肾上腺皮质激素类药物(2)复习过程

1、肾上腺皮质激素类药物(2)垂体、下丘脑、内分泌器官垂体、下丘脑、内分泌器官肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素 盐皮质激素盐皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 性激素类性激素类 mineralocorticoids醛固酮醛固酮aldosterone去氧皮质酮去氧皮质酮desoxycorticosterone氢化可的松氢化可的松hydrocortisoneglucocorticoidsex hormones 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜1212时血浓度最低，凌晨渐升高，上午时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-108-10时最高，此时最高，此节律性变化受节律性变化

2、受ACTHACTH影响。影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL 受下丘脑视交叉上核生物钟的受下丘脑视交叉上核生物钟的控制，控制，CRHCRH、ACTHACTH和糖皮质激素呈和糖皮质激素呈昼夜节律性昼夜节律性( (晨后高午后低晨后高午后低) )分泌释分泌释放。放。 这也许是这也许是1616时后易发生工时后易发生工作、交通事故的生理性因素。作、交通事故的生理性因素。糖皮质激素的分泌节律糖皮质激素的分泌节律 ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABC

3、DORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD糖皮质激素的化学结构糖皮质激素的化学结构A AB BD DC CD DC CB BA A盐皮质激素的化学结构盐皮质激素的化学结构糖皮质激素的结构改造糖皮质激素的结构改造一、糖一、糖皮质激素皮质激素 分类分类吸收：吸收：P.OP.O、注射均有效，、注射均有效，P.OP.O作用可维持作用可维持 8-12h8-12h分布：分布：90%90%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合80%80%与皮质激素运载蛋白（与皮质激素运载蛋白（CBGCBG）结合）结合10%10%与白蛋白结合与白蛋白结合肝、肾功能肝、肾功能 游离型游离

4、型 易致不良反应易致不良反应代谢：肝代谢：肝可的松可的松泼尼松泼尼松肝肝氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙起效起效与酶诱导剂合用时需加大与酶诱导剂合用时需加大GC用量用量排泄：肾排泄：肾肝功障碍者不宜用肝功障碍者不宜用可的可的松和泼尼松，松和泼尼松，可用可用氢化氢化可的松可的松和和泼尼松龙泼尼松龙体内过程体内过程表表1 1 常用糖皮质激素类药物的比较常用糖皮质激素类药物的比较 糖皮质激素类药物，作用与剂量密切相关 在在生理剂量生理剂量下下主要影响物质代谢过程 超生理剂量超生理剂量下下有抗炎、免疫抑制和抗休 克等重要的药理作用，但超生理剂量会 对机体造成许多不良反应，这是由于其 对机体物质代谢

5、的影响造成的。药理作用与机制药理作用与机制药理作用与机制药理作用与机制一、一、生理效应与对物质代谢的影响生理效应与对物质代谢的影响二、允许作用二、允许作用三、抗炎作用三、抗炎作用四、免疫抑制与抗过敏作用四、免疫抑制与抗过敏作用五、抗休克作用五、抗休克作用六、其他作用六、其他作用 1).1).糖代谢：糖代谢： 加速加速糖原异生糖原异生 降低外周组织对降低外周组织对G G、S S的摄取和利用的摄取和利用 2 2）. .蛋白质代谢：蛋白质代谢： 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成抑制合成 影响生长发育、伤口愈合影响生长发育、伤口愈合负氮平衡负氮平衡

6、血糖血糖3 3、脂肪代谢：分解、脂肪代谢：分解 合成合成 短期无明显影响，长期大剂量使用可激活脂酶，短期无明显影响，长期大剂量使用可激活脂酶， 促使皮下脂肪分解、重新分布，血浆胆固醇促使皮下脂肪分解、重新分布，血浆胆固醇4 4）、核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢）、核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢 可诱导某种特殊的可诱导某种特殊的mRNmRN合成，表达出抑制细胞膜转运合成，表达出抑制细胞膜转运 功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢分解代谢分解代谢5 5）、水和电解质代谢：）、水和电解质代谢： 影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。

7、长期大量应用形成向心性肥胖2.允许作用允许作用（permissive action）：）：GC对有些组织细胞虽无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用 如 儿茶酚胺的血管收缩作用 胰高血糖素的升血糖作用ZnZn激素结合区激素结合区DNADNA结合区结合区免疫原区免疫原区HSP90HSP90等结合区等结合区NC糖皮质激素受体GR示意图激素结合区：可与激素特异性结合DNA结合区：能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（GC反 应成分，GRE或nGRE）与之结合，产生效应免疫原区：可能与特异基因的转录有关GRGR未活化时与大分子蛋白质复合物结合未活化时与大分子蛋白质复合物结合

8、诱导炎症抑制蛋白脂皮素诱导炎症抑制蛋白脂皮素1 1的生成的生成- -正性影响正性影响诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成-正性影响正性影响抑制某些酶抑制某些酶(NOS、COX2 )的基因表达的基因表达-负性影响负性影响GCs基因效应抗炎具体表现为基因效应抗炎具体表现为 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 抑制细胞因子和粘附分子的表达-负性影响 诱导炎症细胞凋亡PLA2一GCS脂皮素花生四烯酸LTPGPAF 炎症反应磷脂COXLOGC抗炎作用机制总结抗炎作用机制总结 GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上

