冠心病抗血小板治疗进展参考模板

1、冠心病抗血小板治疗进展 关键词：冠心病 抗血小板 治疗进展 冠状动脉动脉粥样硬化斑块破裂后血小板的粘附、聚集和激活是冠状动脉血栓形成的重要基础。抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的聚集和激活，能够有效地防止冠状动脉粥样硬化血栓形成。抗血小板治疗是防治冠状动脉动脉粥样硬化血栓形成非常重要的手段，近年来，冠心病抗血小板治疗取得了较大进展。 1常用的抗血小板药物及其应用进展 目前，临床冠心病患者常用的抗血小板药物主要有阿司匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白b/a（GPb/a）受体拮抗剂和西洛他唑。 1.1阿司匹林 阿司匹林是不可逆的血小板环氧化酶抑制剂，可抑制血栓素A2（TXA2）诱导的血小板聚集。阿

2、司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物，是冠心病抗血小板治疗的基石。大量临床试验和荟萃分析已经证实了它可降低冠心病患者的缺血事件1。在冠心病患者的急性期、一级预防和二级预防中，阿司匹林都发挥着重要的作用。目前，多数指南推荐冠心病急性期阿司匹林的治疗剂量为325 mg/d，而冠心病一级或二级预防时，阿司匹林的最佳剂量为100 mg/d。 关于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）围手术期阿司匹林的抗血小板治疗，2007年美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影与介入联合会（ACC/AHA/SCAI）指南建议2：

3、PCI术前长期服用阿司匹林的患者，应给予75325 mg阿司匹林。对未长期口服阿司匹林的患者，PCI术前至少2小时（最好24小时内）给予阿司匹林300325 mg。PCI术后，应给予阿司匹林162325 mg，植入雷帕霉素药物涂层支架（drug-eluting stent，DES）的患者持续至少3个月，然后长期服用阿司匹林75162 mg/d。 1.2氯吡格雷 氯吡格雷作为二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂，通过选择性与血小板P2Y12受体结合，不可逆的抑制血小板的聚集。研究显示，氯吡格雷可安全有效的降低急性冠脉综合征（acute coronary sy

4、ndrome，ACS）和PCI患者的缺血事件，尤其与阿司匹林联合应用时抗血小板作用更强3,4。目前，氯吡格雷已常规应用于ACS和PCI的患者中，对于非ST段抬高急性冠脉综合征（nonST-segment eleation acute coronary syndromes，NSTE-ACS）和PCI的患者需要接受912个月的双联抗血小板治疗。但是，对氯吡格雷最佳的负荷剂量、维持剂量以及持续应用时间仍然存在争议。 研究显示，与常规300 mg负荷剂量相比，600 mg负荷剂量的氯吡格雷能更快、更强、更能充分的抑制血小板的活化5,6。因此，2005年欧洲心脏病学会（European Society

5、of Cardiology，ESC）关于PCI的指南建议使用600 mg负荷剂量的氯吡格雷，但是，2006年ACC/AHA的指南仍然规定使用300 mg负荷剂量的氯吡格雷。2007年ACC/AHA/SCAI的PCI指南推荐在PCI术前或PCI术开始时，给予负荷剂量氯吡格雷600 mg。对PCI术后植入DES的患者服用氯吡格雷75 mg/d，至少服用12个月。 最新的CURRENT-OASIS 7试验是一项具有里程碑意义的临床试验，它评价了高剂量氯吡格雷对PCI术后缺血事件的影响7。共入选了17 000例接受PCI治疗的ACS患者，患者被随机分为高剂量和标准剂量氯吡格雷治疗组。高剂量组患者给予6

6、00 mg负荷剂量的氯吡格雷，随后每日给予150 mg（75 mg，每日二次），共7天，以后给予75 mg/d。标准治疗组给予300 mg负荷剂量之后给予75 mg/ d，随访1个月。 研究结果显示，高剂量氯吡格雷降低PCI术后支架血栓的风险达30%以上，心脏事件的发生率降低22%以上。而主要出血风险增加，但脑出血或致命性出血的风险并未增加。研究结果提示对接受PCI术的患者，高剂量的氯吡格雷疗效优于标准剂量。CURRENT-OASIS 7研究的意义揭示了高剂量氯吡格雷联用常规剂量的阿司匹林对接受PCI术的患者是最佳治疗策略，这对心脏介入医生选择最佳氯吡格雷治疗剂量意义重大。 目前，多数指南推荐

