天然药物化学

1、Alkaloids一、一、生物碱的定义生物碱的定义h指天然产的一类含氮含氮的有机化合物；h多数具有碱性有碱性且能和酸结合生成盐；h大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；氮原子在杂环内；h多数有较强的生理活性生理活性。二生物碱在生物界的分布生 物 界植 物 界 动 物 界 ： 极 少1.在 系 统 发 育 较 低 级 的 类 群 中生 物 碱 分 布 较 少 或 无藻 类 、 水 生 植 物 、 异 养 植 物 中 未 发 现 生 物 碱菌 类 植 物 如 麦 角 菌 等 少 数 植 物 含 有 生 物 碱地 衣 、 苔 藓 类 中 仅 发 现 少 数 简 单 的 吲 哚 类 生 物 碱蕨 类 中

2、 除 简 单 类 型 的 生 物 碱 如 烟 碱 外 ， 结 构 复 杂 的生 物 碱 集 中 分 布 在 小 叶 型 的 真 蕨 如 木 贼 科 、 卷 柏 科石 松 科 等 植 物 中（ 很 少 ）单 子 叶 植 物 中 ， 主 要 分 布 在 百 合 科 、 石 蒜 科 、 百 部 科2.生 物 碱 集 中 分 布 在 系 统 发 育 较 高 级 的 类 群 中裸 子 植 物 中 ， 仅 红 豆 杉 属 、 松 属 、 云 杉 属 、 油 杉 属 、麻 黄 属 、 三 尖 杉 属 等 植 物 中 含 生 物 碱（ 较 少 ）双 子 叶 植 物 中 ， 主 要 分 布 在 防 己 科 、

3、毛 莨 科 、 茄 科 、NCH2CH2NCH3CH3CNCNONOCONNORNCN糖CNSNCC新的士宁HNOOHHHHVerticine N-oxideHupeheninosideCH3HOHOOHHOHOHOCH2ONCH3HHHHHCH3HHHNOCH3HHHHHCH3OHHHCH3HOHHONOSOOglcHHHHNONOHHOCNNOHgeneserineNONCH3HCH3CH3OCONHCH3阿替生NOOHR-CH-CO H2NH22NH2R-CH-CO -XNNORROHHABCNMeONHHMeNCOOHO H2NHCOOH-O2H+CRHRNCOHRHRHNHROCRH

4、HNCHO+NH+C:H+N-CH-C-+H O2醛胺负碳Mannich碱NOOHOHHNOOHOHHH2:HOOHOOHO-P couplingMeOMeOMeNOHOMeOOMeOMeNOHMeOOMeOMeNOHNMeMeOHOMeOOHMeONMeMeOHOHOMeONMeHMeOOOHMeONMeHMeOOOHO-O couplingNMeMeOHOMeOOHOHOHOHOH生物碱来源于氨基酸来源于异戊烯来源于鸟氨酸：吡咯吡咯里西丁 托品类来源于赖氨酸：哌啶类吲哚里西丁喹诺里西丁来源于邻氨基苯丙氨酸/酪氨酸：苯丙胺类异喹啉类苄基异喹啉类苯乙基异喹啉类苄基苯乙胺类吐根碱类来源于邻氨基苯

5、甲酸：喹啉类吖啶酮类来源于色氨酸：吲哚碱类半萜吲哚类单萜吲哚类NH2CH2CH2CH2CH（NH2）COOHNH2CH2CH2CH2CH2CH（NH2）COOHCH2CH2COOHNH2CH2CH2COOHNH2HONCOOHNH2来源于萜类：单萜类倍半萜类二萜类三萜类来源于甾体：孕甾烷（C21）环孕甾烷（C24）胆甾烷（C27）NHNH吡咯四氢吡咯NNOMeMe红古豆碱cuscohygrineNCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷CHCH2OHNCH3HOCO莨菪碱（阿托品）CHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOO山莨菪碱anisodamine东莨菪碱scopo

6、lamineNOONMeMeMeHOHOHOO吡咯里西丁野百合碱monocrotalineNH哌啶NCH3COOCH3槟榔碱NNOO吲哚里西丁indolizidine一叶萩碱securinineNHCH2OHN喹诺里西丁羽扇豆碱N12345678喹 啉NNOOOOH喜树碱camptothecineN12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑碱acronycineCHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrineNHCH3OHCH3OCH3O哌劳亭N+CH3OHOHOCH3CH3厚朴碱NMeNH

7、CH3OOHCH3O阿朴菲aporphine土藤碱tuduranineNMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO厚果唐松草碱thalicarpineOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡碱morphine青藤碱sinomenineND原小檗碱NOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗碱（黄连素）berberine药根碱jatrorrhizineNOOOO+MeOH-血根碱NMeHOHOMeOMeO奥特那明NOHHOOO石蒜碱NH1234567吲哚NNNOH3C吴茱萸碱NHNHCONHMeMeCH2OH麦角新碱ergonovineergometri

