有机化学 杂环类

1、exit止止于于至至善善厚厚德德博博学学exitexit本本 章章 提提 纲纲第一节第一节 杂环化合物的分类和命名杂环化合物的分类和命名第二节第二节 含一个杂原子的五元杂环含一个杂原子的五元杂环 吡咯、呋喃、噻吩吡咯、呋喃、噻吩第三节第三节 含一个杂原子的苯并五元杂环含一个杂原子的苯并五元杂环- -吲哚吲哚第四节第四节 含两个杂原子的五元杂环体系含两个杂原子的五元杂环体系第五节第五节 含一个杂原子的六元杂环含一个杂原子的六元杂环- -吡啶吡啶第六节第六节 含两个和三个氮原子的六元杂环体系含两个和三个氮原子的六元杂环体系第七节第七节 含一个杂原子的苯并六元杂环含一个杂原子的苯并六元杂环 喹啉和异

2、喹啉喹啉和异喹啉第八节第八节 嘧啶和嘌呤嘧啶和嘌呤第一节第一节 杂环化合物的分类和命名杂环化合物的分类和命名一一 杂环化合物分类杂环化合物分类二二 五元杂环化合物的命名五元杂环化合物的命名三三 六元杂环化合物的命名六元杂环化合物的命名一一 杂环化合物的分类杂环化合物的分类1 脂杂环脂杂环 没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。在环上含有杂原子（非碳原子）的有机物称为杂环化合物。在环上含有杂原子（非碳原子）的有机物称为杂环化合物。三元杂环三元杂环四元杂环四元杂环五元杂环五元杂环七元杂环七元杂环(氮杂环丙烷氮杂环丙烷)(-丙内酯丙内酯)(-丙内酰胺丙内酰胺)(顺丁

3、烯二酸酐顺丁烯二酸酐)(氧杂氧杂)OHN(环氧乙烷环氧乙烷)OONHOOOOOO四氢呋喃四氢呋喃六元杂环六元杂环OO二噁烷二噁烷2 2 芳杂环芳杂环 具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环 苯并杂环苯并杂环杂环并杂环杂环并杂环五元杂环五元杂环六元杂环六元杂环呋喃呋喃噻吩噻吩吡咯吡咯噁唑噁唑噻唑噻唑咪唑咪唑吡唑吡唑吡啶吡啶嘧啶嘧啶吡喃吡喃(无芳香性无芳香性)吲哚吲哚喹啉喹啉异喹啉异喹啉嘌呤嘌呤OSNHNONSNNHNNHNNNONHNNNNNHN二二 五元杂环化合物的命名五元杂环化合物的命名五元杂环五元杂环 （音译命名）（音译命名）五元杂环苯并体系五元杂环苯并体系O

4、1234567S1234567NH1234567呋喃呋喃(furan)噻吩噻吩(thiophene)吡咯吡咯(pyrrole)苯并呋喃苯并呋喃(benzofuran)苯并噻吩苯并噻吩(benzothiophene)苯并吡咯苯并吡咯吲哚吲哚 (indole)O12345S123455NH1234四四 六元杂环化合物的命名六元杂环化合物的命名N123456O123456123456OO123456OONN123456123456NN123456NN六元杂环六元杂环吡啶吡啶(pyridine)吡喃吡喃(pyran)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)哒嗪哒嗪(pyrida

5、zine)嘧啶嘧啶(pyrimidine)吡嗪吡嗪(pyrazine)N12345678N1234567812345678OOONNNHN123456789杂环并杂环杂环并杂环喹啉喹啉(quinoline)异喹啉异喹啉(isoquinoline)苯并吡喃苯并吡喃(benzopyran)苯并苯并- -吡喃酮吡喃酮(benzo- -pyrone)嘌呤嘌呤(purine)六元杂环苯并环系六元杂环苯并环系一一 呋喃、噻吩、吡咯的结构呋喃、噻吩、吡咯的结构二二 呋喃、噻吩、吡咯的制备呋喃、噻吩、吡咯的制备三三 呋喃、噻吩、吡咯的反应呋喃、噻吩、吡咯的反应第二节第二节 含有一个杂原子的五元杂环体系含有一个

6、杂原子的五元杂环体系吡咯的结构吡咯的结构孤电子对在孤电子对在p轨道上。轨道上。吡吡 咯咯结构：吡咯结构：吡咯N是是sp2杂化，孤电子对参与共轭。杂化，孤电子对参与共轭。 5 56 6 平面共轭体系平面共轭体系 富电子芳香杂环化合物富电子芳香杂环化合物反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当于有一个相当于有一个邻对位定位邻对位定位基。基。NNH共轭效应是给电子的。共轭效应是给电子的。诱导效应是吸电子的。诱导效应是吸电子的。一吡咯一吡咯、呋喃、噻吩的结构呋喃、噻吩的结构呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。吡咯：吡咯： 存在

