肝素钠注射液工艺规程

1、肝素钠注射液（2ml：12500单位）工艺规程一、目的：建立肝素钠注射液（2ml：12500单位）工艺规程,使生产规范化，有法可依,有据可查,具体指导生产,确保产品质量。二、适用范围：适用于肝素钠注射液（2ml：12500单位）的生产全过程。三、责任者：生产技术部、质量管理部、小容量注射剂车间。四、正文1、产品概况1.1产品名称：(1)通用名称：肝素钠注射液(2)英文名称：Heparin Sodium lnjection(3)汉语拼音：Gansuna Zhusheye1.2成品代码：肝素钠注射液成品代码：C0611.3性状：本品为无色至淡黄色的澄明液体。1.4适应症：用于防治血栓形成或栓塞性疾

2、病（如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；各种原因引起的弥漫性血管内凝血（DIC）；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。1.5用法用量：（1）深部皮下注射：首次500010000单位，以后每8小时800010000单位或每12小时1500020000单位；每24小时总量约3000040000单位，一般均能达到满意的效果。（2）静脉注射：首次500010000单位，之后，或按体重每4小时100单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。（3）静脉滴注：每日2000040000单位，加至氯化钠注射液1000mI中持续滴注。滴注前可先静脉注射5000单位作为

3、初始剂量。（4）预防性治疗：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给5000单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔812小时5000单位，共约7日。1.6注意事项：（1）下列情况慎用：有过敏性疾病及哮喘病史；口腔手术等易致出血的操作；己口服足量的抗凝血药者；月经量过多者。（2）临床上一般均按部分凝血活酶时间调整用量。凝血时间要求保持在治疗前的1.53倍，部分凝血活酶时间为治疗前的1.52.5倍，随时调整肝素用量及给药间隔时间。1.7贮藏：遮光，密闭，在阴凉处(不超过20)保存。1.8有效期：18个月依据肝素钠注射液长期稳定性考察结果（

4、附后)1.9剂型：注射剂1.10规格：2ml：12500单位1.11批准文号：国药准字H20033326批准文号沿革2003年4月10日由国家药品监督管理局批发批准文号为：国药准字H200333261.12执行标准：中国药典2005年版二部1.13内包装材料：2ml低硼硅玻璃安瓿1.14包装规格：2ml/支×10支/盒×200盒/件1.12、执行标准：中国药典2005年版二部1.13、内包装材料：2ml低硼硅玻璃安瓿。1.14、包装规格：2ml/支×10支/盒×200盒/件。2、处方及依据2.1、处方及确定的标准批量肝素钠注射液（2ml：12500单位）

5、处方(1000支)代号名 称千支用量标准批量（13万ml）Y083肝素钠1281.25万单位83281.25万单位F004苯酚5g325gY097注射用水加至2000ml加至13万ml2.1.2、依据：肝素钠注射液（2ml：12500单位）再注册工艺（附后）3、生产用物料质量标准及贮存3.1、所用原辅料清单编号名称生产厂家Y083肝素钠南京健友生物化学制药F004苯酚天津市科密欧化学试剂开发中心 Y097注射用水自制3.1.2、内包装材料：2ml低硼硅玻璃安瓿。编号Bn0083.1.3、所用外包装材料清单名 称编 号纸箱BW060纸盒BW008合格证BW019标签Q150说明书S095尼龙草B

6、W015胶粘带BW0183.1.4、原辅料质量标准和贮存注意事项3.1.4.1、肝素钠质量标准和贮存3.1.4.1.1、引用标准：厂订肝素钠质量标准中国药典2005年版二部质量指标指标名称内控标准性 状本品为白色至类白色粉末；有引湿性。比旋度应不小于+35°鉴 别应呈正反应检查酸碱度 PH值应为5.07.5溶液的澄清度与颜色 应符合规定吸光度260nm处应0.20；280nm处应0.15黏度应0.030Pa·S总氮量 应为1.3%2.5%硫 应10.0%干燥失重4.0%炽灼残渣遗留残渣应为28.0%-41.0%钾盐 应符合规定重金属含重金属不得过百万分之三十细菌内毒素每1单

7、位肝素中含内毒素的量应小于0.015EU。效价测定按干燥品计算，每1mg的效价不得少于160单位3.1.4.1.2、 贮藏：密封，在凉暗处保存。有效期2年3.1.4.1.3、复验周期：有效期结束前6个月。3.1.4.1.4、复验项目：性状；检查酸碱度、溶液的澄清度与颜色、吸收度、干燥失重；含量测定。3.1.4.1.5 、贮存期：截止到有效期。3.1.4.2 、苯酚质量标准和贮存3.1.4.2.1、标准依据中国药典2005年版二部P325质量指标项目名称法定标准内控标准性状本品为无色至微红色的针状结晶或结晶性块；有特臭；有引湿性；水溶液显弱酸性反应；遇光或在空气中色渐变深。本品为无色至微红色的针

