非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展及未来发展方向ppt课件

1、Chandra P. Belani MDProfessor of MedicineUniversity of Pittsburgh School of MedicineCo-Director, Lung & Thoracic Cancer ProgramUniversity of Pittsburgh Cancer Institute非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展目前治疗进展及未来开展方向及未来开展方向NSCLC:诊断时分期及生存诊断时分期及生存Mountain. Chest. 2019;1710-1717.Stage IStage IIStage IIIStage

2、 IV020406080100生存比例生存比例诊断时分期诊断时分期St ISt IISt IIIASt IIIBSt IV两药方案一线治疗晚期两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性的合理性Good PS 患者患者1990s: 含铂方案是治疗规范含铂方案是治疗规范NSCLC Collaborative Group BMJ. 2019;311:899-909目前目前ASCO指南指南:含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期晚期NSCLC的治疗规范的治疗规范Pfister et al. J Clin Oncol. 2019;22:330-353ECOG 159

3、4: 研讨设计研讨设计分层分层:分期分期: IIIB vs IVPS: 01 vs 2体重降低体重降低: 5% vs 5%CNS 转移转移: no vs yesArm A: Arm A: 顺铂顺铂 + + 泰素泰素泰素泰素: mg/m2/24 h Day 1: mg/m2/24 h Day 1 顺铂顺铂: 75 mg/m2 day 2: 75 mg/m2 day 2q3wkq3wkArm D: Arm D: 卡铂卡铂 + + 泰素泰素泰素泰素: 225 mg/m2/3 h Day 1: 225 mg/m2/3 h Day 1卡铂卡铂: AUC 6 Day 1: AUC 6 Day 1Arm C

4、: Arm C: 顺铂顺铂 + + 多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛: 75 mg/m2 Day 1: 75 mg/m2 Day 1顺铂顺铂: 75 mg/m2 Day 1: 75 mg/m2 Day 1Arm B: Arm B: 顺铂顺铂 + + 双氟胞苷双氟胞苷双氟胞苷双氟胞苷: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15顺铂顺铂: 100 mg/m2 Day 1: 100 mg/m2 Day 1q4wkq4wkq3wkq3wkq3wkq3wkSchiller JH, et al. Proc ASCO 36th Annual Mee

5、ting. 2000;19:abstr 2.Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2019;346:92-98.R RA AN ND DO OMMI IZ ZE EE1594 TAX326 研讨设计研讨设计 RANDOMIZE分层要素分层要素: 疾病分期疾病分期IIIB vs. IV和和 区域区域US/Canada South AmericaEurope/LebanonIsraelSouthAfrica/AustraliaNew ZealandResponse assessment every 2 cycles多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV 卡铂卡铂 AU

6、C 6 IV Q 3 wks去甲长春花碱去甲长春花碱 25mg/m2 IV D 1, 8, 15 & 22顺铂顺铂 100mg/m2 IV D 1Q 4 wks多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV顺铂顺铂 75mg/m2 IV Q 3 wksvs.orTAX 326 总生存总生存Fossella et al. J Clin.Oncol. 2019;21:3016-3024.100806040200Survival (%)036912 15 18 21 24 27 30 33Time (months)TCVC100806040200Survival (%)036912 15 18 21

7、 24 27 30 33Time (months)P = .657, adjustedlog-rank testTCbVC1-y survival 46% vs 41% with VC2-y survival 21% vs 14% with VCMedian survival: 11.3 vs 10.1 moP = .044, adjusted log-rank test1-y survival 38% vs 40% with VC2-y survival 18% vs 14% with VCRANDOMIZE方案设计方案设计分层分层 前前6个月体重降低个月体重降低: 5% vs 5% 疾病分

8、期疾病分期: 湿性湿性IIIB, IV 能否脑转移能否脑转移:双氟胞苷双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8泰素泰素 200 mg/m2 d 1q 21 days双氟胞苷双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8卡铂卡铂 AUC 5.5 d 1q 21 daysArm A: 双氟胞苷双氟胞苷 + 卡铂卡铂Arm B: 双氟胞苷双氟胞苷 + 泰素泰素Arm C: 泰素泰素 + 卡铂卡铂泰素泰素 225 mg/m2 d 1卡铂卡铂 AUC 6.0 d 1q 21 days生存结果生存结果Arm 3Arm 2Arm 1泰素 150 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 6周, 休2周), t