7、于煤焦油、骨焦油中。无色液体，沸点存在于煤焦油、骨焦油中。无色液体，沸点130-131130-131。鉴定：蒸汽遇盐酸浸湿的松木片显红色。鉴定：蒸汽遇盐酸浸湿的松木片显红色。呋喃：呋喃： 存在于松木焦油中。无色液体，沸点存在于松木焦油中。无色液体，沸点3232。鉴。鉴定：蒸汽遇盐酸浸湿的松木片显绿色。定：蒸汽遇盐酸浸湿的松木片显绿色。3. 3. 噻吩：噻吩： 与苯共存在于煤焦油与苯共存在于煤焦油中。无色液体，沸点中。无色液体，沸点8484。 鉴定：与吲哚醌在硫酸作用下发生墨绿色反应。鉴定：与吲哚醌在硫酸作用下发生墨绿色反应。 吡咯吡咯、呋喃、噻吩的物理性质及鉴定呋喃、噻吩的物理性质及鉴定偶极矩

8、偶极矩 ：吡咯指向杂环，呋喃、噻吩指向杂原子：吡咯指向杂环，呋喃、噻吩指向杂原子质子化学位移质子化学位移: 类似苯环，在类似苯环，在 6.22-7.29之间之间主要化学反应主要化学反应吡咯、呋喃、噻吩的吡咯、呋喃、噻吩的亲电取代亲电取代反应反应 1 1 吡咯、呋喃、噻吩的加成反应吡咯、呋喃、噻吩的加成反应 吡咯吡咯、呋喃、噻吩呋喃、噻吩 的化学性质的化学性质1. 1. 吡咯、呋喃、噻吩的亲电取代反应吡咯、呋喃、噻吩的亲电取代反应 重点重点* *1 1 亲电取代反应的活性顺序为：亲电取代反应的活性顺序为：吸电子诱导：吸电子诱导：O(3.5) N(3.0) S(2.6) 给电子共轭给电子共轭：N

9、O S综合：综合：N贡献电子最多，贡献电子最多，O其次，其次，S最少最少ONHSNHEHNHEHNHEHEHEHEH八隅体结构八隅体结构最稳定最稳定无最稳定结构无最稳定结构（1）概述）概述* *2 2 取代反应主要发生在取代反应主要发生在-C -C 即即2-2-位位上；上；* *3 3 吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试剂吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试剂 时需要注意；时需要注意；* *4 4 噻吩、吡咯的芳香性较强，噻吩、吡咯的芳香性较强，所以易取代而不易所以易取代而不易 加成；加成；呋喃的芳香性较弱，呋喃的芳香性较弱，虽然也能与大多数虽然也能与大多数 亲电试剂发生亲电取代，但在强

10、亲核试剂存在亲电试剂发生亲电取代，但在强亲核试剂存在 下，能发生亲核加成。下，能发生亲核加成。离域能：离域能：噻吩：噻吩：121.3 kJmol-1吡咯：吡咯：87.8 kJmol -1共振能共振能 呋喃：呋喃：66.9 kJmol -1 苯：苯： 150 kJmol -1试试问它们的稳定性顺序如何问它们的稳定性顺序如何？芳香性、稳定性：芳香性、稳定性： 苯噻吩吡咯呋喃苯噻吩吡咯呋喃* *5 5 杂原子和取代基的定位效应杂原子和取代基的定位效应A 杂原子的定位效应：邻位杂原子的定位效应：邻位B 取代基的定位效应：取代基的定位效应：第一取代基进入到杂原子的第一取代基进入到杂原子的-位。位。3位上

11、有取代基时，呋喃、吡咯、噻吩的定位效应一致。位上有取代基时，呋喃、吡咯、噻吩的定位效应一致。ZG (o, p)ZG (m) 6 6 吡咯的特殊反应吡咯的特殊反应 - -氮原子上的取代反应氮原子上的取代反应 吡咯的性质与苯酚类似，都具有吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性酸性，但吡咯的酸性比苯，但吡咯的酸性比苯酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。pKa=10OH-OOHNHNK+Na 或 K或浓NaOHpKa 17.5C6H5N2+X- C2H5OH-H2O AcONa

12、NHNK+Na 或 K或浓NaOHpKa 17.5(1)(2)NHCHONHCOO-NH4+NHN=N-C6H5NHCOOHNCOOHNMgXNRNCORHCON(CH3)2 DMF POCl3CHCl3 25%NaOH(NH4)2CO3 130oCRMgX1 CO22 H2OCO2 加热加热 加压加压RCOClRX或或K+NH2-（2 2） 呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应 呋喃呋喃, 噻吩和吡咯易氧化噻吩和吡咯易氧化, 一般不用硝酸直接硝化一般不用硝酸直接硝化; 通常用比较通常用比较温和的非质子硝化试剂温和的非质子硝化试剂，如：，如：硝酸乙酰酯硝酸乙酰酯。反应在低温下进