7、植入DES后应使用双联抗血小板药物至少1年。为预防PCI术后极晚期血栓形成，是否应将阿司匹林和氯吡格雷的联合使用时间从目前的912个月疗程延长至2年或更长时间？最新发表的PCI术后的随访研究结果显示，使用氯吡格雷12个月组的患者24个月死亡率明显低于使用氯吡格雷12个月组的患者，死亡和心肌梗死（myocardial infarction，MI）的联合终点也低于后者，由此证实，延长氯吡格雷使用时间（1年）会给DES患者带来益处8，但这仍需要进一步的试验研究。目前，在临床实践中决定双联抗血小板药物的使用时间应综合考虑出血并发症和费用效益比。正在进行的INSIGHT试验也比较了植入DES患者氯吡格雷

8、的标准治疗和延长治疗的疗效，期待它的结果会为我们带来答案。 1.3血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂 血小板膜糖蛋白（GP）b/a受体拮抗剂主要抑制纤维蛋白原与血小板膜GP b/a受体的结合，为血小板聚集最后通路的抑制剂，目前主要是静脉制剂，包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽等。GPb/a受体拮抗剂目前主要应用于ACS的患者，尤其是接受介入治疗的患者。 大规模临床试验结果显示GPb/a受体拮抗剂可使接受PCI术的ACS患者的死亡率和缺血事件的发生率明显降低9,10。荟萃分析表明，GPb/a受体拮抗剂对接受PCI的不稳定型心绞痛（unstable angina）/NSTEMI的患者益处最大；对未常规计划

9、进行但可能接受PCI的患者有中等益处；对不进行PCI的患者益处最小11。 2007年ACC/AHA/SCAI关于UA/NSTEMI的PCI指南指出：对预行PCI的UA/NSTEMI患者，尤其是高危患者，应静脉应用GPb/a拮抗剂。对可能行PCI的患者，阿昔单抗是上游GPb/a受体拮抗剂的首选药物，对于不行PCI的患者，依替巴肽或替罗非班是首选药物。ACC/AHA 2007年关于STEMI的PCI指南指出，对于已接受抗凝、拟行PCI的患者，应考虑应用GPb/a受体拮抗剂。 目前，关于GPb/a受体拮抗剂在PCI中应用的最佳时机问题上存在争议。 研究显示，在PCI患者中，早期应用（监护室或院前）G

10、Pb/a受体拮抗剂（替罗非班）效果优于晚期应用（导管室应用）12。STEMI院前应用替罗非班研究（ON-TIME-2）结果表明，替罗非班在ACS（包括UA/NSTEMI和STEMI）接受PCI术的患者中入院前应用，利大于弊，并且越早应用效果越好13。但最新的非ST段抬高早起应用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂研究（EARLY-ACS）却证实，对于NSTE-ACS患者，早期应用依替巴肽在有效性终点事件方面的疗效并不优于手术时延迟、临时性应用，而且，早期应用组出血事件发生率更高14。同时公布的直接PCI患者院前与导管室应用大剂量替罗非班的比较研究（AGIR-2）也证实，对STEMI行原发PCI的患者，

11、入院前给予高剂量的替罗非班与导管室给药相比不能改善靶血管的血流15。最新关于GPb/a受体拮抗剂的2项研究与之前的研究结论“越早应用效果越好”不符，提示PCI手术时可延迟或临时应用GPb/a受体拮抗剂。关于GPb/a受体拮抗剂在PCI中应用的最佳时机仍有待于进一步研究探讨。 1.4西洛他唑的作用机制 西洛他唑为选择性的磷酸二酯酶抑制剂，除有抗血小板聚集和舒张周围血管的作用外，它还具有抗平滑肌细胞增生、改善内皮功能等作用。近年来，一些基础和临床研究显示，西洛他唑可降低PCI术后支架内血栓的形成和再狭窄。DECLARE-LONG及DECLARE-DIABETES研究结果显示与标准的双联抗血小板治疗

12、相比，包括西洛他唑的三联抗血小板治疗可显著降低支架内再狭窄率及主要不良心脏事件，且不显著增加出血事件16,17。但西洛他唑预防PCI术后急性并发症的研究证据尚不充分。目前，欧美冠心病指南中尚没有对西洛他唑的推荐，但PCI术后有氯吡格雷禁忌证的患者，可以考虑用西洛他唑替代。 2抗血小板治疗的新型药物 近年来新研制出的ADP P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷（Prasugrel）、替格雷洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格雷洛（Cangrelor），研究数据显示，三者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。目前，3种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床试验的研究。 2.1普拉格雷 普

13、拉格雷为第二代噻吩并吡啶类药物，是不可逆的ADP P2Y12受体抑制剂，与氯吡格雷一样，都是一种前体药物，需要肝脏代谢将它转化为活性代谢产物。研究显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷能更快速、更强、更稳定的抑制血小板聚集18。联合用药抑制血小板聚积研究（JUMBO-TIMI 26）是一项2期、随机、双盲的临床试验，比较了不同剂量的普拉格雷与常规剂量氯吡格雷的疗效。共入选904例行PCI术的ACS患者，随机分为普拉格雷和氯吡格雷组。随访30天。结果显示，普拉格雷与氯吡格雷相比，缺血事件发生率有下降趋势，但未达到显著性，两者出血事件的发生率相似。JUMBO-TIMI 26研究提示，普拉格雷与氯吡格雷在P

