第八章外源化学物致癌作用

1、公共卫生学院公共卫生学院卫生毒理与卫生化学系卫生毒理与卫生化学系李李 阳阳 讲师讲师第第 八八 章章外源化学物致癌作用外源化学物致癌作用第一节第一节 概述概述第二节第二节 化学致癌过程化学致癌过程第三节第三节 化学致癌机制化学致癌机制第四节第四节 有关化学致癌的分子事件有关化学致癌的分子事件第五节第五节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类第六节第六节 化学致癌物筛查的基本方法化学致癌物筛查的基本方法一、概一、概 述述 1775年 英国医师Percivall Pott报道童年时做过烟囱清扫工的人易患阴囊癌，并推测致癌物可能是燃烧产生的煤焦油和烟灰。 1915年 Yamagiwa和Ichikawa用

2、煤焦油涂抹兔子耳朵诱导皮肤癌获得成功。 1934年 Kennaway从焦油沥青中分离到二甲基苯蒽、苯并芘、二苯蒽成分，最终证实多环芳烃类物质是引发阴囊癌的元凶。 肿瘤肿瘤（tumor）是一种常见病、多发病，因其严重危害性而备受关注。一、概一、概 述述 毒理学主要研究毒理学主要研究化学致癌作用，鉴定人类致癌物或致癌因素，并指导人类减少或避免与之接触，以达到减少肿瘤发生的目的。 肿瘤（肿瘤（tumortumor，neoplasmneoplasm）：有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。 良性肿瘤良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的界限，

3、多有包膜，它们生长常有“自限性”，对机体破坏较小。 恶性肿瘤恶性肿瘤：癌和肉瘤。癌（癌（carcinomacarcinoma）：由上皮细胞来源的恶性肿瘤。肉瘤（肉瘤（sarcomasarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤。一、概一、概 述述一、概一、概 述述 罗切斯特大学科学家发现了裸鼹鼠能够生存至多28年而不会出现癌症肿瘤。一、概一、概 述述 这种鼹鼠的细胞生长对于首次接触非常敏感。被迫形成高密度状态的裸鼹鼠细胞停止了自身的生长，甚至死亡了。 裸鼹鼠细胞避免密切接触的能力可能解释这种动物的长寿。一、概一、概 述述 癌症是全球导致死亡的主要原因之一。 近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的

4、速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家。 2007年，癌症死亡人数达790万，约占所有死亡人数的13%，其中约30%的癌症死亡是可以预防的，而且约80%的癌症导致的死亡发生在低收入和中等收入国家。一、概一、概 述述全球癌症状况全球癌症状况 年年一、概一、概 述述死因构成前五位依次为死因构成前五位依次为： 恶性肿瘤，25.39% ； 脑血管病，21.73%； 呼吸系统疾病，16.88%； 心脏病，14.11%； 损伤和中毒外部原因，8.59%。2009中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴一、概一、概 述述一、概一、概 述述一、概一、概 述述 2003-2009年 中国肿瘤发病率（1/

5、10万） 肿瘤的发生是由环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。 WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中最主要的是化学因素。FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。在动物身上能诱发肿瘤的已知化学药物有150种以上。对于人类，有20 30种化学物质与肿瘤有关。一、概一、概 述述肿瘤发生影响因素肿瘤发生影响因素 世界卫生组织指出，在控制各种危险因素后，约80%的心血管病、糖尿病和40%的肿瘤可以预防。 要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治。 研究化学物致癌作用具有非常重要的意义。一、概一、概 述述肿瘤是可以预防的肿瘤是可以

6、预防的 化学致癌作用化学致癌作用（chemical carcinogenesis）是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。一、概一、概 述述 化学致癌物化学致癌物（chemical carcinogen）具有化学致癌作用的物质称为化学致癌物。第一节第一节 概述概述第二节第二节 化学致癌过程化学致癌过程第三节第三节 化学致癌机制化学致癌机制第四节第四节 有关化学致癌的分子事件有关化学致癌的分子事件第五节第五节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类第六节第六节 化学致癌物筛查的基本方法化学致癌物筛查的基本方法一、根据对人类和动物致癌作用分类一、根据对人类和动物致癌作用分类二、按