13、行。反应在低温下进行。CH3COCCH3 + HNO3O OCH3CONO2 + CH3COOHOSAcONO2O oCAc2O/AcOHSNO2SNO2+NHAcONO2O oCAc2O/AcOHNHNO2NHNO2+60 %10 %51 %13 % 呋喃比较特殊呋喃比较特殊, ,先生成稳定的或不稳定的先生成稳定的或不稳定的2,52,5加成产物加成产物, ,然后加热或用吡啶除去乙酸然后加热或用吡啶除去乙酸, ,得到硝化产物。得到硝化产物。ONHNO2OOHNO2HNO2HAcOAcONO2-5 - -30oC+PyridineO O（3 3） 吡咯、呋喃、噻吩的磺化反应吡咯、呋喃、噻吩的磺化

14、反应 吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化硫的加合化合物。硫的加合化合物。 噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），也可以用温和的磺化试剂磺化。也可以用温和的磺化试剂磺化。N+ SO3CH2Cl2室温NSO3(固体，含量固体，含量90 %)O+ NSO3ClCH2CH2Clr. t. 3 daysOSO3-NHOSO3-O3SNHNHS+ NSO3ClCH2CH2Clr. t.SSO3-Ba(OH)22B

15、a2+NH+ NSO3100 oCNHSO3-NHHClNHSO3H（4 4） 吡咯、呋喃、噻吩的卤化反应吡咯、呋喃、噻吩的卤化反应 反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代(Cl, Br)产产物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件（物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件（NBS溴化剂溴化剂）。）。OOOClClClCl2-40+OBrOOBr2, 0稀释(86 %)SSBrSIBr2AcOHI2, HgOC6H6, 0(78 %)碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代Br2, 0NHNHClNHBrBrBrBrEtOHSOCl2

16、(1 mol)Et2O, 0(80 %)（5 5） 吡咯、呋喃、噻吩的傅氏酰基化反应吡咯、呋喃、噻吩的傅氏酰基化反应(60 %)NH+ Ac2O150 - 200 NHCCH3O(70 %)NHNa或 NaOH(浓)PhCClNNa+ONCOPhN-酰基吡咯酰基吡咯 呋喃、噻吩的酰化反应在呋喃、噻吩的酰化反应在 -C-C上发生，而吡咯的酰化反上发生，而吡咯的酰化反应（不用催化剂）既能在应（不用催化剂）既能在 -C -C上发生，又能在上发生，又能在N N上发生。上发生。OBF3+ Ac2OOCCH3OSAc2O 与 AlCl3 的混合体系SCCH3O(75%-92 %)（6 6） 呋喃、噻吩、吡

17、咯的傅氏烷基化反应呋喃、噻吩、吡咯的傅氏烷基化反应 0SCH2ClS+ CH2O + HClZnCl2总体看，在合成上无实用价值。总体看，在合成上无实用价值。CH2O + HClZnCl2, 25oCSCH2ClClH2C3. 3. 呋喃、吡咯、噻吩的加成反应呋喃、吡咯、噻吩的加成反应（1） 加氢反应加氢反应 噻吩在镍催化下加氢生成丁烷噻吩在镍催化下加氢生成丁烷（2） Diels-Alder反应反应呋喃最易发生呋喃最易发生Diels-AlderDiels-Alder反应反应90 %OOOO+OOOO76 %O+O60 - 120SCH3H3C+ NC-CC-CN-SSCH3H3CCNCNCH3

18、CNCNCH3 噻吩基本上不发生双烯加成，噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下生成也即使在个别情况下生成也是一个不稳定的中间体，直接是一个不稳定的中间体，直接失硫转化为别的产物。失硫转化为别的产物。四四 呋喃、噻吩、吡咯的制备呋喃、噻吩、吡咯的制备请同学们自学请同学们自学1. 工业制备（略）工业制备（略）2. 实验室制备实验室制备( (1)1)帕尔帕尔- -克诺尔克诺尔(Paal, C.-Knorr, L.)(Paal, C.-Knorr, L.)合成法合成法O OBu-tt-BuOH OBu-tt-BuH2SO4-H2O, HAcTsOH, 甲苯, SBu-tt-BuP2S5, 170

19、(1)NH2R (2)NH3(NH4)2CO3, 100(40 %)Bu-tt-BuOHOHOBu-tt-Bu-H2OBu-tt-BuNHOHHOOBu-tt-BuHONH2NHBu-tt-Bu-2H2O1 1，4 4 二酮二酮三种化合物的相互转化三种化合物的相互转化(有氧化铝存在的情况下有氧化铝存在的情况下)（2）诺尔合成法）诺尔合成法ROEtOOCROEtOOCNOHROEtOOCNH2ROCOOEtROEtOOCNH2NHCOOEtRREtOOCHNO2Zn - HOAc+氨基酮酸酯ONHSH2ONH3H2SNH3H2OH2S五、五、 呋喃、吡咯、噻吩的衍生物呋喃、吡咯、噻吩的衍生物 (