9、hen 泰素 100 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 6周, 休2周)* 泰素 100 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 3周, 休1周)*泰素 100 mg/m2(连用 3周, 休1周) + 卡铂 AUC=6 (d1 )*SCHEMABelani et al, JCO 21:2933-39, 2019*泰素泰素/卡铂初始化疗后获得卡铂初始化疗后获得 CR, PR or SD的患者随机接受泰素的患者随机接受泰素 70 mg/m2/wk 维持治疗或察看维持治疗或察看疗效疗效/毒性毒性 Arm 1 Arm 2 Arm 3中位生存时间中位生存时间 49 wks 31 wks 40

10、wks (p=0.077 vs 1) (p0.45 vs 1) 中位中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks (p=0.01 vs 1) (p0.73 vs 1) 1-年生存率年生存率 47% 31% 41% (p0.01 vs 1) (p0.20 vs 1) 中性粒细胞减少中性粒细胞减少(grade 4) 22% 8% 19%血小板减少血小板减少(grade 4) 5% 2% 1%神经病变神经病变(grade 3) 5% 3% 13% Belani et al, JCO 21:2933-39, 2019STRATIFYECOG PS0&1 vs 2StageIIIB v

11、s IVRANDOMIZE每周方案每周方案泰素泰素 100 mg/m2/week x 3h卡铂卡铂 AUC=6 (连用连用 3周周, 休休1周周,总共总共 4 周期周期)规范方案规范方案泰素泰素 225 mg/m2 3h卡铂卡铂 AUC= 6 day 1 (每每 3 周反复周反复,总共总共 4 周期周期)TAXMEN 12 : 随机随机 III临床实验临床实验 研讨设计研讨设计*维持治疗维持治疗 泰素泰素 70 mg/m2/week连用连用 3周周, 休休1周直至疾病进展周直至疾病进展* 两个治疗组获得 CR/PR or SD的患者Taxmen 12: Kaplan-Meier评价评价 患者生

12、存患者生存1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0081624324048566472808896104112120128144152160WeeklyStandardProportion of Patients Who SurvivedTime (Weeks)Taxmen 12: Kaplan-Meier评价评价 接受维持治疗患者的生存接受维持治疗患者的生存最后最后 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存泰素每周方案维持治疗可明显改善生存 (76.6 周周 vs. 49.6 周周, P = 0.016)-扮演什么角色扮演什么角色?这个概念能经过运用其它药物得到验证吗这个

13、概念能经过运用其它药物得到验证吗? 转移性肺癌转移性肺癌贝伐单抗贝伐单抗 + 化疗化疗ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗贝伐单抗) 结合化疗结合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLC样本量样本量 842例患者例患者, 80% 置信检测中位生存置信检测中位生存 25%的改善的改善 ( 8 to 10 mos.)患者特征患者特征 (入组患者入组患者)90%91%白种人50%58%男性40%38%ECOG PS 043%44%年龄 6528%28%既往体重下降 5%91%91%可丈量疾病13%14%Stage IIIB N = 424N = 431PCBPC非血

14、液学毒性非血液学毒性 PC (% n) PCB (% n) Grade 3 Grade 3 p-value出血出血 3 (0.7) 19 (4.5).001咳血咳血 1 (0.2)8 (1.9) 0.04CNS04 (1.0) 0.03GI2 (0.5) 5 (1.2) NSOther1 (0.2) 4 (1.0) NS高血压高血压 3 (0.7) 25 (6.0).001静脉血栓静脉血栓13 (3.0)16 (3.8)NS动脉血栓动脉血栓4 (1.0) 8 (1.9) NS6 mo. 1 yr33% 6%55%15%缓解缓解(病例病例)PC(383)PCB(391)CR0.3%1.3%PR9

15、%24%CR/PR9%25%*ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗贝伐单抗) 结合化疗结合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLC0.00.20.40.60.81.0无进展生存无进展生存ProbabilityPCPCBP 0.0001061218243036MonthsMedians: 4.5, 6.40.00.20.40.60.81.0Survival by TreatmentProbabilityPCPCB P = 0.007061218243036MonthsMedians: 10.2, 12.5 MST 1y 2 yr 10.2 44% 17% 12.