8、状结晶或结晶性块；有特臭；有引湿性；水溶液显弱酸性反应；遇光或在空气中色渐变深。凝点4040鉴别应呈正反应应呈正反应检查不挥发物遗留残渣2.5mg遗留残渣2.0mg有效期3年3.1.4.2.3、 复验周期：有效期结束前6个月。3.1.4.2.4、 复验项目：性状； 含量测定。3.1.4.2.5、贮存期：暂定3年。3、 注射用水质量标准项 目内控标准性状本品为无色的澄明液体，无臭；无味。pH值应为5.0-7.0警戒指标：pH值最低值5.0，最高值6.5。氯化物本品50ml加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，不得发生浑浊。硫酸盐本品50ml加氯化钡试液2ml，不得发生浑浊。钙盐本品50ml加草酸铵试液2

9、ml，不得发生浑浊。硝酸盐溶液产生的蓝色与标准液产生的颜色比较，不得更深(0.000006%)亚硝酸盐溶液产生的粉红色与标准液产生的颜色比较，不得更深(0.000002%)氨与对照液比较，不得更深(0.00002%)二氧化碳本品25ml加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇放置，1小时内不得发生浑浊。易氧化物粉红色不得完全消失。不挥发物遗留残渣不得过1mg。重金属与标准液处理后的颜色比较不得更深(0.00003%)。细菌内毒素每1ml中含内毒素量不得过0.25EU。微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个3.1.5、内包装材料：2ml低硼硅玻璃安瓿质量标准和贮存3.1.5.1、依据：

10、、厂订低硼硅玻璃安瓿质量标准STP-BCBZ00101。、国家药品包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002低硼硅玻璃安瓿。、逐批检查计数抽样程序及抽样表GB/T2828.1-2003/ISO 2859-1：1999、药用玻璃容器的耐水性试验方法和分级GB12416.1-90、药用玻璃容器内应力检验方法GB12415-903.1.5.2、质量指标项 目内 控 标 准外观应为无色，不应有明显的玻璃缺陷，任何部位不得有裂纹；点刻痕易折安瓿的色点应标记在刻痕上方中心，与中心线的偏差不得过±1.0mm。内表面耐水性应符合HC1级的要求。内 应 力光程差不得过40nm/mm折 断 力折

11、断后断面应平整，安瓿折断力应符合规定。规格尺寸主要规格尺寸应符合规定3.1.5.3、贮存：干燥、清洁处保存。3.1.6、所用外包装材料质量标准法和贮存3.1.6.1、纸箱质量标准和贮存 标准依据： 国家标准瓦楞纸箱GB6543-86、瓦楞纸板GB6544-86 药品说明书和标签管理规定（24号令）3.1.6.1.1、尺寸规格纸箱及其附件（衬垫）的尺寸规格见下表，尺寸偏差不得过±5mm。 纸箱衬垫内装物最大重量(kg)纸箱规格箱外尺寸mm尺寸mm长宽高长宽2ml×10支×200盒箱410295325380260203.1.6.1.2、质量标准 材质：瓦楞纸箱为五层瓦

12、楞防震纸箱，其中三层用黄板纸，两层用瓦楞纸。 外观质量、纸箱箱体应方正，表面不允许有明显的损坏和污迹，切断口表面裂损宽度不超过8mm。、纸箱接头钉合搭接舌边宽度3550mm， 金属钉应沿搭接部分中线钉合，采用斜钉（与纸箱立边成45°角）或横钉， 箱钉应排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm。钉距均匀， 头尾钉距底面压痕边线不大于20mm，钉合接缝应钉牢、钉透，不得有叠钉、翘钉、 空钉、断钉、不转角等缺陷。 、纸箱的压痕线宽度不大于17mm，折线居中，不得有破裂、断线，箱壁不允许有多余的压痕线。、 纸箱应压制坚实，不得有离层现象。、 印刷内容、 纸箱箱面应印有药品名称、规格、贮藏、生产

13、日期、产品批号、有效期、包装数量、体积、批准文号、生产单位、 、 、 、厂址、注册商标及小心轻放、向上、怕湿、怕热等标志内容。、印刷质量：纸箱箱面印刷图字清晰，颜色深浅一致，套版位置准确。、耐折性：纸箱摇盖经开、合180°往复5次以上， 面层和里层都不得有裂缝，纸箱面板不得有松动现象。、耐冲击强度：将纸箱装满预装物，依次从200mm、300mm、400mm、500mm、600mm高处垂直跌落，跌落高度在500mm以下试验纸箱受到冲击后均不得变形。3.1.6.1.3、贮存：不得露天存放。应贮存在固定房间3.1.6.2、纸盒（白纸盒）质量标准和贮存、标准依据药品说明书和标签管理规定（24

14、号令）、纸盒及其附件的规格尺寸见下表 尺寸单位：mm规 格盒外尺寸隔板尺寸允差长宽高上下宽格高格宽2ml×10支142721532812±1、（白纸盒）质量标准、纸盒接口应用粘合剂贴牢，不得污染盒面及粘错位现象。外观方正，盒内外不得有霉斑、污迹。、贮存：不得露天存放。应贮存在固定房间3.1.6.3、合格证质量标准和贮存3.1.6.3.1标准内容、印刷内容：厂名（天津药业焦作）、产品装箱合格证、药品名称、包装规格、产品批号、包装日期（年、月、日）、QA、包装人等。、纸质：白光纸。、规格尺寸：左右长85mm，上下宽120mm，允许误差±2mm。、印刷质量：印刷内容应齐

