化学物质的特殊毒性作用

1、关于化学物质的特殊毒性作用现在学习的是第一页，共148页 第五章 化学物质的特殊毒性作用FOOD FOOD TOXIOLOGYTOXIOLOGY2现在学习的是第二页，共148页 第一节 致突变作用 第二节 化学致癌作用 第三节 生殖发育毒性作用现在学习的是第三页，共148页生物体在自然界的生存，都能依靠遗传物质生物体在自然界的生存，都能依靠遗传物质DNA的特殊结构及其精的特殊结构及其精确的复制和修复功能，长期保持相对稳定的生命形式和物种，并继续确的复制和修复功能，长期保持相对稳定的生命形式和物种，并继续不断地繁衍后代。不断地繁衍后代。现在学习的是第四页，共148页u 突变（mutation)指

2、起源于基因和染色体的可遗传的变异。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY现在学习的是第五页，共148页FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYu 致突变作用（ mutagenesis ）:突变的发生及其过程 突变是致突变作用的后果突变是致突变作用的后果 致突变物（致突变物（mutagenmutagen）：能引起突变的物质，又称诱变物）：能引起突变的物质，又称诱变物直接诱变物直接诱变物：具有很高的化学活性，其原型就可引起生物体突变：具有很高的化学活性，其原型就可引起生物体突变的物质的物质间接诱变物间接诱变物：本身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化才具：

3、本身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化才具有致突变性的物质有致突变性的物质现在学习的是第六页，共148页遗传毒理学（genetic toxicology）主要研究主要研究 寻找敏感检测系统发现和探究致突变物寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 致突变作用机理致突变作用机理 提出评价致突变物健康危害的方法提出评价致突变物健康危害的方法研究化学性和放射性物质的致突变作用及其对生研究化学性和放射性物质的致突变作用及其对生物遗传物质的影响。物遗传物质的影响。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY现在学习的是第七页，共148页一、致突变的类型FOOD FOOD TOXICOLOGY

4、TOXICOLOGYn 基因突变n 染色体畸变n 染色体数目异常现在学习的是第八页，共148页基因突变（基因突变（gene mutationgene mutation）：）：基因中基因中DNADNA序列发生的改序列发生的改变（点突变）变（点突变） 碱基置换碱基置换 移码突变移码突变 整码突变整码突变 片段改变片段改变FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY（一） 基因突变现在学习的是第九页，共148页碱基置换：碱基置换：DNADNA序列上的某一碱基被其他碱基所取代序列上的某一碱基被其他碱基所取代都只涉及都只涉及1 1对碱基对碱基结果是造成一个三联密码子的改变结果是造成一个三

5、联密码子的改变碱基置换碱基置换颠换颠换转换转换嘌呤与嘌呤嘌呤与嘌呤 & 嘧啶与嘧啶嘧啶与嘧啶嘌呤与嘧啶嘌呤与嘧啶G:CA:T A:T G:CG:CT:A G:CC:G A:T C:G A:T T:A碱基置换1 1AGCT现在学习的是第十页，共148页亚硝胺诱发的点突变亚硝胺诱发的点突变化学诱变剂导致碱基对的转换化学诱变剂导致碱基对的转换例如，亚硝酸类能使胞嘧啶（例如，亚硝酸类能使胞嘧啶（C C）氧化脱氨变成尿嘧啶（）氧化脱氨变成尿嘧啶（U U），在下一），在下一次复制中，次复制中，U U不与不与G G配对，而与配对，而与A A配对；复制结果配对；复制结果C-GC-G变为变为T-AT-A

6、现在学习的是第十一页，共148页同义突变（同义突变（ synonymous mutation）:由于生物的遗传密码子的兼并性由于生物的遗传密码子的兼并性，在某一碱基改变后，编码氨基酸序列没有发生改变。，在某一碱基改变后，编码氨基酸序列没有发生改变。错义突变（错义突变（ missense mutation）:指碱基序列的改变引起了产物氨指碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变，使多肽链丧失原有功能。基酸序列的改变，使多肽链丧失原有功能。无义突变（无义突变（nonsense mutation）:指某个碱基的改变使代表某个氨基酸指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为终止密码子，导致多肽链合成