7、化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类三、三、 按化学结构分类按化学结构分类第五节第五节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类一、根据对人类和动物致癌作用分类一、根据对人类和动物致癌作用分类 国际癌症研究所（IARC）将化学物对人类致癌性资料和对实验动物致癌性资料分为4级和5级。 对人类致癌资料分类：对人类致癌资料分类： 致癌性证据充分 致癌性证据有限 致癌性证据不足 证据提示缺乏致癌性一、根据对人类和动物致癌作用分类一、根据对人类和动物致癌作用分类 根据在动物诱癌实验中证据是否充分将致癌物分为： 致癌性证据充分 致癌性证据有限 致癌性证据不足 致癌性证据阴性 无证据可引用一、根据对人类和

8、动物致癌作用分类一、根据对人类和动物致癌作用分类 IARCIARC将环境因子和类别、混合物及暴露环境与人将环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类癌症关系评价分为类癌症关系评价分为4 4组组: : 组组1 1：对人类是：对人类是致癌物致癌物。对人类致癌性证据充分。有。对人类致癌性证据充分。有100100种种 组组2 2：对人类是很可能或可能致癌物。：对人类是很可能或可能致癌物。 组组2A2A，对人类，对人类很可能是致癌物很可能是致癌物，对人类致癌性证据有，对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。有限，对实验动物致癌性证据充分。有6868种种 组组2B2B，对人类是，对人类是可能致癌物可能

9、致癌物，对人类致癌性证据有限，对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分，或对人类致癌性证对实验动物致癌性证据并不充分，或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。有据不足，对实验动物致癌性证据充分。有246246种种 组组3 3：现有的证据不能现有的证据不能对人类致癌性进行分类。有对人类致癌性进行分类。有516516种种 组组4 4：人类可能：人类可能非致癌物非致癌物。仅。仅1 1种（己内酰胺）种（己内酰胺）一、根据对人类和动物致癌作用分类一、根据对人类和动物致癌作用分类 IARCIARC将环境因子和类别、混合物及暴露环境与人将环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类癌症关系评价

10、分为类癌症关系评价分为4 4组组: : 组组1 1：对人类是：对人类是致癌物致癌物。对人类致癌性证据充分。有。对人类致癌性证据充分。有100100种种 组组2 2：对人类是很可能或可能致癌物。：对人类是很可能或可能致癌物。 组组2A2A，对人类，对人类很可能是致癌物很可能是致癌物，对人类致癌性证据有，对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。有限，对实验动物致癌性证据充分。有6868种种 组组2B2B，对人类是，对人类是可能致癌物可能致癌物，对人类致癌性证据有限，对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分，或对人类致癌性证对实验动物致癌性证据并不充分，或对人类致癌性证据不足，对实

11、验动物致癌性证据充分。有据不足，对实验动物致癌性证据充分。有246246种种 组组3 3：现有的证据不能现有的证据不能对人类致癌性进行分类。有对人类致癌性进行分类。有516516种种 组组4 4：人类可能：人类可能非致癌物非致癌物。仅。仅1 1种（己内酰胺）种（己内酰胺）一、根据对人类和动物致癌作用分类一、根据对人类和动物致癌作用分类第1类： 已知或假定的人类致癌物第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主 要根据人类证据。第1B类：假定对人类有致癌可能；对化学品的分类主 要根据动物证据。第2类： 可疑的人类致癌物 全球化学品统一分类和标签制度（全球化学品统一分类和标签制度（GHSGHS

12、）致癌物分类）致癌物分类一、根据对人类和动物致癌作用分类一、根据对人类和动物致癌作用分类二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类三、三、 按化学结构分类按化学结构分类第五节第五节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类遗传毒性致癌物（遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogengenotoxic carcinogen） 指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。表观遗传毒性致癌物（表观遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogenepigenotoxic carcinogen）