15、全、正确、字迹清晰、无油污。、外观质量：应无残缺、撕破及受污染现象，每本切割面应平整、方正。3.1.6.3.2贮存：不得露天存放。应贮存在固定房间3.1.6.4、标签质量标准和贮存标准依据药品说明书和标签管理规定（24号令） 、标签设计：、 药品标签的内容应与国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。、 药品通用名称应当显著、突出，其字体、字号和颜色必须一致，并符合以下要求：(一) 对于横版标签，必须在上三分之一范围内显著位置标出；对于竖版标签，必须在右三分之一范围内显著位置标出；(二) 不得选用草书、篆书等不易识别的字体，不得使用斜体、中空、阴影等形式对字体进行修饰；(三) 字体颜色

16、应当使用黑色或者白色，与相应的浅色或者深色背景形成强烈反差；(四) 除包装尺寸的限制而无法同行书写的，不得分行书写。、 药品商品名称不得与药品通用名称同行书写，其字体和颜色不得比药品通用名称更突出和显著，其字体以单面积计不得大于通用名称所用字体的二分之一。、 药品标签使用注册商标的，应当印刷在药品标签的边角，含文字的，其字体以单字面积计不得大于通用名称所用字体的四分之一。、 标签的设计应体现药品的特点，文字内容清晰、 图案简洁、色调鲜明。、 国家规定对标签中有关文字内容的字体有特别要求的，应按相关规定进行设计、印制。、 药品包装使用条码时应使用原版胶片进行制作，并符合国家有关条码的规定。 、质

17、量要求、印刷质量：颜色应均匀一致，一批中不得有明显的深浅不一致的颜色。内容应齐全正确，字迹应清晰，不得有漏版、压版、错版，无油污。、印刷内容：应与药品标签的标准及国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。、 纸质：应选用白度好、平整度好、光泽好的玻璃卡纸、不干胶纸或双胶纸。、 规格尺寸：应与药品标签标准中规定的尺寸一致，尺寸偏差不得大于2mm。、 外观质量：标签裁切方正，每捆的外观应切口整齐，不得有油迹等。、贮存：、标签应有专人验数管理，做好记录，并签字。、标签不得露天存放。应贮存在固定房间按品种分开存放。3.1.6.5、说明书质量标准和贮存3.1.6.5.1、标准依据：、药品说明书和

18、标签管理规定（24号令）、化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则3.1.6.5.2、说明书内容包括：“核准和修改日期”、 “说明书标题”、“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”、“警示语”【药品名称】（包括通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音）、【成份】、【性状】、【适应症】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】、【药理毒理】、【药代动力学】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【执行标准】、【批准文号】、【生产企业】（包括企业名称、生产地址、邮政编码、 号码、 号码、网址

19、）。3.1.6.5.3 设计、 药品说明书的内容应与国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。 、国家规定对说明书中有关文字内容的字体有特别要求的，应按相关规定进行设计、印制。、注册商标：采用公司注册的商标。3.1.6.5.4、质量要求 、纸质：双胶纸或书写纸。 、规格尺寸：应与药品说明书标准中规定的尺寸一致，尺寸偏差不得大于2mm。、印刷质量：印刷色墨深浅均匀一致，印刷内容应齐全，字迹清晰，无错字漏字或多余字、无错版重版、 无油污。、印刷内容：应与说明书的标准及药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。、 外观质量：说明书应无残缺、撕破及受污染现象，整捆切割面应平整，单张应切割方

20、正。3.1.6.5.6、贮存：、说明书应有专人验数管理，做好记录，并签字。、说明书不得露天存放。应贮存在固定房间按品种分开存放。3.1.6.6、胶粘带质量标准3.1.6.6.1标准内容 规格要求表1宽 度厚 度60±0.5mm0.05±0.01mm 材质用厚度为0.05±0.01mm的塑料纸和胶合剂。 外观质量 、胶粘带裁截面应整齐，尺寸一致， 上胶面均匀，不得有缺胶现象。、 胶纸颜色应深浅一致，不得有深有浅。 、印有公司名称、 、 等文字内容的胶粘带，文字应居中、齐全、清晰、正确，印字颜色深浅一致，表面应无划线痕迹，也不得有污点、擦字现象。4、生产工艺流程图和主

21、要控制要点4.1、生产工艺流程图及主要控制要点见生产工艺流程图（附后）4.2、主要控制点说明工序控制点控制项目及认可标准责任者检测频次配制注射用水性状：应为无色的澄明液体PH值：应为5.0-6.5氨：不超过0.00002%氯化物、硫酸盐及钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物：应符合规定；微生物总数：100ml不超过10个细菌内毒素：应小于0.25EU/mlQC1次/2周药液性状：应为无色的澄明液体PH值：应为6.5-8.5QC每批1次配制时间从投料开始到精滤开始不超过3小时QA每批1次理瓶安瓿外观、洁净度QA随机安瓿洗烘静压差洗瓶室与灌封室之间的静压差：5PaQA每批1

22、次温湿度温度：1826；相对湿度：4565QA每批1次压缩空气应符合每1ml中含10m以上的微粒不得过25粒，含25m以上的微粒不得过3粒QA每批1次超声波发生器功率：300 W -400 WQA每批1次工序控制点控制项目及认可标准责任者检测频次安瓿洗烘超声波洗瓶水温：45-55；安瓿注满水率：100%QA每2小时1次纯化水可见异物:符合要求；PH值:5.0-6.5QA每2小时1次注射用水可见异物:符合要求；PH值:5.0-6.5电导率：1.0s/cmQA每2小时1次清洗后安瓿干湿度:倒置无水珠下滴可见异物:2%QA每2小时1次隧道烘箱灭菌温度:305±5QA每批1次输瓶调速：202