20、1) 糠醛糠醛OCHO浓 NaOHCH3COCH3，稀 OH- KCN(CH3CO)2OCH3COOHABCDOCOONa + OCH2OHOCH=CHCOCH3OCH COHOOOCH=CHCOOHNHNHNCH3(CH2)4CH3NHHOOCCH2CH2CH2COOHCH2NH2NNHHNN卟吩(Prophine)(2) 叶绿素和血红素叶绿素和血红素 卟吩由四个吡咯和四个次甲基卟吩由四个吡咯和四个次甲基(=CH) 交替相连组成的共轭体系。交替相连组成的共轭体系。卟吩呈平面结构卟吩呈平面结构, 环中间空隙里四个氮环中间空隙里四个氮原子可分别以共价键、配价键与不同的原子可分别以共价键、配价键与

21、不同的金属离子结合。叶绿素金属离子结合。叶绿素(镁镁), 血红素血红素(铁铁)。 灵菌红素灵菌红素 卟吩胆色素原卟吩胆色素原小小 结结1.亲电取代反应活性顺序亲电取代反应活性顺序 三者是富电子的芳香化合物，亲电取代活性比苯大。三者是富电子的芳香化合物，亲电取代活性比苯大。 吡咯呋喃噻吩吡咯呋喃噻吩 苯苯 2.环的稳定性顺序环的稳定性顺序 （根据离域能的大小）（根据离域能的大小） 苯噻吩吡咯苯噻吩吡咯呋喃呋喃 150 122 90 68遇氧化剂或酸不稳定遇氧化剂或酸不稳定3 吡咯的反应吡咯的反应N NH HN NB BS SN NH HH HN NO O3 3, , ( (C CH H3 3C

22、CO O) )2 2O ON NH HN N, , S SO O3 3N NH HD DMMF F, , P PO OC Cl l3 3N NH HBrBrN NH HN NH HS SO O3 3H HN NH HC CH HO ON NO O2 2N NH HN NH H+C C6 6H H5 5N N2 2+C Cl l- -N N= =N NC C6 6H H5 5C CH H2 2= =C CH HC CO O2 2C CH H3 3+N NH HN NH HC CH H2 2C CH H2 2C CO O2 2C CH H3 3OOHHOOHOH2OHOHOOH2SO4 - H2O

23、HOAc, 90 %H2O-H+O + OOOOOOO4 呋喃的反应呋喃的反应4 噻吩的主要反应噻吩的主要反应S SNBSNBSS SS SS SD DMMF F, , P PO OC Cl l3 3H HN NO O3 3, , H H2 2S SO O4 4H H2 2S SO O4 4( ( %) )9595S SBrBrS SS SS SO O3 3H HS SC CH HO ON NO O2 2S SS SA Ac c2 2O O , ,S Sn nC Cl l4 4C CO O C CH H3 3如如何除去苯中少量噻吩何除去苯中少量噻吩？一一 吲哚的反应吲哚的反应二二 吲哚的合成（

24、自学）吲哚的合成（自学）第三节第三节 含有一个杂原子的五元杂环苯并体系含有一个杂原子的五元杂环苯并体系吲哚的结构共振式吲哚的结构共振式 N NH H1 12 23 34 45 56 67 7H HN N-+- -H HN NN N+- -H HNHE+ 进攻2位 进攻3位NHHE+NHHH+NHHH+.NH+ C6H5NN+Cl-NHNNC6H5一一 吲哚的反应吲哚的反应亲电试剂易进攻亲电试剂易进攻3位位一一 吲哚的反应吲哚的反应常用的亲电试剂常用的亲电试剂硝化：硝化： (HNO3 + HOAc)磺化：磺化：卤化：卤化： (低温、稀释条件下进行，常用，低温、稀释条件下进行，常用，HOAc稀释，

25、稀释，试剂为试剂为X2)酰基化：酰基化： (酸酐、酰卤。酸酐、酰卤。AlCl3 , ZnCl2 ，BF3为催化剂为催化剂)氯甲基化氯甲基化：(CH2O, HCl, ZnCl2)醛基化：醛基化：+ POCl3 NSO3OOHCN(CH3)2O避免用强酸避免用强酸NHG(o, p)NHG(o, p)NH(强o, p)GNHG(m)NHG(m)NHG(o, p, m)G(o, p, m)下面四种情况，取代基均进入苯环。进入哪个位置，具体分析。下面四种情况，取代基均进入苯环。进入哪个位置，具体分析。NH1234567 试分析试分析 亲电取代发生在苯环还是杂环上亲电取代发生在苯环还是杂环上? 并指出具体

26、位置。并指出具体位置。N NH HN NH HD DMMF F, ,P PO OC Cl l3 32 20 0- -3 30 0 0 0C CC CH HO O3-吲哚甲醛吲哚甲醛N NH HC CH H3 3C C2 2H H5 5MMg gB Br rN NC CH H3 3MMg gB Br rC C6 6H H5 5C CH H2 2B Br rN NH HC CH H3 3C CH H2 2C C6 6H H5 5H HC Cl lN NH HC CH H3 3C CH H2 2C C6 6H H5 52-乙酰基乙酰基3-甲基吲哚甲基吲哚N NH HC CH H3 3H HN NO