13、指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。未分类（暂未确定遗传毒性的致癌物）未分类（暂未确定遗传毒性的致癌物）n 直接致癌物（直接致癌物（direct carcinogensdirect carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌，包括内酯类、烯化环氧化物、硫酸类酯、氮芥、活性卤代烃类、铂的配位络合物等。n 间接致癌物（间接致癌物（indirect carcinogensindirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用，如多环芳烃、芳香胺类化合物等。n 无机致癌物：无机致癌物：如金属镍、铬、钛、镉

14、、砷或它们的盐类。 遗传毒性致癌物可分为：遗传毒性致癌物可分为：二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类l 前致癌物前致癌物（procarcinogenprocarcinogen） 即间接致癌物活化代谢前。l 近致癌物近致癌物（proximate carcinogenproximate carcinogen） 间接致癌物代谢活化过程的中间产物。l 终致癌物终致癌物（ultimate carcinogenultimate carcinogen） 直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。代代 谢谢 酶酶须在体内代谢活化须在体内代谢活化（母体化合物）（母体化合

15、物）a.a.直接致癌物直接致癌物b.b.间接致癌物的间接致癌物的活化代谢产物活化代谢产物二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类 促长剂促长剂 内分泌调控剂内分泌调控剂 免疫抑制剂免疫抑制剂 细胞毒剂细胞毒剂 过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂 固态物质固态物质表观遗传毒性致癌物可分为：表观遗传毒性致癌物可分为：二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类 促长剂：促长剂：本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。如，佛波酯、苯巴

16、比妥、及胆碱等。 内分泌调控剂：内分泌调控剂：主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，通常起到促长剂的作用。如，乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等。 免疫抑制剂：免疫抑制剂：主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。如，嘌呤同型物。表观遗传毒性致癌物可分为：表观遗传毒性致癌物可分为：二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类 细胞毒剂：细胞毒剂：引起细胞死亡或导致细胞增殖活跃及癌发展。如，次氮基三乙酸及氯仿等。 过氧化物酶体增殖剂：过氧化物酶体增殖剂：过氧化物酶体增殖可导致细胞内氧自由基过量生成。如，邻苯二甲酸乙基己酯。 固态物质：固态物质：物理状态是关键性因素，可能涉及细胞毒性。如，塑料及石棉等。表

17、观遗传毒性致癌物可分为：表观遗传毒性致癌物可分为：一、根据对人类和动物致癌作用分类一、根据对人类和动物致癌作用分类二、按化学致癌作用模式分类二、按化学致癌作用模式分类三、三、 按化学结构分类按化学结构分类第五节第五节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类二、按化学结构分类二、按化学结构分类 多环芳烃、杂环烃类多环芳烃、杂环烃类 芳香胺类芳香胺类 偶氮染料偶氮染料 亚硝胺和亚硝酰胺类亚硝胺和亚硝酰胺类 四氯化碳和其他卤代烃类四氯化碳和其他卤代烃类 生物来源的毒素生物来源的毒素 其他其他第一节第一节 概述概述第二节第二节 化学致癌过程化学致癌过程第三节第三节 化学致癌机制化学致癌机制第四节第四节 有关

18、化学致癌的分子事件有关化学致癌的分子事件第五节第五节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类第六节第六节 化学致癌物筛查的基本方法化学致癌物筛查的基本方法第二节第二节 化学致癌过程化学致癌过程一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说二、遗传易感性与化学致癌二、遗传易感性与化学致癌第二节第二节 化学致癌过程化学致癌过程 肿瘤发生肿瘤发生: : 是指致癌剂诱导细胞的基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。 潜伏期：潜伏期：长时间数年、十几年、几十年 组织细胞的病理改变组织细胞的病理改变： 增生异型变良性肿瘤原位癌浸润癌转移癌 体外细胞水平：体外细胞水平： 经