7、提前终止，使基因产物不完全的密码子变为终止密码子，导致多肽链合成提前终止，使基因产物不完全或无功能。（或无功能。（ UAG,UAA,UGA）现在学习的是第十二页，共148页 在基因中插入或缺失一个或两个碱基（非在基因中插入或缺失一个或两个碱基（非3 3的倍数），或者的倍数），或者扁平的分子嵌入到扁平的分子嵌入到DNADNA分子中，导致从受损点开始形成错误碱基分子中，导致从受损点开始形成错误碱基编码，并转译成错误的氨基酸序列。编码，并转译成错误的氨基酸序列。移码突变后所编码的蛋白质活性移码突变后所编码的蛋白质活性改变较大改变较大如果移码突变发生在必需基因如果移码突变发生在必需基因上，易形成致死突

8、变上，易形成致死突变移码突变2 2现在学习的是第十三页，共148页在在DNADNA链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，故又称密链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，故又称密码子的插入和缺失。码子的插入和缺失。整码突变发生部位后的氨基酸序列不会发生改变。整码突变发生部位后的氨基酸序列不会发生改变。 指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变。有时可跨越两个指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变。有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。主要包括核苷酸片段的缺失、复制、重组和重排。主要包括核苷酸片段的缺失、复制、重组和重排。整码突变3 3片段改变4 4现在

9、学习的是第十四页，共148页染色体畸变（染色体畸变（chromosome aberrationchromosome aberration）指指染色体或染色单体受损发生断裂后导致的染色体或染色单体受损发生断裂后导致的结构改变，一般可借助光学显微镜在细胞结构改变，一般可借助光学显微镜在细胞有丝分裂中期观察到。有丝分裂中期观察到。染色体型突变：两条染色单体均受损伤。损伤发生在复制前染色体型突变：两条染色单体均受损伤。损伤发生在复制前染色单体型畸变：染色体的两条染色单体中的一条发生结构改变。损伤染色单体型畸变：染色体的两条染色单体中的一条发生结构改变。损伤发生在复制后发生在复制后（二）染色体畸变现在学

10、习的是第十五页，共148页u缺失缺失：染色体上丢失了一个片段：染色体上丢失了一个片段 ( (猫叫综合征猫叫综合征) )u重复重复：一套染色体中，一个染色体片段出现不止一次：一套染色体中，一个染色体片段出现不止一次 u倒位倒位：一条染色体或单体发生两处断裂后，中间节段旋：一条染色体或单体发生两处断裂后，中间节段旋 转转180180 后在重接后在重接u易位易位：两条染色体同时发生断裂，相互交换片段后重接：两条染色体同时发生断裂，相互交换片段后重接现在学习的是第十六页，共148页现在学习的是第十七页，共148页染色体结构异常18现在学习的是第十八页，共148页染色体分离异常（染色体分离异常（nume

11、rical aberrationnumerical aberration）指在细胞指在细胞分裂过程中，染色体分离障碍，导致基因组中染色分裂过程中，染色体分离障碍，导致基因组中染色体数目的改变。体数目的改变。（三） 染色体数目异常现在学习的是第十九页，共148页 整倍体（整倍体（euploideuploid）：染色体数目成倍增）：染色体数目成倍增加。超过二倍体的整倍性改变统称为多倍加。超过二倍体的整倍性改变统称为多倍体。体。 非整倍体（非整倍体（aneuploidaneuploid） ：丢失或增加一条：丢失或增加一条或多条染色体。缺失一条称单体，增加一条称或多条染色体。缺失一条称单体，增加一条称