27、O3 3, ,H H2 2S SO O4 4N NH HC CH H3 3H HH H+N NH HC CH H3 3N NO O2 25-5-硝基硝基2-2-甲基吲甲基吲哚哚二二 吲哚的合成吲哚的合成 苯肼与醛、酮类化合物在酸性条件下加热生成吲哚及苯肼与醛、酮类化合物在酸性条件下加热生成吲哚及其衍生物的反应称为其衍生物的反应称为费歇尔费歇尔(Fischer, E.)合成法合成法。NHNH2+CH3COOHOHOAcNHCOOH250-CO2NHCH3ONHNHHHOCH3CH3OOCOCOOCH3OCH3OCH3NHCH2COOHNHCH2CHCOOHNH2利血平利血平 -吲哚乙酸吲哚乙酸色

28、氨酸色氨酸一一 唑的命名唑的命名二二 唑的结构唑的结构 唑的反应唑的反应 唑的合成唑的合成第三节第三节 含有两个杂原子的五元杂环体系含有两个杂原子的五元杂环体系一一 唑的命名唑的命名 azoleazole 含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是氮，则该杂环化合物称为唑。氮，则该杂环化合物称为唑。命名时的编号原则是：命名时的编号原则是： 1） 让杂原子的位号尽可能小；让杂原子的位号尽可能小； 2）当两个杂原子不相同时，编号的次序是：当两个杂原子不相同时，编号的次序是：价数小的在前，价数小的在前，大的在后；大的在后； 3）价数相等时，）价数相等

29、时，原子序数小的在前，大的在后原子序数小的在前，大的在后。O S N2价价3价价原子序数小原子序数小原子序数大原子序数大O、S、N的的次序如右：次序如右：12345NO12345NSNNH12345异噻唑异噻唑(isothiazole)吡唑吡唑(pyrazole)异噁唑异噁唑(isoxazole)1,2-1,2-唑唑NO12345NS12345NNH12345噁唑噁唑(oxazole)噻唑噻唑(thiazole)咪唑咪唑(inidazole)1,3-1,3-唑唑（1）互变异构）互变异构NNHNNNNHNHNH3CH3CN-N(单键单键)N=N(双键双键)5-甲基咪唑甲基咪唑4-甲基咪唑甲基咪唑

30、4(5)-甲基咪唑甲基咪唑(因为因为4-甲基咪唑和甲基咪唑和5-甲基咪唑不可分离甲基咪唑不可分离)一一 唑的结构唑的结构（2）结构）结构NHNNNHNSNO 噻唑噻唑 噁唑噁唑4.4. 由综合电子效应决定由综合电子效应决定。三三 唑的反应唑的反应 主要讨论亲电取代反应主要讨论亲电取代反应1 反应性反应性唑的反应性比呋喃、噻吩、吡咯差唑的反应性比呋喃、噻吩、吡咯差，这是因为分子中，这是因为分子中多了一个吡啶多了一个吡啶N，使共轭体系的电子云密度降低，所以亲，使共轭体系的电子云密度降低，所以亲电试剂不易进攻。电试剂不易进攻。2 1,2-、1,3-唑的硝化、磺化、卤化唑的硝化、磺化、卤化（1） 进入

31、环的位置及活性顺序进入环的位置及活性顺序（2） 反应试剂：一般的硝化、磺化、卤化试剂即可。反应试剂：一般的硝化、磺化、卤化试剂即可。实实 例例eg 1NOH3CCH3NOH3CCH3O2N浓 HNO3浓 H2SO4(56 %)NNHNNHBrBr2AcOH - H2Oeg 2(90 %)NSNSHO3SSO3 + 浓 H2SO4eg 3(65 %)NSNSHO3S发烟 H2SO4 , HgSO4250eg 4磺化须强烈条件磺化须强烈条件(63 %)NSCH3H3CNSCH3H3CBrBr2CHCl3 ,eg 5硝化、卤化须有给电子取代基硝化、卤化须有给电子取代基3 1,2-唑、唑、1,3-唑的

32、傅氏烷基化反应唑的傅氏烷基化反应常用的烷基化试剂是常用的烷基化试剂是RX烷基化反应的几点说明：烷基化反应的几点说明：（1） 唑的吡啶唑的吡啶N上的电子云密度较大，所以在一般情况上的电子云密度较大，所以在一般情况 下，烷基化反应总是吡啶下，烷基化反应总是吡啶N上发生；上发生；NSCH3INSCH3NSCH3I-（2） 咪唑上有两个咪唑上有两个N，烷基化反应首先在吡啶，烷基化反应首先在吡啶N上发生上发生 一一 烷基化产物经互变异构又产生一个吡啶烷基化产物经互变异构又产生一个吡啶N，可进，可进 一步产生二烷基化产物，因此咪唑烷基化时经常得一步产生二烷基化产物，因此咪唑烷基化时经常得 到一烷基化产物和