19、历永生化分化逆转转化等多个阶段第二节第二节 化学致癌过程化学致癌过程一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说 多阶段多阶段 引发阶段（引发阶段（initiationinitiation） 促长阶段（促长阶段（promotionpromotion） 进展阶段（进展阶段（progressionprogression） 多基因多基因 原癌基因、癌基因、抑癌基因、原癌基因、癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因以及维持细胞基因组稳定性的基因。细胞凋亡基因以及维持细胞基因组稳定性的基因。 多因素多因素 遗传因素、环境因素遗传因素、环境因素一、细胞癌变的多阶段学说一、细

20、胞癌变的多阶段学说1. 1. 引发阶段：引发阶段：化学致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。 引发剂（致癌物）引起不可逆的过程，使细胞DNA产生损伤，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变。这些细胞成为潜在的癌细胞，在促进剂的进一步作用下，逐渐发展为癌细胞。突变细胞（突变细胞（initiated cellinitiated cell）引发剂（引发剂（initiatorinitiator）具有引发作用的化学物质。 促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段。促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段。2 2促长阶段促长阶段 引发物作用之后，促癌物长期、慢性作

21、用 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 引发物与促长物的作用有先后次序 引发作用不可逆，促长在早期可逆一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说 具有促长作用的化学物质，如巴豆油、酚、激素、药物。 通常是非致突变物，需要持续和反复暴露，其有效性仅出现在引发作用之后。 本身无致癌性，并不损伤 DNA，可能在细胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变了基因的表达方式，使引发细胞增殖成为癌前病变或者肿瘤。 促癌是一种缓慢的（10 20年）、非特异的、可逆的过程，在该阶段肿瘤的形成过程较易受干扰，也是最易取得预防效果的阶段

22、。因而减少环境中的促进剂，在癌症预防中很有意义。促长剂促长剂 （促进剂，（促进剂，promotorpromotor）一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说 在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移能力以及生化、免疫性能改变。3 3进展阶段进展阶段进展剂（进展剂（progressorprogressor）使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学物。一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌

23、变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说 多阶段多阶段 引发阶段（引发阶段（initiationinitiation） 促长阶段（促长阶段（promotionpromotion） 进展阶段（进展阶段（progressionprogression） 多基因多基因 原癌基因、癌基因、抑癌基因、原癌基因、癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因以及维持细胞基因组稳定性的基因。细胞凋亡基因以及维持细胞基因组稳定性的基因。 多因素多因素 遗传因素、环境因素遗传因素、环境因素一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说原癌基因原癌基因 原癌基因（原癌基因

24、（oncogeneoncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细胞生长、分化、增殖等。当化学、物理、生物等因素作用于细胞，引起原癌基因的结构或调控区发生变异（显性突变），基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的产物原癌基因的产物主要包括: 生长因子，如sis；生长因子受体，如fms、erbB；蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf； 细胞周期蛋白，如bcl-1；细胞凋亡调控因子，如bcl-2； 转录因子，如myc、fos。一、细

25、胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说癌基因癌基因 癌基因癌基因是控制细胞生长和分裂的原癌基因的一种突变形式。 在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用。一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说抑癌基因抑癌基因 又称肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因。 抑癌基因的产物主要包括： 转录调节因子，如Rb、p53， 负调控转录因子，如WT， 周期蛋白依赖

26、性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21， 信号通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）； DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。 抑癌基因发生功能丧失性突变（隐性突变），则导致细胞周期失控而过度增殖。一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说P53P53基因缺失基因缺失/ /突变将导致细胞癌变或凋亡突变将导致细胞癌变或凋亡一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说野生型限制细胞野生型限制细胞生长生长缺乏缺乏p53p53细胞生细胞生长不受控制长不受控制突变亚基因阻碍突变亚基因阻碍四聚体功能，细四聚体功能，细胞生长不受限制胞生长不受限制一、细胞癌变的多阶段学说一、细胞癌变的多阶段学说 DNA的损伤激活p53,在细胞周期不同阶段引起不同结果： 晚期：引发细胞凋亡。 早期：通过诱导p21 对CDK-cyclin 激酶的