14、CI的治疗中有相似的疗效，出血事件发生率无差异19。 随后进行的3期临床试验TRITON-TIMI 38也比较了普拉格雷和氯吡格雷在ACS患者PCI治疗中的疗效和安全性。研究入选13 608例拟行PCI术的中危至高危ACS患者，受试者服用普拉格雷（60 mg负荷剂量，10 mg维持剂量）或氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75 mg维持剂量），随访615个月。结果显示，普拉格雷组患者的缺血事件发生率显著低于氯吡格雷组，包括支架内血栓，但是普拉格雷组患者的出血风险要高于氯吡格雷组20。总之，普拉格雷对ACS患者血小板功能的抑制优于氯吡格雷，但出血风险高于氯吡格雷。 2.2替格雷洛 替格雷洛是首个可

15、逆的P2Y12受体抑制剂21，可快速抑制ADP诱导的血小板聚集。与氯吡格雷不同，替格雷洛不需要代谢性激活，它能很快被吸收并产生快速的抗血小板作用，并能够将对血小板聚集的抑制作用维持在比氯吡格雷更高、更稳定的水平。 替格雷洛2期临床试验（DISPERSE-2）共入选990例NSTE ACS患者，受试者分别给予替格雷洛90 mg 和180 mg，2次/日，氯吡格雷75 mg/d，结果显示，替格雷洛对血小板聚集的抑制作用更强、起效更快。替格雷洛和氯吡格雷有相似的出血发生率22。 最新公布的3期临床试验（PLATO）进一步比较了替格雷洛与氯吡格雷在ACS中的疗效和安全性6。研究共入选了43个国家的18

16、 624例STE ACS和NSTE ACS患者。所有患者被随机分为2种长期抗血小板治疗方案：替格雷洛（90 mg，2次/日）或氯吡格雷（75 mg/d）。随访612个月。结果显示，替格雷洛与氯吡格雷相比，心血管事件发生率明显降低，且大出血的发生率没有显著增加。研究还发现，替格雷洛降低心血管事件的益处在早期就可以显现，并且随着时间延长而递增。 替格雷洛是第一个在所有ACS患者中都能降低心血管死亡的抗血小板药物。重要的是在ACS患者中，替格雷洛与氯吡格雷相比，不仅能够显著降低心血管死亡率，而且不增加大出血的发生率。这一点说明替格雷洛在ACS的治疗中要比普拉格雷更有优势。 1.3坎格雷洛 坎格雷洛为

17、可逆性P2Y12受体抑制剂，与普拉格雷和替格雷洛不同，坎格雷洛为静脉制剂。坎格雷洛与替格雷洛较氯吡格雷均有更持续、更高效的抑制血小板聚集的作用。最初关于坎格雷洛安全性和药效动力学的2期临床研究包括2部分。研究第一部分入选了200例接受PCI术的患者，PCI术前给予1824小时的坎格雷洛1 g/（kg·min）、2 g/（kg·min）或4 g/（kg·min）和安慰剂。结果显示，坎格雷洛组的出血发生率高于安慰剂组。研究第二部分入选了199例患者，PCI术前给予坎格雷洛4 g/（kg·min）和阿昔单抗。结果显示，2组患者心血管不良事件的发生率相似，坎格雷

18、洛组的出血发生率低于阿昔单抗组。目前，正在进行的CHAMPION-PCI研究和CHAMPION-PLATFORM研究将进一步探讨坎格雷洛的疗效和安全性。 综上所述，阿司匹林广泛应用于冠心病急性期、一级及二级预防中。氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗常规用于ACS和PCI的患者，但氯吡格雷最佳的负荷剂量、维持剂量以及持续应用时间仍然存在争议。GPb/a受体拮抗剂目前主要应用于ACS接受PCI治疗的患者，尤其是高危患者，但在PCI术中应用的最佳时机仍有待于进一步探讨。西洛他唑只用于PCI术后有氯吡格雷禁忌证的患者。新型抗血小板药物普拉格雷、替格雷洛和坎格雷洛的抗血小板作用均较氯吡格雷强，其安全

19、性和有效性尚待进一步的研究证实，但它们的出现为冠心病抗血小板的治疗提供了新的思路和方向。 参考文献 1 Antithrombotic Trialists" Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patientsJ. BMJ, 2002, 324(7329):71-86. 2 King SB 3rd, Smi

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