33、二烷基化产物；到一烷基化产物和二烷基化产物；NNHCH3INNHCH3NNHCH3NNCH3-H+NNCH3NNCH3CH3CH3I-I-CH3INNCH3CH3I-4 1,2-唑、唑、1,3-唑的傅氏酰基化反应唑的傅氏酰基化反应RCXO常用的酰基化试剂是常用的酰基化试剂是一般情况下，酰基化反应主要在吡啶一般情况下，酰基化反应主要在吡啶N上发生。酰基上发生。酰基是一个吸电子基，所以反应能控制在一元酰基化阶段。是一个吸电子基，所以反应能控制在一元酰基化阶段。例如：咪唑的酰基化反应例如：咪唑的酰基化反应RCClONNHH2ONNHCRONNCROH-H+NNCORN-酰基咪唑酰基咪唑1 1,2-唑

34、的合成唑的合成(只介绍吡唑与异噁唑的合成只介绍吡唑与异噁唑的合成)(1)用用1,3-二羰基化合物合成吡唑和异噁唑二羰基化合物合成吡唑和异噁唑(2)用用1,3-偶极环加成反应制吡唑和异噁唑偶极环加成反应制吡唑和异噁唑四四 唑的合成唑的合成2 1,3-唑的合成唑的合成RCNHCH2CROONSRRNORRNNHRRH2SO4 (用无水P2O5, TsOH更好)P2S5, 120,(NH4)2OAc, HOAc or RNH2(噁唑类噁唑类)(咪唑类咪唑类)(噻唑类噻唑类)RCCH2ClORCCH2NH2ORCCH2NHCROON-K+OOH2O(RCO)2O青霉素青霉素噻唑环噻唑环青霉素是噻唑的衍

35、生物。青霉素是噻唑的衍生物。NSOCH3CH3COOHRCNHO一一 吡啶环系吡啶环系1. 吡啶的结构吡啶的结构2. 吡啶的亲电取代反应吡啶的亲电取代反应 3. 吡啶的亲核取代反应吡啶的亲核取代反应 4. 吡啶环系的合成吡啶环系的合成 5. 吡啶的氧化还原反应吡啶的氧化还原反应 6. 吡啶侧链吡啶侧链-H的反应的反应7. 吡啶吡啶N-氧化物的反应氧化物的反应 二二 吡喃环系吡喃环系第四节第四节 含有一个杂原子的六元杂环体系含有一个杂原子的六元杂环体系重点重点1. 1. 吡啶的结构吡啶的结构共轭效应和诱导效应都是吸电子的共轭效应和诱导效应都是吸电子的NNH孤电子对孤电子对在在sp2杂化杂化轨道上

36、。轨道上。 =2.20D =1.17D 比较三甲基胺、吡啶、苯胺和吡咯的碱性大小比较三甲基胺、吡啶、苯胺和吡咯的碱性大小pKb 4.7 8.75 9.4 16.5 pKa 5.23吡吡 啶啶结构：吡啶结构：吡啶N是是sp2杂化，孤电子对不参与共轭。环上杂化，孤电子对不参与共轭。环上电子云电子云 密度小于苯环，是缺电子芳香杂环。密度小于苯环，是缺电子芳香杂环。反应：反应：弱碱性。环不易发生亲电取代反应但易发生亲弱碱性。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核取代反应。核取代反应。发生亲电取代反应时，环上发生亲电取代反应时，环上N N起间位定起间位定位基的作用。发生亲核取代反应时，环上位基的作用。发生亲

37、核取代反应时，环上N N起邻对位起邻对位定位基的作用。类似硝基苯的反应。定位基的作用。类似硝基苯的反应。(1) (1) 吡啶吡啶N N的亲核性：的亲核性：与亲电试剂与亲电试剂生成吡啶鎓盐或络合物生成吡啶鎓盐或络合物2. 2. 吡啶的亲电取代反应吡啶的亲电取代反应NNH+N+CORN+CH3I -N+BrBr -N+SO3-N+NO2 BF4-NO2+BF4- 乙醚乙醚 室温室温CH3IRCOClH+SO3Br2 CCl4石油醚石油醚+NSO3+NSO3H吡啶盐的两个十分重要的用途吡啶盐的两个十分重要的用途：*1 可用来做温和的磺化、硝化、卤化、烷基化、酰基化的试剂可用来做温和的磺化、硝化、卤化

38、、烷基化、酰基化的试剂*2 利用吡啶利用吡啶N的烷基化反应制备醛的烷基化反应制备醛(H3C)2NNONCH2R(H3C)2NNOCHRH+H2O(H3C)2NNHOH + RCHO(H3C)2NNOCHHR(2) (2) 在在C C上发生亲电取代反应上发生亲电取代反应 N N吸电子，类似硝基苯，反应活性低，吸电子，类似硝基苯，反应活性低，在在 位位上即上即3-3-位碳上反应。位碳上反应。N浓HNO3，H2SO4300 oC，1dNNO26 %N浓 H2SO4，HgSO4220 oCNSO3H70 %NH3CCH3浓 H2SO4，KNO3100 oCNNO2CH3H3C66 %NBr2，浮石30