8、neNNOMeOCOOMeOMeOMeHH3OOCOMeHHH利血平ONO秦艽碱甲MeNHHHHoO石斛碱关附甲素 （guanfu base A）NOHHOAcOOAcNHHOHHHHHHOHHOHH浙贝甲素verticine三.溶解度溶解度（1）绝大多数仲胺和叔胺生物碱的游离碱具亲脂性；（2）绝大多数生物碱盐具亲水性；（3）季铵生物碱具亲水性；（4）具酚羟基、羧基等酸性基团的生物碱具酸碱两性；（5）具内酯基的生物碱，遇碱水开环成盐而溶解，遇酸又闭环而析出； (6) 生物碱成盐后多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。（一）亲脂性生物碱：仲胺、叔胺等游离生物碱（二） 亲水性生物碱：季胺碱，N-氧化物，

9、生物碱盐等 含氧酸盐的水溶性往往较大。 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差。 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。 生物碱盐具有特殊的溶解性质，如高石蒜碱 的盐酸盐不溶于水，而溶于氯仿，盐酸小檗碱难溶于水；N:N:H+ H+生物碱生物碱盐=14-14=10lgKa + -lgKbPKa + PKb=-2H OH OH =KbKa+BH BH Ka=2-+H OBBH OH Kb=2-H O + B = BH + OH +BH = B + H N-NCCNSP3 ( ) SP2 ( ) SP ( )pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka= 5.2 ( SP2 )pka = 11.2

10、( SP3 )托哌可卡因9.88PKa=8.31cocaineNMeOCOBzNMeCOOMeOCOBzPKa=6.4PKa=8.4石蒜碱二氢石蒜碱NOHHOHHOONOHHOHHOONCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa = 8.31pKa = 9.88PKa=4.9PKa=8.15二乙酰阿马林阿马林NORORPKa=12.9NOOH阿替生-+OHH+ ROHCHNCHORN0.89PKa=PKa=8.1吐根碱金雀花碱NNNNOMeOMeOMeMeOHHHPKa2=7.88PKa1=1.76N2MeN1MeMeHNCOO毒扁豆碱NCOR.酰胺结构OONONNON

11、NMeMeOMe胡椒碱咖啡因（ pKa=1.22）（pKa=1.42）PKa=9.30PKa=9.56COHCCH3HNCH3HCH3Methyl-EphedrineCOHCCH3HNHCH3HEphedrine(t)PKa=2.93PKa=4.81NMeMeC4H9PKa=5.15PKa=4.39NMeMeMeMeNMeMeMeNMeMe异和钩藤碱和钩藤碱PKa=5.20PKa=6.32HHNNMeOEtHHCOOMeONNEtHMeOHCOOMeO若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季铵季铵仲胺仲胺伯胺

12、伯胺叔胺叔胺芳胺芳胺酰胺酰胺-供电-碱性共轭、诱导吸电-碱性NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH123evodiamine吴茱萸碱B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麦角新碱ergonovineN2 1 3NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺碱盐水质子与OH-结合成水质子与RO-结合成H-OR(醇或水）N CHORNCHH OH XOH 或 HOR+X-+R氮杂缩醛生物碱亚胺盐醇或水NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生（亚胺盐）（内脂环开裂，质子与COO 结合）-NCCNCCH.+H+烯胺亚胺盐Alk

13、质子化多在碳上，而非氮原子NONHHMeOOCNONHHMeOOCH+HClOH-二氢奥斯冬宁亚胺盐NNOHHHHHO有烯胺结构有烯胺结构新士的宁新士的宁NNMeOHOHH含氮杂缩醛结构含氮杂缩醛结构阿马林碱阿马林碱N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成盐N原子孤电子对空间上靠近酮基时，则产生跨环效应NONHMeOOCOMeMeOMeOONHMeOOCMeMeOMeONOHH+.+产生跨环效应生成的盐二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphyllineNHKBiI4NH BiI4+-+K+生物碱盐碘化铋钾NHOHNO2NO2O2NOO2NNO2O2NNH+生物碱盐+ -苦味酸M

14、eCHCH2HNMeMeMeOH-胺季铵化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲胺水+-H消除NHNMeMeHofmannHofmann+三甲胺+水NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmann根据生成物烯的双键数目，可推测生物碱中氮原子的结合状态。RSO3HNH+RSO3NH+H+RSO3NH+NH4OHR SO3NH4+NH2O总生物碱酸水溶液氯仿萃取氯仿层（弱碱性生物碱）1%2%NaOH容液萃取氯仿层（非酚性弱碱性生物碱）碱水层NH4Cl或CO2处理，氯仿萃取氯仿层（酚性弱碱性生物碱）酸水层强碱性和中强碱性生物碱（ ）NH4OH碱化至pH910,氯仿萃取氯仿层碱水层1%2%N