12、三体。三体。 人的先天愚型（人的先天愚型（DownDown综合症）综合症）2121号染色体为三体号染色体为三体现在学习的是第二十页，共148页二、化学致突变作用的机理FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYDNADNA损伤损伤突变细胞分裂过程改变突变细胞分裂过程改变其他其他 非整倍体及整倍体的诱发非整倍体及整倍体的诱发 损伤损伤DNADNA合成和修复有关的酶合成和修复有关的酶碱基损伤碱基损伤DNADNA链损伤链损伤现在学习的是第二十一页，共148页碱基损伤碱基损伤DNADNA链损伤链损伤二聚体形成二聚体形成DNADNA加合物形成加合物形成DNA-DNA-蛋白质交联物形成蛋白

13、质交联物形成 氧化作用，改变化学组成氧化作用，改变化学组成碱基错配碱基错配平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA链链碱基化学结构的改变和破坏碱基化学结构的改变和破坏碱基类似取代物碱基类似取代物 结构相似，碱基置换结构相似，碱基置换 插入碱基对中，移码突变插入碱基对中，移码突变 烷化剂，共价结合烷化剂，共价结合DNADNA损伤损伤DNA损伤1 1现在学习的是第二十二页，共148页非整倍体非整倍体: : 不分离、染色体行动滞后、不分离、染色体行动滞后、 联会复合体障碍、联会复合体障碍、减数分裂着丝粒早熟分离减数分裂着丝粒早熟分离 整倍体整倍体: : 核内复制、细胞质分裂障碍核内复制、细胞质分裂障

14、碍 细胞分裂过程改变2 2间期间期 前期前期 中期中期 后期后期 末期末期现在学习的是第二十三页，共148页三、DNA损伤的修复FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY DNADNA完整性对细胞的存活至关重要。这种完整性的完整性对细胞的存活至关重要。这种完整性的维持是因为细胞中有高度保真性的维持是因为细胞中有高度保真性的复制系统复制系统及能纠正及能纠正DNADNA损伤的损伤的修复系统修复系统。现在学习的是第二十四页，共148页l 针对紫外线诱导产生的嘧啶二聚体的特异性的修针对紫外线诱导产生的嘧啶二聚体的特异性的修复系统，在可见光的存在下，由酶的活动打开二复系统，在可见光的存

15、在下，由酶的活动打开二聚体变成单体聚体变成单体l 普遍存在于原核生物和真核生物，但生物进化程度普遍存在于原核生物和真核生物，但生物进化程度越高，这种修复功能越弱。越高，这种修复功能越弱。光修复1 1现在学习的是第二十五页，共148页l 切除修复时细胞内最重要的修复机制，绝大多数的切除修复时细胞内最重要的修复机制，绝大多数的DNADNA损伤的修复依赖于切除修复。损伤的修复依赖于切除修复。l 主要依赖于主要依赖于DNADNA聚合酶聚合酶和连接酶和连接酶l 碱基切除碱基切除：主要针对：主要针对DNADNA碱基中常见的细微损伤碱基中常见的细微损伤l 核苷酸修复核苷酸修复：主要针对：主要针对DNADNA

16、碱基中剧烈的变化，常碱基中剧烈的变化，常常导致常导致DNADNA双链的扭曲双链的扭曲切除修复2 2现在学习的是第二十六页，共148页l 当当DNADNA损伤面积较大，来不及修复完善就进行复制损伤面积较大，来不及修复完善就进行复制时，损伤部位的新子链会产生裂隙，在重组酶的时，损伤部位的新子链会产生裂隙，在重组酶的作用下将另一条健康母链与缺口部分进行交换，作用下将另一条健康母链与缺口部分进行交换，填补裂隙。填补裂隙。重组修复3 3现在学习的是第二十七页，共148页l 一种应急旁路修复一种应急旁路修复l 由于由于DNADNA损伤以致难以继续复制时，会激活损伤以致难以继续复制时，会激活SOSSOS机制

17、，使机制，使损伤转化为易误位点损伤转化为易误位点l 其原则是丧失某些信息总比死亡好。其原则是丧失某些信息总比死亡好。l 特点：特点：诱导性修复：在各种诱导因素作用下，才使诱导性修复：在各种诱导因素作用下，才使SOSSOS功能群表达功能群表达修复过程有明显误差，大量核苷酸错误掺入，突变频率高修复过程有明显误差，大量核苷酸错误掺入，突变频率高SOSSOS系统为多基因控制如系统为多基因控制如recArecA，lexAlexA，recBrecB，recCrecC等，这些基因等，这些基因任何一个发生突变，任何一个发生突变，SOSSOS功能就不能表达功能就不能表达SOS修复4 4现在学习的是第二十八页，共