39、0 oCNBr66 %反反 应应 特特 点点*1 不能发生傅氏烷基化、酰基化反应。不能发生傅氏烷基化、酰基化反应。*2 硝化、磺化、卤化必须在强烈条件下才能发生；硝化、磺化、卤化必须在强烈条件下才能发生；*3 吡啶环上有给电子基团时，亲电反应活性增高；吡啶环上有给电子基团时，亲电反应活性增高；*4 吡啶吡啶N可以看作是一个间位定位基。可以看作是一个间位定位基。N NN NN NN NN NN NN N+H HE E+H HE EH HE E+H HE EE EH H+N N+N NH HE EH HE E+H HE EH HE E2 23 34 4进攻进攻2位位进攻进攻3位位进攻进攻4位位更稳

40、定更稳定（1 1） 置换易离去基团的亲核取代反应置换易离去基团的亲核取代反应 如在如在 ,位有好的离去基团，如位有好的离去基团，如ClCl、-NO-NO2 2、BrBr，可，可以与氨（或胺）、烷氧化物、水等亲核试剂发生亲核取代以与氨（或胺）、烷氧化物、水等亲核试剂发生亲核取代反应（在亲核取代反应中，吡啶反应（在亲核取代反应中，吡啶N N对邻、对位活化）。对邻、对位活化）。H2O60(95 %)NNO2NOHNHO3. 3. 吡啶的亲核取代反应吡啶的亲核取代反应4-吡啶酮吡啶酮NClCH3ONaCH3OHNOCH3NClC6H5NH2NNHC6H5NNHNuNHNuNHNuNNu比较稳定Nu-分

41、析中间体的共振结构分析中间体的共振结构 亲核试剂进攻亲核试剂进攻 位：位：617页页 2 2或或4 4位取代的氯代吡啶的亲核取代反应活性大位取代的氯代吡啶的亲核取代反应活性大 生成的活性中间体稳定生成的活性中间体稳定（2 2） 置换氢的亲核取代反应置换氢的亲核取代反应一般机制：一般机制：NNu- (亲核取代)NNHNuNuZ (负氢接受体)+ ZH-* *1 1 负氢不易离去，一般需要一个氧化剂作为负氢的接受体；负氢不易离去，一般需要一个氧化剂作为负氢的接受体；* *2 2 亲核取代优先在亲核取代优先在 位上发生，如果位上发生，如果 位上有取代基，则位上有取代基，则 反应在反应在 位上发生。位

42、上发生。实例：烷基化、芳基化反应实例：烷基化、芳基化反应NLi+甲苯0NLi+ Ph-NLiHPh加成O2 or HNO3-H+NLiPhN+ Li+Ph消除实例：实例：齐齐巴宾齐齐巴宾(Chichibabin, A.E.)反应反应氨化氨化 定义：吡啶与氨基钠作用生成定义：吡啶与氨基钠作用生成2-2-氨基吡啶的反应氨基吡啶的反应称为齐齐巴宾反应。称为齐齐巴宾反应。NNNH-Na+NNH2H2O+ NaNH2100oCC6H5N(CH3)24. 4. 吡啶环系的合成吡啶环系的合成 汉栖汉栖(Hantzsch, A.)合成法合成法 由二分子由二分子-羰基酸酯、一分子醛、一分子氨经缩羰基酸酯、一分子

43、醛、一分子氨经缩合反应制备吡啶同系物的方法称为合反应制备吡啶同系物的方法称为汉栖合成法汉栖合成法。RCCH2COOR + NH3 + RCHOOHAcHNO3碱NRCOORROOCRROH-H2OH+NRRR5. 5. 吡啶的氧化还原反应吡啶的氧化还原反应吡啶环本身不易被氧化，但它的侧链很容易被氧化成醛或羧酸。吡啶环本身不易被氧化，但它的侧链很容易被氧化成醛或羧酸。NCH3SeO2NCHONNCH3HNO3NCOOHNKMnO4NCOOHCOOHN30% H2O2 - HOAcNO(吡啶氧化物吡啶氧化物)NNHH2, Pt, 25, 3atmor Na + C2H5OHNCH3NCOOHO2,

44、 DMFt-BuOK, 室温还原反应还原反应6. 6. 吡啶侧链吡啶侧链-H-H的反应的反应2,4,6-2,4,6-位烷基的位烷基的 -H -H与羰基与羰基 -H -H相似相似NCH3+CO(1)NaNH2(2)H2O羟醛缩羟醛缩合型合型CH2COHC6H5C6H5NNCH2CH3CH3NaNH2NCH2CH3CH2NCH2CH3CH2CH3CH3I烷基化(80 %)N-烷基吡啶盐的侧链烷基吡啶盐的侧链 -H更活泼更活泼羟醛缩合型羟醛缩合型NCH3CH3NCH3CH2+ OHCCHOHNH25吡啶的衍生物吡啶的衍生物烟酸、烟碱等烟酸、烟碱等NKMnO4NHOOCNNCH3HNO3NCOOHNH