23、4刻度；网带电机频率：3248HZQA每批1次灌封人员数量不超过21人QA每批1次温湿度温度：1826；相对湿度：4565QA每批1次静压差灌封室对洗瓶室静压差：5Pa灌封室对灭菌前室静压差：10Pa灌封室对配制室静压差：5PaQA每批1次环境尘埃粒子：符合要求QA每批1次表面微生物：符合要求QC每批1次沉降菌：符合要求QC每批1次物品灭菌后安瓿可见异物：100支中不超过2支QA每2小时1次无菌：符合要求；内毒素：0.25 EU/mlQC每批1次灌封用具从灭菌柜中取出到使用结束不超过12小时QA每批1次过滤器滤膜使用前、后的完整性试验：0.24 Mpa保压5分钟，压降0.01Mpa；滤芯使用前

24、、后的完整性试验：0.08 Mpa保压5分钟，压降0.01Mpa；QA每批2次初流药液排放量针头排放量4000ml，平板过滤器上排放3000ml QA随机药液除菌过滤前药液微生物限度：微生物总数：100ml不超过10个QA每批1次性状：应为无色的澄明液体可见异物：符合规定QA每批1次除菌过滤后药液无菌：符合规定QC每批1次工序控制点控制项目及认可标准责任者检测频次灌封灌封半成品封头质量：每盘内封头不合格品不超过5支；装量：2.10-2.15mlQA每小时1次可见异物：取100支检测, 不合格品不超过2支QA每2小时1次状态标识：灌封半成品盘内均应放置，且内容正确、齐全、规范QA随机取灌封开始、

25、中间、结束取样各30支检测,无菌应符合规定QC每批1次灌封时间从除菌过滤开始到灌封结束不超过7小时QA每批1次检漏检漏条件检漏数量：满载72盘；装载方式：每层两排，每排3盘，共12层 QA随机检漏：真空度-80KPa以下，保持3分钟以上QA随机检漏图谱每锅应有检漏图谱QA随机已检漏产品标识内容:符合要求；洁净度：符合要求QA 随机无菌：符合要求QC每锅1次灯检灯检箱照度：灯检箱的照度均应为1000-1500LxQA每月1次灯检工视力：灯检工的视力必须在1.0以上QA两个月1次已灯检产品标识内容：符合要求QA随机可见异物：符合要求QA每批2次灯检后废品标识：符合要求QA每批2次专柜存放；监督销毁

26、QA每批1次干燥半成品干燥温度：室温、风干QA随机打号标签内容生产日期、产品批号、有效期至QA每批1次存放专人管理、专柜存放QA随机发放计数发放，建立有发放台帐，领发人签名QA发放时说明书专人管理、专柜存放；计数发放，建立有发放台帐，领发人签名QA随机工序控制点控制项目及认可标准责任者检测频次包装标签内容：生产日期、产品批号、有效期至领用数使用数+剩余数+残损数QA每批1次印字印字内容（兰色）：品名、规格、产品批号、有效期至QA随机印字质量：正确清晰QA装盒装盒质量：数量准确，无倒支、叠支，有说明书；贴签质量：周正、不溢浆、偏差小于2毫米；QA随机打箱外箱：质量符合要求QA随机外箱打产品批号、

27、生产日期、有效期至，QA打箱外箱、标签上打印的机号、灭菌锅次、包装件序号，按固定位置打印；QA随机外箱、标签打印内容：正确清晰QA随机贴签应周正、牢靠、不翘角QA随机装箱装箱数量：准确、排列整齐、方向一致合格证内容：齐全；封箱质量：牢固QA随机装箱规格10支/盒×200盒/件QA随时成品取样取样数量33盒（330支）QA每批1次5、生产操作、工艺参数及质量控制5.1、生产操作、工艺参数1、操作（1）、由仓库QA签发物料审核放行单，领料人员向仓库QA索要检验报告书，并核对报告书上批号、规格、检验单号与批生产指令上的生产厂家、规格、批号、检验单号是否一致。（2）、领料人员依据批生产指令填

28、写领料单，领料单一式两份，（3）、领料时要认真检查核对物料的品名、规格、数量、生产厂家等。经领料、发料双方确认无误后，在领料单上签名。并把领料单、审核放行单、检验报告书复印件带回岗位，生产结束纳入批生产记录。（4）、如有下列问题应拒绝领料、未经检验或检验为不合格的；或与批生产指令上的生产厂家、规格、批号、检验单号不相符。、包装容器外无标签的。、外包装损坏，内容物已受到污染的。、原辅料已霉变、生虫或被鼠咬烂的。2、注意事项、仔细认真做好复核工作。、领料运输过程中应采取相应措施防止雨淋、污染、脱落、损坏。1、操作（1）、由仓库QA签发物料审核放行单，领料人员向仓库QA索要所领安瓿的检验报告书，并核