18、148页三、突变的不良后果FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 突变的后果主要取决于诱变剂所作用突变的后果主要取决于诱变剂所作用的靶细胞是是生殖细胞还是体细胞。的靶细胞是是生殖细胞还是体细胞。现在学习的是第二十九页，共148页突变后果示意图现在学习的是第三十页，共148页四、致突变试验FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 致突变试验（致突变试验（mutagenicity assaymutagenicity assay）又称遗传毒）又称遗传毒理学试验，旨在检测化学物质对生殖细胞和体细理学试验，旨在检测化学物质对生殖细胞和体细胞的致突变性，对遗传危害

19、性做出初步评价，并胞的致突变性，对遗传危害性做出初步评价，并预测其致癌的可能性。预测其致癌的可能性。现在学习的是第三十一页，共148页1. 致突变试验方法的选择原则FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 遗传学终点（遗传学终点（genetic endpointgenetic endpoint） 有许多致突变试验所观察到的现象并不能反有许多致突变试验所观察到的现象并不能反 映基因突变和染色体畸变或染色体不分离，而仅仅映基因突变和染色体畸变或染色体不分离，而仅仅 反映致突变过程中发生的其它事件。反映致突变过程中发生的其它事件。将试验观察到将试验观察到 的现象所反映的事件称为遗

20、传学终点的现象所反映的事件称为遗传学终点. .现在学习的是第三十二页，共148页1. 致突变试验方法的选择原则FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 19831983年国际环境致突变物致癌物防护委年国际环境致突变物致癌物防护委(ICPEMC(ICPEMC）将致突变试）将致突变试验所反映的遗传学终点分为验所反映的遗传学终点分为5 5类类: : （1 1）DNADNA完整性的改变；完整性的改变； （2 2）DNADNA重排或交换；重排或交换； （3 3）DNADNA碱基序列改变；碱基序列改变； （基因突变）（基因突变） （4 4）染色体完整性改变；）染色体完整性改变； （染色

21、体畸变）（染色体畸变） （5 5）染色体分离改变。）染色体分离改变。 （染色体组畸变）（染色体组畸变）原发性原发性DNA损伤损伤现在学习的是第三十三页，共148页2. 致突变试验方法的选择原则FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 配套试验的原则配套试验的原则 由于一种致突变试验方法只能反映一个或两个遗由于一种致突变试验方法只能反映一个或两个遗传学终点，没有一种致突变试验方法能涵盖所有的遗传学终点，没有一种致突变试验方法能涵盖所有的遗传学终点，实际工作中，为了避免出现假阴性，故需传学终点，实际工作中，为了避免出现假阴性，故需要用一组试验进行配套检测。要用一组试验进行配套检

22、测。现在学习的是第三十四页，共148页2. 致突变试验方法的选择原则配套试验的原则：配套试验的原则：包括每一类型的遗传学终点；包括每一类型的遗传学终点；生物材料既有原核生物，又有真核生物；生物材料既有原核生物，又有真核生物； 体内、体外试验相结合；体内、体外试验相结合；1.1.既有体细胞为靶的试验，又有以生殖细胞为靶的试验既有体细胞为靶的试验，又有以生殖细胞为靶的试验 通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的

23、遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。现在学习的是第三十五页，共148页3. 常用致突变试验方法基因突变试验：基因突变试验： 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验试验 ） 哺乳动物细胞基因突变试验哺乳动物细胞基因突变试验 染色体畸变试验：染色体畸变试验： 染色体分析染色体分析 微核试验微核试验 DNA损伤试验损伤试验 ： 姐妹染色单体交换姐妹染色单体交换(SCE)试验试验 程序外程序外DNA合成试验合成试验 现在学习的是第三十六页，共148页FOOD FOOD TOXICO