9、的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.4、免疫抑制与抗过敏作用、免疫抑制与抗过敏作用巨巨噬噬细细胞胞抗原抗原B细胞细胞T细胞细胞免疫母细胞免疫母细胞免疫母细胞免疫母细胞浆细胞浆细胞致敏小淋巴细致敏小淋巴细胞胞抗体抗体体液体液免疫免疫抗原抗原抗原抗原细胞细胞免疫免疫补体补体抗原破坏抗原破坏直接杀伤直接杀伤释放淋巴毒素释放淋巴毒素炎症因子炎症因子抗原所在细胞破坏抗原所在细胞破坏

10、异体器官移植的排斥异体器官移植的排斥反应反应GCsGCs对免疫应答反应基本过程的影响对免疫应答反应基本过程的影响一GCs一GCs一GCs一GCs（小小）一GCs（大）（大）感应阶段感应阶段增殖分化增殖分化 阶阶 段段效应效应 阶阶 段段机制：诱导淋巴细胞DNA降解影响淋巴细胞的物质代谢诱导淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF-B活性1、免疫抑制作用免疫抑制作用仅在淋巴组织中，具有GC特异性减少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜转运，抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的合成，减少ATP生成量。NF-B过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成。GCS可抑制NF-B与DNA的结合，阻断其调控作用；另外通过增加NF-

11、B抑制蛋白IB基因转录，抑制NF-B活性。减轻过敏症状2 2、抗过敏作用、抗过敏作用-作用于免疫过程中多个环节,小剂量抑制细胞免疫, 大剂量抑制体液免疫，种属差异5、抗休克作用、抗休克作用休克发生时的血流动力学过程休克发生时的血流动力学过程 毒素毒素血管痉挛血管痉挛心肌收缩力心肌收缩力微循环微循环血流动力学紊乱血流动力学紊乱休克休克溶酶体膜破裂溶酶体膜破裂心肌抑制因子心肌抑制因子MDFMDF缩血管活性物质缩血管活性物质GCGC抗休克作用机制抗休克作用机制毒素血管痉挛心肌收缩力微循环血流动力学紊乱休克缩血管活性物质心肌抑制因子MDF抑制炎性因子的产生，降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环

12、的血流动力学恢复正常，改善休克状态溶酶体增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；提高机体对细菌内毒素耐受力稳定溶酶体膜，减少MDF和缩血管活性物质的形成。 1. 1. 退热作用退热作用六、其他作用六、其他作用2. 2. 血液和造血系统血液和造血系统 骨髓造血机能 3. 3. 中枢神经系统中枢神经系统 兴奋性可诱发精神失常、癫痫可诱发精神失常、癫痫 大剂量可致儿童惊厥大剂量可致儿童惊厥 4. 4. 消化系统消化系统 消化5. 5. 骨骼骨骼 骨质疏松CaCa2+2+的吸收的吸收 成骨细胞，成骨细胞，破破骨细胞数量、且功能骨细胞数量、且功能.骨质疏松是骨质疏松是应用应用GCsGC

13、s必须停药的重要指征之一。必须停药的重要指征之一。6. 6. 心血管系统心血管系统 高血压胃酸、胃蛋白酶分泌，胃酸、胃蛋白酶分泌，胃粘液，胃粘液，大剂量可诱发或加重溃疡大剂量可诱发或加重溃疡血管对活性物质的反应性血管对活性物质的反应性血管壁肾上腺受体的表达血管壁肾上腺受体的表达 过敏性疾病过敏性疾病 一般应用肾上腺受体激动药、抗组胺药。但病情严重或无效时，可应用GCS作为辅助治疗。多发性皮肌炎 自身免疫性疾病自身免疫性疾病多发性皮肌炎，GCS为首选综合疗法，不宜单用 器官移植排斥反应：器官移植排斥反应： 是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状 与环孢霉素等合用满月脸满月脸水牛背水牛背向心性肥胖

14、向心性肥胖皮肤变薄皮肤变薄高血压高血压( (有时有有时有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有时出现抑郁或情绪不有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状稳定及其它精神症状) )易于感染易于感染创伤不易愈合创伤不易愈合还有：负氮平衡还有：负氮平衡, ,骨质疏松骨质疏松, ,食欲增食欲增加加, ,低血钾低血钾, ,高血高血压倾向压倾向, ,消化性溃消化性溃疡疡 “反跳现象反跳现象”：长期用药因减量太快或是突然停：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。情尚未控制。 “停药症状停药症状”，出现原来没有的症状肌痛

15、、乏，出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。力、发热、情绪低沉等。 、角膜溃疡、角膜溃疡胃肠吻合术后胃肠吻合术后; ;有害刺激：疼痛有害刺激：疼痛寒冷、创伤、缺氧寒冷、创伤、缺氧 C R HC R H 腺腺 垂垂 体体 ACTHACTH 肾上腺皮质肾上腺皮质 糖皮质激素糖皮质激素长长负负反反馈馈 下下 丘丘 脑脑 短短负负反反馈馈？下丘脑下丘脑- -腺垂体腺垂体- -肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴 ACTH ACTH的作用的作用 腺垂体分泌的腺垂体分泌的ACTHACTH与肾与肾上腺皮质细胞膜上的受体结上腺皮质细胞膜上的受体结合，通过合，通过cAMPcAMP第二信使模式第二信使模式促进糖皮质激素合成与分泌。促进糖皮质激