29、对报告书上批号、规格、检验单号与批生产指令上的规格、批号、检验单号是否一致。（2）、领料人员依据批生产指令填写领料单，领料单一式两份，（3）、领料时要认真检查核对安瓿的品名、规格、数量、生产厂家等。经领料、发料双方确认无误后，在领料单上签名。并把领料单、审核放行单、安瓿的检验报告书复印件带回岗位，生产结束纳入批生产记录。（4）、 按物料进出一般区标准操作规程领入理瓶室。2、发现下列问题时不得领料。（1） 未经检验或检验不合格的安瓿。（2） 与生产指令上下达的安瓿的规格、批次(号)、生产厂家不相符的。、标签管理员按肝素钠注射液（2ml：12500单位）批包装指令，填写标签和使用说明书领料单，经车

30、间材料员审核签字后，凭领料单到仓库领取标签和使用说明书。、车间标签管理员在仓库领取标签和使用说明书时，认真核对品名、规格、数量。、发放人、领取人计数核对后在领料单上签名，并把领料单、审核放行单、检验报告书复印件带回车间转入打号岗位，生产结束纳入批生产记录。1、操作（1）、由仓库QA签发物料审核放行单，领料人员向仓库QA索要检验报告书，并核对报告书上批号、规格、检验单号与批包装指令上的规格、批号、检验单号是否一致。（2）、领料人员依据批包装指令填写领料单，领料单一式两份，（3）、领料时要认真检查核对物料的品名、规格、数量、生产厂家等。经领料、发料双方确认无误后，在领料单上签名。并把领料单、审核放

31、行单、检验报告书复印件带回岗位，生产结束纳入批生产记录。2、注意事项：、未经检验或检验不合格的物料不能领取使用。、包材外观颜色不均一或者有破损的不能使用。、原辅料暂存配制拆外室、内包材安瓿暂存理瓶室、外包材标签和使用说明书经QA审核后，入本班次未打标签柜和使用说明书柜及时填写货位卡并落锁。、外包材胶粘带、纸箱、纸盒暂存包装室包材存放处。配制清场复查内容及要求：（1）、地面无杂物、无积水。（2）、日光灯、门窗、开关箱、墙壁、圆弧铝、回风口、送风口、顶棚应无污迹、无清洁后水迹。（3）、配制间应无遗留任何维修工具.。（4）、各房间状态标志应清晰齐全，正确，且没有与生产无关的任何物品。（5）、与药液直

32、接接触的配液桶、储液桶、平板过滤器、容器、用具已清洁，应标识明确，且在有效期内。（6）、各种管道系统已清洁，应标识明确，且在有效期内。（7）、称量室无上批次任何物料及标志，且台面清洁。（8）、称量室已清洁，无粉尘，无清洁后水迹。（9）、工器用具已清洁，标识清晰明确，标明有效期（10）、设备应处于“已清洁”、“完好停运”并在有效期内的待生产状态。.2、称量、进入拆外室人员按生产指令核对物料的品名、规格等内容与物料盛装单内容是否一致。、打开传递窗，将物料放入传递窗内，关闭传递窗门，打开风机开关，灭菌开关进行风淋、紫外灯照射。风淋、紫外灯照射时间为5-10分钟。、复查上班清场合格后从称量室内关闭风机

33、开关、灭菌开关，打开传递窗，取出物料即可进行称量。、根据生产指令的配制量,一人进行计算配制所需主辅料的投料量,另一人复核无误后做好记录，准备称量。、称量前按称重显示器、电子计重称标准操作维护规程对其进行校正。、按捕尘器标准操作维护规程打开捕尘器。、称量依据生产指令进行，称量时应按称重显示器、电子计重称标准操作维护规程分别称量所需原辅料，（称量时应在称量室捕尘器内进行）做到一料一称一复核并做好标识放于配制室物料专用货架上，并做好记录(药用炭在称量室捕尘器内进行按，进行，称好后仍放于捕尘器内并加入注射用水静置备用)。氢氧化钠（PH值调剂剂）的称取：按每1万ml药液约1g的比例计算所需的氢氧化钠称量

34、。、称量记录纳入批生产记录。、称量好的物料置于清洁好的物料专用货架上，并在所用容器外标明品名、规格、批号、数量、日期等。、称量结束后，经QA监督员签字认可后，方可投料。5.1.4、药液配制5.1.4.1、准备工作（1）、到车间领取经批准的批生产指令及相关记录（指令与记录按物品进出洁净区标准操作规程传入洁净区）。（2）、按人员进出洁净区标准操作规程进入配制室。（3）、按肝素钠注射液（2ml：12500单位）配制岗位清场及清场复查标准操作规程复查上批清场情况并填写清场复查记录。（4）、按酸度计、电导率仪标准操作维护规程将其校正。（5）、按照肝素钠注射液（2ml：12500单位）批生产指令要求，核对

35、已称量好的原辅料品名、规格、批号、生产厂家、数量，并与检验报告单对照应相符。（6）、将已清洁的配制所需用具从器具存放室传入配制室。（7）、将a、b两个平板过滤器在清洗池内卸下螺丝，用注射用水冲洗干净，将a、b滤板芯放在平板过滤器上，检查滤板芯是否在平板过滤器的中心，然后在a滤板芯上面放两张0.22um滤膜（用注射用水浸泡4小时以上）,在b滤板芯上放一张0.22um的滤膜（用注射用水浸泡4小时以上），在b滤板芯的滤膜上放两张滤纸，之后安装平板过滤器，拧紧螺丝，放在已洁净的塑料盆内，端移至配制室备用。（8）、将已清洁的硅胶管按蠕动泵标准操作维护规程将其装在蠕动泵上，其中一端装在平板过滤器上端进液口