45、3NCONH2 烟碱烟碱(尼古丁尼古丁) 烟酸烟酸 烟酰胺烟酰胺 二二 吡喃环系吡喃环系H+OOOOH吡喃及其衍生物无芳香特性吡喃及其衍生物无芳香特性吡喃及吡喃酮的钅吡喃及吡喃酮的钅 羊盐是芳香体系。羊盐是芳香体系。苯并苯并-吡喃酮的衍生物吡喃酮的衍生物 : : 黄酮、黄酮色素、花色素等黄酮、黄酮色素、花色素等 一一 喹啉和异喹啉的反应喹啉和异喹啉的反应二二 喹啉和异喹啉的合成喹啉和异喹啉的合成 第六节第六节 含有一个杂原子的苯并六元杂环环系含有一个杂原子的苯并六元杂环环系N12345678N12345678注意异喹啉的编号注意异喹啉的编号一一 喹啉和异喹啉的反应喹啉和异喹啉的反应1. 成盐：

46、成盐：碱性强碱性强弱弱：喹啉吡啶异喹啉：喹啉吡啶异喹啉成盐反应：成盐反应：H+NNH2. 氧化反应氧化反应*1 喹啉和异喹啉与绝大多数氧化剂不发生反应；喹啉和异喹啉与绝大多数氧化剂不发生反应；*2 与高锰酸钾能发生反应：与高锰酸钾能发生反应： 100NKMnO4 水溶液HOOCHOOCN3. 亲电取代反应亲电取代反应: 反应产物受介质的影响。若反应在酸性介质中进行，取代反应产物受介质的影响。若反应在酸性介质中进行，取代主要在主要在苯环上苯环上5 5，8 8位反应。位反应。(54%)N浓H2SO4, 220烟 H2SO4, 90或发NSO3H浓H2SO4300重排若反应在有机溶剂如硝基苯中进行，

47、取代在杂环上发生，若反应在有机溶剂如硝基苯中进行，取代在杂环上发生，得到得到3位或位或4位位取代产物。取代产物。N NB Br rN NB Br rN NH HO O3 3S S4. 亲核取代反应亲核取代反应 * *1 1 亲核取代反应主要在吡啶环上发生，喹啉的反应位置亲核取代反应主要在吡啶环上发生，喹啉的反应位置 在在2 2位和位和4 4位位(2(2位为主位为主) )，异喹啉在，异喹啉在1 1位；位；NN* *2 2 常用的亲核试剂有常用的亲核试剂有RLi, ArLi, RMgX, NaNHRLi, ArLi, RMgX, NaNH2 2, RONa, RONa等。等。 负氢比较难以取代。负

48、氢比较难以取代。Cl, NOCl, NO2 2等基团较易取代。等基团较易取代。甲苯, 室温n-BuLiNNLiHBu-nNHHBu-nH2ONBu-n硝基苯(83%)N浓NH3, 25, 加压H2OKNH2NNH2C2H5OH,C2H5ONaNClNOC2H5喹啉和异喹啉可发生齐齐巴宾反应喹啉和异喹啉可发生齐齐巴宾反应5. 侧链侧链 -H的反应的反应:NCH3(COOEt)2EtONa, EtOHr.t., 12hNCH2COCOOEt90 %NCH3PhCHO, ZnCl2100 oC, 12hNCHCHPh产率很高产率很高6. 还原还原:H2 / NiNNHor I2Hg(OAc)2, 1

49、30NNH2, Pt, AcOH, 40NHNH+HHHH反十氢喹啉反十氢喹啉顺十氢喹啉顺十氢喹啉二二 喹啉和异喹啉的合成喹啉和异喹啉的合成 斯克洛普斯克洛普(Skraup, Z.H.)反应：反应：苯胺、甘油、苯胺、甘油、硫酸和硝基苯等氧化剂一起作用，生成喹啉的硫酸和硝基苯等氧化剂一起作用，生成喹啉的反应称为反应称为斯克洛普反应斯克洛普反应。 eg 2eg 1H+, 氧化剂NH2(主)H3CO+CHOHCH2OHCH2OHNH3CO甘油NH2NO2H3CONH3CONO2NHH3CONO2 氧化剂eg 4eg 3(73 %)NH2+ CH2=CHC CH3OZnCl2FeCl3NCH3100浓H2SO4NH2+ 2CH3CHONCH3(32 %)CH3CH=CHCHO一一 嘧啶的反应嘧啶的反应二二 嘧啶的衍生物嘧啶的衍生物第七节第七节 含两个和三个氮原子的六元杂环体系含两个和三个氮原子的六元杂环体系NN123456123456NN哒嗪哒嗪(pyridazine)嘧啶嘧啶(pyrimidine)吡嗪吡嗪(pyra