15、aOH容液萃取氯仿层碱水层（非酚性中、强碱性生物碱）(水溶性生物碱）（酚性中、强碱性生物碱）NH+N H+ pKa=pH-lgNH+N 吸 附 法物 理化 学 非 选 择 性 有 选 择 性 极 性非 极 性酸 性碱 性SiO2Al2O3活 性 炭反 相 碳 十 八 （ ODS)大 孔 吸 附 树 脂AgNO3聚 酰 胺OOOH-H+OHCOHO碱/CHCl3NaOH水溶性H+析出NNOOH-H+NNCOHOHNOOOCH3O氧氧化化劳劳瑞瑞灵灵247（4.26）267（4.19）309（3.78）349（3.81）400（3.81）UV ( CH3OH ):N N喹喹啉啉类类UV ( CH3

16、OH ):230（3700）270（3600）314（2750）N NO O吲吲哚哚类类UV ( CH3OH ):230（sh）300315（2sh）其他如：其他如： 吡啶类、吖啶酮类、小檗碱类等。吡啶类、吖啶酮类、小檗碱类等。N CH3HOCOCHCH2OHUV ( CH3OH ):230282289阿托品阿托品NUV ( CH3OH ): 230282290四氢原小檗碱类四氢原小檗碱类 及麻黄碱、苄基四氢异喹啉类、普罗托品及麻黄碱、苄基四氢异喹啉类、普罗托品类、吗啡碱类、三尖杉碱类等。类、吗啡碱类、三尖杉碱类等。NOCH3CH3OCH3O228235215UV ( CH3OH ):取代苯二

17、烯酮取代苯二烯酮前莲碱前莲碱如：如：二氢血根碱二氢血根碱NOOOOCH3228232278UV ( CH3OH ):取代苯萘类取代苯萘类311322OOCH3NHCCH3OCH3OCH3O247355UV ( CH3OH ):秋水仙碱秋水仙碱取代苯卓酮取代苯卓酮NOOOOOC=O ：16611658 cm1NHHHNH N上的孤对电子上的孤对电子与与两个邻位两个邻位C上的上的H成成反式双竖键反式双竖键关系时，在关系时，在2800-2700cm-1区区域出现域出现两个以上两个以上CH峰峰。NNHHH203正育亨烷 3H，20H别育亨烷 3H，20H伪育亨烷 3H，20H表别育亨烷 3H，20H正

18、别育亨烷有Bohlmann吸收峰24567891011121314171821NOOR M - R M - R + +HCHCH3N(CH3)2- CH3CH3CHN(CH3)2+m/e 72 (100%)m/e 332 (M-15)NCHHONNCH OHN金鸡宁m/e 153m/e 136(100%)NOHHHHHOHHDEFNOHHHHHOHDFNF+m/e 112(100%)浙贝甲素NNHRDANNHCOOMe裂解Nm/e 124(100%)文卡明NOR4OR5R2OR1OROR3NR2OR1OROR3多为基峰（四）（四）NMR 法：法：1、1H-NMR 可以提供可以提供、J值、积分比

19、、裂分图形等多值、积分比、裂分图形等多种参数，用以判断种参数，用以判断H的化学环境、个数以及空的化学环境、个数以及空间位置等间位置等。 生物碱品种繁多，但同类型或相当类型的生物碱品种繁多，但同类型或相当类型的生物碱的生物碱的1HNMR谱有规律可循；因此要了谱有规律可循；因此要了解其规律，方能进行解其规律，方能进行1HNMR解析。解析。2、13C-NMR 13C-NMR在生物碱结构测定中也十分重在生物碱结构测定中也十分重要，可以从中知道要，可以从中知道C的个数和类型，通道其的个数和类型，通道其结构的骨架类型和立体构型。结构的骨架类型和立体构型。 如：在育亨亭类中，可以从其如：在育亨亭类中，可以从

20、其13C-NMR数数据判断其正（别、伪、别表）各系。据判断其正（别、伪、别表）各系。21181714131211109876542表别育亨烷表别育亨烷 3H，20H伪育亨烷伪育亨烷 3H，20H别育亨烷别育亨烷 3H，20H正育亨烷正育亨烷 3H，20H320NNHHH13C-NMR数据（） 3C 20C表别育亨烷表别育亨烷 54.3 39.9伪育亨烷伪育亨烷 54.6 34.2别育亨烷别育亨烷 60.4 36.7正育亨烷正育亨烷 60.1 41.6 OOOHOAcOHHOBz OAcOPhOHNHBzO紫杉醇(Taxol)示例：示例：紫杉醇的分析测定和结构鉴定紫杉醇的分析测定和结构鉴定紫杉醇的分析测定方法有紫杉醇