36、上，并用不锈钢喉箍箍紧，然后将蠕动泵操作面板上的“正反”开关拨到正确位置。（9）、确认配制室温度应在18-26、相对湿度应在45%-65%，灌封室对配制室的静压差应5Pa，称量室对拆外室的静压差应10Pa，洁净走廊对称量室的静压差应5Pa。（10）、检查设施(备)应处于待生产状态（通过查看状态卡确认）。（11）、从配制室热交换器处注射用水取样点取注射用水进行检测，应符合标准(PH5.0-6.5，电导率1.0s/cm）（1）、在316L不锈钢配液桶中加入配制量30%，30以下的注射用水（用称重显示器称重）。 （2）、缓慢加入称好的肝素钠原料，用搅棒搅拌约10-15分钟，目测无原料颗粒。（3）、如

37、有原料颗粒漂于液面上，用搅棒按在桶壁上压碎，再进行搅拌，目测原料完全溶解后，将称好的苯酚倒入上述药液中，搅拌5-10分钟后补水至近全量，再搅拌3-5分钟，用10%的氢氧化钠调节PH值在6.5-8.5范围内，再搅拌3-5分钟。（4）、10%的氢氧化钠溶液的配制：每1万ml药液加入约1g氢氧化钠，根据配液体积将称好的氢氧化钠倒入一个洁净容器中，加入经降至室温的注射用水，边加边搅拌，待完全溶解后，补加注射用水，配制成10%的氢氧化钠溶液（按每10g加注射用水至100ml），然后降温至30以下，再对药液调节PH值。（5）、加注射用水至配制全量（按密度1.012g/ml计算），配制体积乘以密度得出的重量

38、为最终重量，在称重显示器上称取至最终配制重量，然后再搅拌3-5分钟，此时的药液温度应在30以下（用温度计测量）。（6）、按微孔滤膜清洗处理标准操作规程将用注射用水浸泡4小时以上的0.22um微孔滤膜，安装在平板过滤器上，扣好平板过滤器，放于滤板架上待用。（7）、将已连接蠕动泵硅胶管的a过滤器放在配液桶沿上，手扶着硅胶管的另一端放在药液中。（8）、按蠕动泵标准操作维护规程操作，开启蠕动泵电源开关，缓缓加快蠕动泵的速度将滤器中的空气自滤器上的排气管排出,并流入到未过滤的药液中。（9）、轻轻转动平板过滤器，使药液均匀(成股)流下。（10）、再缓缓关慢蠕动泵，用止血钳夹住排气管。（11）、取药液30-

39、40ml，置50ml比色管中，按YB-2型可见异物检测仪标准操作维护规程检测，不得有可见异物，若可见异物不合格，应继续打回流直至可见异物合格，用取样瓶在不锈钢平板过滤器下取样，并填写半成品请验单，通知化验室取样检测。（12）、然后将不锈钢平板过滤器移至贮液桶上，缓缓加大蠕动泵的速度使所过滤的药液成股过滤至储液桶内。（13）、正确规范填写好标识，待化验室出具合格的半成品检验报告，经QA人员确认后在记录上签字。（14）、用称重显示器称量过滤好的药液，称取实际药液质量。（15）、从配制投料开始至精滤开始不得超过3小时。前除菌过滤：（1）、将盛放已精滤肝素钠注射液的储液桶抬至配制室与灌封室之间的传递窗

40、附近。（2）、将蠕动泵移至传递窗附近，手扶着硅胶管的一端放在药液中。（3）、打开配制室与灌封室之间穿墙管的盲板（配制室一侧），将硅胶管的另一端通过特制盲板（有孔）穿进，并将特制盲板（有孔）扣在穿墙管的快节上，通知灌封岗位人员打开灌封侧穿墙管的盲板，抽出硅胶管，安上特制盲板（有孔），并将特制盲板（有孔）扣在穿墙管的快节上，抽出硅胶管适当长度，连接在已灭菌并安有0.22滤膜的平板过滤器进液口端，将平板过滤器放在已灭菌的不锈钢桶上，检查连接与密封情况合格后，通知配制人员按蠕动泵标准操作维护规程操作，进行前除菌过滤，直至过滤结束。、按肝素钠注射液（2ml:12500单位）配制岗位清场及清场复查标准操作

41、规程进行清场，并填写配制岗位清场记录和状态卡。、完成批生产记录并交于QA人员。、 配制半成品药液在室温条件下，在316L不锈钢储液桶中密闭存放不超过7小时。、投料中应注意原辅料的性状，若有异常应及时上报。、操作中不得裸手直接接触药品。、严格按照工艺规程操作，不得随意更改操作工艺，不得低限度投料或偷工减料。、所用原辅料应有本厂的检验报告单，否则不准使用。、操作中应谨防跑、冒、滴、漏现象。、最终药液的PH值应符合半成品质量标准。、生产过程中的废弃物放于废物桶内及时清除出洁净室。实际移交量取样量、物料平衡（限度，限度规定98%-102%）。批量、剩余PH值调节剂（10%氢氧化钠溶液）倒入清洗器具的氢