16、5 52% 22%ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗贝伐单抗) 结合化疗结合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLC根据性别分层的疗效结果根据性别分层的疗效结果 (亚组分析亚组分析)男性男性女性女性OS (HR)0.69 p=0.0030.96 P=0.80PFS (HR)0.53P=0.00010.68P=0.002RR (%)12.2 vs 23.5 p=0.0067.4 vs 31.7P0.0001 ?chance 靶向治疗结合化疗治疗晚期靶向治疗结合化疗治疗晚期 NSCLC 一个飞跃但具有极大的含意一个飞跃但具有极大的含意 未回答以下问题未回答以下问

17、题 贝伐单抗能和其他方案结合运用吗贝伐单抗能和其他方案结合运用吗? 贝伐单抗的治疗周期如何贝伐单抗的治疗周期如何? 贝伐单抗能否可用于二线治疗贝伐单抗能否可用于二线治疗? 贝伐单抗的运用能否应仅局限于非鳞型且无脑转移的贝伐单抗的运用能否应仅局限于非鳞型且无脑转移的NSCLC患者患者? 未来的实验能否应根据鳞癌和非鳞癌进展不同的研讨设未来的实验能否应根据鳞癌和非鳞癌进展不同的研讨设计计? 其它国家能否赞同泰素其它国家能否赞同泰素/卡铂卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新规范疗的新规范? 欧洲正在进展双氟胞苷欧洲正在进展双氟胞苷/顺铂顺铂+/-贝伐单抗的研讨贝伐单抗的研讨 信息

18、信息: 含铂或非铂两药方案是具有较佳含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗患者一线治疗的规范的规范Dilemmas: 谁将在较佳谁将在较佳PS患者中转换运用非铂方案患者中转换运用非铂方案 ! 在选择的非鳞癌患者中化疗结合贝伐单抗的在选择的非鳞癌患者中化疗结合贝伐单抗的疗效优于规范化疗疗效优于规范化疗 转移性肺癌转移性肺癌FDA 同意的同意的NSCLC二线治疗选择二线治疗选择多西他赛多西他赛培美曲塞培美曲塞Erlotinib部分晚期无法切除部分晚期无法切除NSCLC综合治疗综合治疗Stage III 无法切除疾病无法切除疾病泰素每周方案结合卡铂同步放化疗泰素每周方案结合卡铂同步放化疗 (+

19、 2-3 周期结合化周期结合化疗或多西他赛疗或多西他赛)是美国目前治疗是美国目前治疗III期期NSCLC的常规方案的常规方案 在欧洲和加拿大序贯放化疗依然是治疗规范在欧洲和加拿大序贯放化疗依然是治疗规范 靶向药物靶向药物-Cetuximab, 吉非替尼和贝伐单抗等曾经吉非替尼和贝伐单抗等曾经在临床实验中评价结合放疗的疗效在临床实验中评价结合放疗的疗效,但数据不成熟但数据不成熟SWOG 0023 初步结果初步结果:EP同步放化疗同步放化疗 多西他赛稳定化疗多西他赛稳定化疗 吉非替尼或抚慰剂维持治疗吉非替尼或抚慰剂维持治疗无法切除无法切除 Stage III NSCLCCDDP 50 mg/2 d

20、 1,8,29,36VP-16 50 mg/m2 d1-5, 29-33XRT 1.8- 2 Gy/d 61 Gy多西他赛多西他赛 75 mg/m2 x 3 cycles抚慰剂抚慰剂吉非替尼吉非替尼500 mg/day250 mg/day(5-1-03) 放化疗放化疗 稳定化疗稳定化疗 维持治疗维持治疗Registration #1Registration #2Registration #3方案方案 840例患者例患者: 入组入组 642 例患者例患者 (80%)顺铂顺铂, 50 mg/m2 IVPB d1, 8, 29, 36足叶乙甙足叶乙甙, 50 mg/m2 IVPB d1-5, 29-

21、33胸部放疗胸部放疗, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1评价无进展评价无进展 手术切除手术切除继续放疗至继续放疗至 61 Gy (无中断无中断)稳定化疗稳定化疗顺铂顺铂+足叶乙甙足叶乙甙X 2 cycles诱导放化疗诱导放化疗Albain KS et alCT/RT/S 145/202CT/RT 155/194Logrank p = 0.24Hazard ratio = 0.87 (0.70, 1.10)% Alive0255075100Months from Randomization01224364860Dead/Total INT 0 Update总生存总生存中位随访中位随访 81 月月根据病理淋巴结形状分层的总生存根据病理淋巴结形状分层的总生存不手术不手术 (n=38)病理病理 N0 (n=76)病理病理 N1-3, unknown (n=88)p 2cm)IIA-IIB, T3N1未回答以下问题未回答以下问题 化疗方案的选择化疗方案的选择 患者选择患者选择 (老年和较差老年和较差 PS?) S