无活性代谢产物活性代谢产物活性代谢产物的作用吗啡无葡萄糖醛UGT2B7去甲吗啡4%M3G55%M6G10%M3G：有拮抗镇痛作用；容易出现神经毒副作用：痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛M6G：肾功能不全患者M6G增多与过度镇静、器质性脑功能失调的症状相关；与呕吐、呼吸相关羟考酮CYP2D6无无羟吗啡酮(必须通过葡萄糖醛

14、UGT2B7代谢)与CYP2D6作用，影响治疗窗（此时剂量变化容易引起毒性反应）CYP3A4去甲羟考酮神经毒性芬太尼 CYP3A4无去甲芬太尼无无代谢活性1.Coffman BL, et al. Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77.2. OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.3. Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert.

15、 Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2008. 4. Flockhart DA. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009.5. Muijisers. Drugs, 2001; 61(51): 2289-2307. 6. Charies E, et al. The Clinical Journal of Pain, 2002; 18: S3-S137. Gertrud A, et al. Journal of Pain Symptom Management,

16、 2003; 25(1): 74-918. Mellar P. Dabis, MD. FOCP. MASCOO/ISOO 16th International Symposium, Supportive care in Cancer 药物相互作用芬太尼代谢产物为无活性去甲芬太尼，无代谢活性，适合长期用药。镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者给药途径给药频率药 物口服给药2次/日缓释硫酸吗啡、盐酸羟考酮控释片、控释曲马多PRN给药即释吗啡、芬太尼粘膜制剂、氨酚羟考酮、氨酚曲马多贴剂

17、1次/3日芬太尼透皮贴剂栓剂，直肠给药2次/日盐酸曲马多1.硫酸吗啡缓释片说明书.2.盐酸羟考酮控释片说明书. 3. 控释曲马多篇说明书.4.芬太尼透皮贴剂说明书. 5.盐酸曲马多栓剂说明书.6. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version1 2014.药物使用便利性芬太尼透皮贴剂3天给药一次，给药更便利，且透皮吸收可减少胃肠道负担及片剂负担镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便

18、利性便利性医生医生患者患者86.271.265.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按时服药剂量不足药品管理过严副作用费用太高其它许德凤,王杰军, 等. 中国肿瘤, 2001; 10(7): 389-392.对上海市76所医院的1115位医师及923位癌痛患者分别进行问卷调查。其中影响患者镇痛治疗的主要因素如下图所示：依从性Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27; 31-7.一项在台湾26所医院开展的临床研究， 发表于2010年，共入选822例服用非阿片类药物或弱阿片类药物难以控制疼痛的癌症患

19、者治疗方法：患者给予芬太尼透皮贴治疗，随访4周，初始剂量25g/h（一小贴），每周根据情况可调整50g/h（一大贴）、75g/h和75g/h研究目的：并于每周末评估芬太尼透皮贴治疗癌痛的依从性依从性Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27; 31-7.上述研究显示，坚持使用芬太尼透皮贴剂治疗的患者不良事件发生率低，至第4周为1.6%，第4周坚持使用芬太尼透皮贴剂治疗的患者比例仍高达97.1%。P0.001(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)患者比例（%）依从性94.388.890.197.1020406080100

20、第1周第2周第3周第4周坚持芬太尼透皮贴剂用药患者患者比例（%）1.660.267.871.378.6020406080100第1周第2周第3周第4周(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)不良事件癌痛缓解镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者Payne R,et al. J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1588-93.82.9879.81758085芬太尼透皮贴剂吗啡口服缓释片P=0.035患者满意度评分注：患者满意度评

21、分越高，表示患者越满意这是一项在美国开展的横断面研究，于1998年发表于JCO上，共纳入504例癌痛患者，评估患者生活质量；结果显示，与吗啡口服控释制剂相比，芬太尼透皮贴剂具有更佳的患者满意度。0患者满意度镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27; 31-7.数据检索：通过检索Medline和EMBASE数据库，筛选涉及中重度疼痛一线治疗的随机研究或系统性综述，均为比较芬太尼透皮贴剂和

22、缓释口服吗啡文献该荟萃分析共纳入5项临床试验，其中3项为癌痛患者、2项为非癌痛患者；癌痛患者373例，芬太尼透皮贴剂组188例，缓释口服吗啡185例目的：比较芬太尼透皮贴剂与缓释口服吗啡用于中重度疼痛患者的安全性及患者偏好患者偏好上述荟萃分析显示，与缓释吗啡片相比，癌痛患者更偏好选择芬太尼透皮贴剂（P0.001）Journal of Palliative Care. 2009; 25(3): 172-1800.010.1110100更偏好芬太尼透皮贴剂更偏好缓释吗啡片Cancer pain Ahmedzai et al, 1997Cancer pain van Seventer et al, 2003Cancer pain Wang et al, 1