24、LOGYTOXICOLOGYn 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验试验 ） 检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株(his-)回复突变成野生型回复突变成野生型(his+)的能力。的能力。 鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌原养型原养型 (his+)组氨酸营养缺陷组氨酸营养缺陷型突变株型突变株 (his-)正向突变正向突变回复突变回复突变代谢活化系统代谢活化系统受试物受试物现在学习的是第三十七页，共148页FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY试验菌株试验菌株 鼠伤寒沙门氏菌突变型标准

25、菌株：鼠伤寒沙门氏菌突变型标准菌株： TA97TA97、TA98 TA98 ： 移码突变；移码突变； TA100TA100： 碱基置换；碱基置换； TA102TA102： 移码突变移码突变+ +碱基置换碱基置换 现在学习的是第三十八页，共148页 Rat Isolate and Centrifuge Rat liver enzymes Grind liver Experiment 1 Experiment 2 Experiment 3 his base-pair his frameshift substitution mutant mutantRat liver Potential Rat l

26、iver Potential Rat liver his mutantEnzyme mutagen Enzyme mutagen Enzyme strain Mix solutions Mix solutions Mix solutions and plate and plate and plate his+ revertant his+ revertant Spontaneouscolonies colonies revertant Fig. 21- Ames test for potential mutagens. 用用 Ames法检测诱变剂法检测诱变剂现在学习的是第三十九页，共148页F

27、OOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 微核试验（微核试验（micronucleus test) 经致突变物作用后，染色体无着丝点断片或因纺锤体受损伤而经致突变物作用后，染色体无着丝点断片或因纺锤体受损伤而丢失的整个染色单体在细胞分裂的后期仍留在子细胞的胞质内丢失的整个染色单体在细胞分裂的后期仍留在子细胞的胞质内，呈圆形或椭圆形，较正常核小，染色与细胞核一致，故称为，呈圆形或椭圆形，较正常核小，染色与细胞核一致，故称为微核微核。 微核试验是观察受试物能否产生微核的试验。用于染色体断裂微核试验是观察受试物能否产生微核的试验。用于染色体断裂剂和非整倍体诱变剂的初步检测。剂和非

28、整倍体诱变剂的初步检测。现在学习的是第四十页，共148页FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 方法：啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞方法：啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞(PCE)微核试验。微核试验。 多染红细胞是指晚幼红细胞最后一次分裂时，排出主核而未成熟为正多染红细胞是指晚幼红细胞最后一次分裂时，排出主核而未成熟为正染红细胞（染红细胞（NCE）前的细胞。）前的细胞。 MNNCE现在学习的是第四十一页，共148页 第二节 化学致癌作用 第三节 生殖发育毒性作用 第一节 致突变作用现在学习的是第四十二页，共148页癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症

29、 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症

30、癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌癌症症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌

31、症癌症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症

32、癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症正在成为人类第一杀手正在成为人类第一杀手！现在学习的是第四十三页，共148页目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者为目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者为120120万万人；其次是乳腺癌，每年新增大约人；其次是乳腺癌，每年新增大约100100万名患者；随后依

33、次是万名患者；随后依次是肠癌肠癌(94(94万人万人) )、胃癌、胃癌(87(87万人万人) )、肝癌、肝癌(56(56万人万人) )、宫颈癌、宫颈癌(47(47万万人人) )、食道癌、食道癌(41(41万人万人) )等。等。其中杀伤力最强的是其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死亡人数，分别占癌症死亡人数的的17.817.8、10.410.4和和8.88.8。现在学习的是第四十四页，共148页 人类癌症有人类癌症有80%80%90%90%由由环境因素环境因素引起。引起。 化学因素是人类肿瘤的主要病因，在环境因素引起的化学因素是人类肿瘤的主要病因，在环境因素引起的肿瘤