42、氧化钠溶液中。、认真填写各种记录。附：半成品质量标准：检测项目半成品质量标准性 状本品应为无色或淡黄色的澄明液体PH 值应为6.58.55.1.5、清场（1）、 每批产品配液结束后进行清场操作。（2）、 清场内容及要求如下：（3）、 地面应无杂物，无水迹。（4）、 配制室应无本批次的任何物料及标识。（5）、 各房间无遗留任何维修工具，状态标识清晰，齐全，正确。（6）、 称量室无本批次的任何物料及标识，且台面清洁。（7）、 称量室已清洁，无粉尘，无清洁后水迹。（8）、 清洁工具、清洗用具已清洁，并标识明确。（9）、 各房间彻底清洁，标识清晰，正确，并注明有效期。（10）、 清场结束后及时填写记录

43、，并经QA检查签字。（11）、 清场记录纳入批生产记录。清场复查内容及要求： 、地面应无污迹、无杂物、无积水；、日光灯罩、门、窗、墙壁、回风口、送风口、顶棚等应无积尘；、房间物品应摆放整齐且没有与生产无关的任何物品；、 理瓶架、小凳、理瓶用具及辅助设施已清洁，且在清洁效期之内；、标识齐全、正确、规范。、检查洗瓶室对理瓶室之间压差应大于10帕。、 清场复查结束后，填写理瓶岗位清场复查记录，并经QA人员检查合格后，在记录上签字。、若清场复查不合格，应按清场要求对不合格项进行重新清场，并经QA人员检查合格后，方可投入下批次生产。操作、领取生产状态卡，替换清洁状态卡，并正确规范填写内容。、根据批生产指

44、令填写领料单领取安瓿。、不锈钢盘及堵头的清洗，清洗时将不锈钢盘放在水池上，开启纯化水阀门，一手拿起丝光毛巾，另一手拿盘，由里到外，用丝光毛巾清洗每个盘和堵头，然后再将丝光毛巾用纯化水湿润后，拧干，擦每个盘和堵头止无水珠。、 将清洁后的不锈钢盘及堵头搬到理瓶室自己的工作位置，将清洗干净的不锈钢盘下面垫一个清洗干净的空不锈钢盘，放在理瓶架顺手位置摞好，把堵头放在理瓶架的平台上(安瓿与盘的位置根据各人情况而变)。 、理盘、 把不锈钢盘的口向上放到理瓶架的一边。 、 双手拿起安瓿，将安瓿中包装纸盒上的塑料保护袋取下，放到自己的理瓶架下面。、 目测本盒安瓿口应整齐、圆滑、大小一致。、 把纸盒放到理瓶架的

45、一边，取下皮筋，将堵头打开。、 用双手从纸盒中捧出适量的安瓿，并使安瓿口向下倾斜一下，再放到另一边空不锈钢盘中。、 边捧边检查安瓿内有无玻璃渣块、杂物。如果瓶外壁有色点、麻点、裂纹、气泡线、结石、节瘤等不合格现象，要挑出来，如有乱支、掉支要及时整理。、 剔出不合格的安瓿，把不合格的安瓿放到专用废品纸盒中，装满一盘后，拿起堵头，将堵头插到不锈钢盘的槽中，打紧后把盘摞放到顺手位置。、用第二盒时，把安瓿中纸盒摞到前一个倒完安瓿的空纸盒中，摞到十个后，放到自己的顺手位置。理瓶时，要按规定要求每盘内不准有横支、倒支、破口支、脏支，超出盘面的安瓿，并每摞不超过17盘累放。交盘前，必须由QA人员检查质量合格

46、后。、由理瓶人按顺序将理好的安瓿从传递窗传人洗瓶室，、及时填写记录清场内容及要求、 取下生产状态卡交QA人员，并把其板面用酒精擦净。、 将拆去的外包装箱、包装带、纸盒、塑料包等废物拉至废品回收站处理；、 房间、地面、及辅助设施按理瓶岗位清洁标准操作规程进行清洁；、 清洁后将理瓶架、小凳、理瓶用具、等物品定置存放；、及时填写记录，并经QA人员检查合格后签字；、若清场不合格，应按工作后清场要求对不合格项进行重新清场，直至合格。 偏差分析及处理 如果安瓿的品名、规格、生产厂家与批生产指令不符，由领料人员负责退回仓库，重新领取。 下列情况由QA人员鉴定后按不合格品处理。 凡安瓿中包装破损，受到污染严重

47、、不易清洗的。 安瓿外观尺寸等不符合规定的。 若安瓿平衡限度、废品率超限时，应从以下几方面查找偏差原因。A、安瓿开箱数量、领取数。B、成品盘数、总成品盘数、每盘支数的计算。C、剩余支数、剩余总支数。D、废品数、废品总支数。 原领取时破损过多或不合格安瓿支数过多。 操作不当造成破损过多。、工作前清场复查、地面应无污迹、无杂物、无积水、无清洁后水迹；、日光灯罩、门、窗、墙壁、送风口、回风口、顶棚等应无污迹、无清洁后水迹；、检查灌封室对洗瓶室之间的压差应符合要求（5Pa）；、 设备及辅助设施已清洁，标志清晰明确，且在清洁效期内；、 房间清洁标志清晰明确，且在清洁效期内；、 房间内物品摆放整齐且没有与