34、中，其中肿瘤中，其中80%80%以上以上为为化学因素化学因素所致。所致。现在学习的是第四十五页，共148页17751775年年英国英国Pott Pott 阴囊癌（煤焦油）阴囊癌（煤焦油）18951895年年德国德国Rehn Rehn 膀胱癌（染料厂）膀胱癌（染料厂）19151915年年日本山极和市川日本山极和市川 试验性皮肤癌（煤焦油）试验性皮肤癌（煤焦油）19221922年年英国英国Kennway Kennway 动物皮肤癌（多环芳烃）动物皮肤癌（多环芳烃）19541954年年英国英国Case Case 职业性膀胱癌（职业性膀胱癌（- -萘胺和联苯胺）萘胺和联苯胺）FOOD FOOD TOX

35、ICOLOGYTOXICOLOGY研究致癌物的历史研究致癌物的历史现在学习的是第四十六页，共148页一、相关概念FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 肿瘤（肿瘤（TumorTumor） 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。性异常增生而形成的新生物。 分为良性和恶性两大类。分为良性和恶性两大类。现在学习的是第四十七页，共148页FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY恶性肿瘤

36、：恶性肿瘤：癌癌: :上皮细胞来源的恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、上皮细胞来源的恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等。乳腺癌等。肉瘤肉瘤: :间质细胞来源的恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉瘤间质细胞来源的恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉瘤、构成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神经纤维细胞瘤等。、构成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神经纤维细胞瘤等。现在学习的是第四十八页，共148页 恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。 而且，癌细胞可从而且，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，这就是癌症如何从原发的部位到其它肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，这就是

37、癌症如何从原发的部位到其它器官形成新的肿瘤，这个过程就叫癌症转移，器官形成新的肿瘤，这个过程就叫癌症转移，现在学习的是第四十九页，共148页FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 毒理学中的毒理学中的“癌癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。致肿瘤作用。 化学致癌作用化学致癌作用(chemical carcinogenesis)(chemical carcinogenesis)：是指化学物质：是指化学物质引起或诱导正常细胞发

38、生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿：凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。现在学习的是第五十页，共148页二、化学致癌物的分类FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY（一）遗传毒性致癌物（一）遗传毒性致癌物 ( (genotoxic carcinogensgenotoxic carcinogens) )（二）非遗传毒性致癌物（二）非遗传毒性致癌物 ( (

39、non-genotoxic carcinogensnon-genotoxic carcinogens) )现在学习的是第五十一页，共148页烷化剂烷化剂（一）遗传毒性致癌物1.1.直接致癌物直接致癌物( (direct carcinogendirect carcinogen) )l这类化学物质进入机体后，这类化学物质进入机体后，不需体内代谢活化不需体内代谢活化，其原型就，其原型就可与遗传物质（主要是可与遗传物质（主要是DNADNA）作用而诱导细胞癌变。）作用而诱导细胞癌变。l这类化学致癌物为亲电子剂，可与细胞大分子的亲核中心这类化学致癌物为亲电子剂，可与细胞大分子的亲核中心发生共价结合。发生共

40、价结合。l烷化剂烷化剂现在学习的是第五十二页，共148页大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的亲核中心发大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的亲核中心发生共价结合的能力，生共价结合的能力，进入机体后需经过代谢活化生成亲电子进入机体后需经过代谢活化生成亲电子的活性代谢物的活性代谢物，而作用于细胞大分子发挥致癌作用。，而作用于细胞大分子发挥致癌作用。多环芳烃、芳香胺、硝铵、霉菌素等多环芳烃、芳香胺、硝铵、霉菌素等2. 间接致癌物间接致癌物 (indirect carcinogen)现在学习的是第五十三页，共148页间接致癌物间接致癌物 (indirect carcinogen)前致癌物近致癌物

41、终致癌物间接致癌物的间接致癌物的原型原型代谢活化后形成的代谢活化后形成的高活性的亲电子物高活性的亲电子物质质化学物在体内经过代谢化学物在体内经过代谢先转变为化学性质活泼先转变为化学性质活泼但寿命短暂的中间形式但寿命短暂的中间形式，称为近致癌物，近致，称为近致癌物，近致癌物进一步代谢活化成癌物进一步代谢活化成终致癌物终致癌物现在学习的是第五十四页，共148页3. 无机致癌物无机致癌物有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、钋、有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、钋、镭等。镭等。有些是通过选择性改变有些是通过选择性改变DNADNA复制保真性，导致复制保真性，导致DNADNA的改变的改变，如

42、金属镍、铬。，如金属镍、铬。现在学习的是第五十五页，共148页（二）非遗传毒性致癌物促癌剂促癌剂细胞毒物细胞毒物激素激素免疫抑制剂免疫抑制剂 固态物质固态物质过氧化物酶体增生剂过氧化物酶体增生剂暂未确定遗传毒性的致癌物暂未确定遗传毒性的致癌物现在学习的是第五十六页，共148页1.促促癌剂癌剂l促促癌剂本身不能诱发肿瘤，只有癌剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于引发细胞作用于引发细胞才表现其致才表现其致癌活性；通常是非致突变物，不与癌活性；通常是非致突变物，不与DNADNA发生反应；促发生反应；促癌剂通常具癌剂通常具有阈剂量。有阈剂量。l引发细胞：在引发剂的作用下发生了不可逆的遗传性改变，但其表引发细

43、胞：在引发剂的作用下发生了不可逆的遗传性改变，但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。l佛波醇酯（佛波醇酯（TPATPA）小鼠皮肤癌小鼠皮肤癌l苯巴比妥苯巴比妥大鼠肝癌大鼠肝癌现在学习的是第五十七页，共148页2.细胞毒细胞毒物物l具有具有细胞毒性细胞毒性的化学物，可通过引起细胞死亡，的化学物，可通过引起细胞死亡，导致细胞代导致细胞代偿性增生偿性增生而引发肿瘤。而引发肿瘤。l一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性作用有关一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性作用有关。l氮川三醋酸盐、叔丁基甲氧酚、叔丁基对甲酚氮川三醋酸盐、叔

44、丁基甲氧酚、叔丁基对甲酚现在学习的是第五十八页，共148页3.内分泌调控剂内分泌调控剂l主要改变主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作，常起促长剂作用。用。l雌激素：乙烯雌酚、雌二醇雌激素：乙烯雌酚、雌二醇l雄激素：睾酮雄激素：睾酮 l抗甲状腺物质：硫脲、某些磺胺类药物抗甲状腺物质：硫脲、某些磺胺类药物现在学习的是第五十九页，共148页4.免疫抑制剂免疫抑制剂l主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。l硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、6-6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋

45、巴瘤，但很少发生实体肿瘤。动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。现在学习的是第六十页，共148页5. 固态物质固态物质l一些惰性物质及金属薄片可在啮齿类动物体内的种植部位一些惰性物质及金属薄片可在啮齿类动物体内的种植部位引发肉瘤，物理特性及表面积很大程度上决定了植入物的引发肉瘤，物理特性及表面积很大程度上决定了植入物的致癌能力。致癌能力。l如塑料、石棉等。暴露于石棉纤维会引起恶性间皮瘤或呼吸如塑料、石棉等。暴露于石棉纤维会引起恶性间皮瘤或呼吸系肿瘤，而其主要取决于石棉的晶体结构而非其组分。系肿瘤，而其主要取决于石棉的晶体结构而非其组分。现在学习的是第六十一页，共148页6.过氧化物酶

46、体增殖剂过氧化物酶体增殖剂 l可引起可引起肝脏过氧化物酶体增殖肝脏过氧化物酶体增殖，可诱发肝肿瘤。，可诱发肝肿瘤。l已发现的过氧化物酶体增殖剂有已发现的过氧化物酶体增殖剂有：降血脂药物安妥明、增塑剂二：降血脂药物安妥明、增塑剂二- -（2-2-乙基乙基己基）邻苯甲酸酯己基）邻苯甲酸酯、有机溶剂、有机溶剂1,1,2-1,1,2-三氯乙烯。三氯乙烯。l有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理论有：有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理论有： 引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量生成，造成引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量生成，造成DNADNA氧化损氧化损伤，而启