48、生产无关的任何物品；、清场复查结束后，填写洗瓶岗位清场复查记录，并经QA人员检查合格后，在记录上签字；、若清场复查不合格，应按工作后清场要求对不合格项进行重新清场，并经QA人员检查合格后，方可投入下批次生产。、操作、准备工作（1）、洗烘岗位人员应比灌封岗位人员提前一个小时进入本岗位.（2）、由班长到车间办公室仔细阅读批生产指令，将当班所生产药品名称、规格、生产批号、批量及所洗瓶规格等详细情况告知所有洗瓶人员，班长向QA领取本批所需空白批生产记录纸，并填写发放记录。（3）、按人员进出洁净区标准操作规程进入本岗位。（4）、按肝素钠注射液(2ml:12500单位)洗烘岗位清场及清场复查标准操作规程进

49、行清场复查，QA检查合格后准予生产，若不合格继续清场直至合格。（5）、检查温湿度并填写记录。（6）、将房间及各设备上清洁状态卡更换为生产状态卡，并认真填写生产状态卡。（7）、按ASZ620/38型灭菌干燥机标准操作维护规程开启烘箱将灭菌段温度设定在305，并检查运转情况是否正常。（8）、查看烘箱预热段、冷却段层流电机频率是否在26.0-30.0HZ，灭菌段层流电机频率是否在29.0-34.0HZ，查看预热段压差100-140pa灭菌段压差150-200pa，冷却段压差40-100pa；加热管电流55.0-65.0A是否在规定范围内，并由负责人复核。（9）、打开洗瓶机上的电源开关，开启洗瓶机操作

50、台面上的抽湿电机开关（绿色按纽）。按QCL80型立式超声波洗瓶机标准操作维护规程用点动方式使主机空运转5分钟，查看运转情况是否正常，如不正常须进行必要的调整。并 通知公用车间送压缩空气。（10）、取下清洗槽上的有机玻璃罩，将清洗槽及储水箱内的溢水管取出，将纯化水、注射用水主阀门和注射用水阀门打开，排水自净2-3分钟后用50ml比色管分别取出30-40ml纯化水和注射用水检查可见异物应无可见异物，若检测不合格应对滤芯进行检查，必要时进行更换，更换后重新检测直至合格。然后检测纯化水和注射用水的PH值(5.06.5)检测注射用水电导率1.0us/cm并由负责人复核,然后将水从洗瓶机储水箱内的排水口排

51、走。（11）、放好清洗槽及储水箱内的溢水管，将清洗槽及储水箱内放满纯化水和注射用水，并查看温度显示器，将混合水温度控制在4555，关闭纯化水和注射用水清洗槽进水阀门。（12）、打开各主阀及支阀将压缩空气压力调至（0.200.40MPa）、注射用水压力调至（0.150.30MPa）、循环水和喷淋水压力调至（0.200.40MPa），然后点动水泵“ON”起动水泵并将水泵排空，将水压调至（0.20.4MPa），点动超声波“ON”将超声波功率调到300400W。点动主机开“ON”使主机处于开启状态。慢慢地按顺时针方向旋转调速旋纽使主机缓慢起动空转，使注射用水及循环水从喷针及喷淋器中喷出,使注射用水、循

52、环水在各自的管道内循环23分钟。（13）、按（11）的反顺序关闭主机，然后将清洗槽及储水箱内的水放掉。（14）、操作人员从传送窗内将理瓶工序传来的安瓶取出放到不锈钢架上备用。、生产操作（1）、掀开喷淋器。（2）、操作人员从不锈钢架上取出安瓶,打开堵头用堵头堵住安瓶开始往进瓶槽内倒安瓶，并将进瓶绞龙至进瓶网带加满安瓶。 （3）、用小镊将进瓶网带上的安瓶整理整齐,并将烂安瓶挑出放到废物贮器内。（4）、打开注射用水阀门，用软管将进瓶绞龙至喷淋器上方的安瓶注满注射用水，以防止水箱加水后将安瓶漂起，然后关闭阀门。（5）、放下喷淋器，放好清洗槽内及储水箱的溢水管，将清洗槽及储水箱内放满纯化水和注射用水的混

53、合水，将温度控制在4555，并由负责人复核水温温度后关闭纯化水和注射用水清洗槽进水阀门，然后盖上护罩。（6）、待烘箱温度达到设定温度后，可与洗瓶机联动运行。（7）、点动水泵“ON”起动水泵将循环水压力调至（0.20.4MPa），点动超声波“ON”开启超声波将功率调到（300400W），并由负责人复核循环水压力和超声波功率。然后点动主机“ON”，使主机处于开启状态，顺时针旋转主机调速旋纽开启主机（主机调速刻度10-20，变频器频率15.0-42.0Hz），使安瓶经进瓶网带喷淋器注水超声波清冼进瓶绞龙安瓶提升轮机械手翻转1次冲循环水2次冲循环水1次冲压缩气冲注射用水2次冲压缩气3次冲压缩气机械手翻转同步带拔瓶进入烘箱。操作人员根据冼瓶机的速度不断地往进瓶网带上加瓶，并将空盘经传递窗传出洗瓶室。（8）、操作过程中应每2小时随机抽取清洗过后的100支安瓶注入0.45um过滤的注射