47、动致癌过程；伤，而启动致癌过程； 通过短期通过短期“暴发暴发”的的DNADNA修复合成增强，导致细胞增殖；修复合成增强，导致细胞增殖； 通过激活受体介导的促有丝分裂作用。通过激活受体介导的促有丝分裂作用。现在学习的是第六十二页，共148页（三）按致癌作用证据分类（IARC分类）WHO下属机构下属机构国际癌症研究所国际癌症研究所（international agency for research on cancer，IARC ）根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及其他有关的资根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及其他有关的资料进行综合评价将环境致癌因素分为四组：料进行综合评价将环境致癌因素分为

48、四组：组别组别人类证据人类证据动物证据动物证据对人类危险性对人类危险性1充分充分已证实对人类是致癌物已证实对人类是致癌物2A有限有限充分充分对人类很可能是致癌物（对人类很可能是致癌物（probably）2B有限有限不足不足不充分不充分充分充分对人类是可能致癌物（对人类是可能致癌物（possibly）3不足不足有限有限/不足不足现有证据不能对人类致癌性进行分类现有证据不能对人类致癌性进行分类4无无无无对人类可能是非致癌物对人类可能是非致癌物516516种种10103 3种种 68 68种种245245种种 1 1种种现在学习的是第六十三页，共148页20132013年年1010月月1717日，日

49、，IARCIARC声明，户外空气污染和声明，户外空气污染和“可吸入颗粒可吸入颗粒物物”可以被列入可以被列入“第一类人类致癌物第一类人类致癌物”。现在学习的是第六十四页，共148页三、化学致癌作用机制FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 体细胞突变致癌学说体细胞突变致癌学说：即造成：即造成DNADNA损伤而引发肿瘤损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制的遗传毒性机制 非突变致癌学说非突变致癌学说：即对：即对DNADNA以外靶分子作用的非以外靶分子作用的非遗传毒性机制遗传毒性机制现在学习的是第六十五页，共148页（一）体细胞突变学说体细胞突变学说的依据：体细胞突变学说的依据：致癌物代

50、谢活化后生成的致癌物代谢活化后生成的DNADNA加合物诱导基因突变；加合物诱导基因突变；大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；DNADNA修复缺陷可以导致肿瘤发生；修复缺陷可以导致肿瘤发生；许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；肿瘤细胞来源于单细胞克隆；肿瘤细胞来源于单细胞克隆；1.1.癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。现在学习的是第六十六页，共148

51、页（一）体细胞突变学说1 1、化学致癌物与生物大分子的作用、化学致癌物与生物大分子的作用 化学遗传致癌物要么本身是亲电物，要么是被机体代谢转化化学遗传致癌物要么本身是亲电物，要么是被机体代谢转化成亲电物，这些成亲电物，这些亲电活性的物质能与亲电活性的物质能与DNA及其他生物大分子及其他生物大分子发生共价结合，形成加合物发生共价结合，形成加合物，从而引起结构和功能的损伤。，从而引起结构和功能的损伤。现在学习的是第六十七页，共148页uDNA加合物的形成加合物的形成 致癌物与致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同位点的加合物有大分子的结合具有位点特异性，不同位点的加合物有不同的生物学效应，

52、绝大多数化学致癌物加合物形成位点与基因突变不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物形成位点与基因突变位点密切联系。位点密切联系。（一）体细胞突变学说 DNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一直接原因之一： l大多数致癌物同时也是致突变物大多数致癌物同时也是致突变物l许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的代许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的代谢产物谢产物 lDNADNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关lDNADNA和致

53、癌物的相互作用可活化肿瘤基因和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因 现在学习的是第六十八页，共148页（一）体细胞突变学说蛋白质加合物的形成蛋白质加合物的形成 化学致癌物以原形的形式或以代谢产物的形式嵌入到蛋白质分化学致癌物以原形的形式或以代谢产物的形式嵌入到蛋白质分子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物- -蛋白质加合物。蛋白质加合物。 蛋白质加合物与化学致癌作用：蛋白质加合物与化学致癌作用：化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致癌物更易接近细胞化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致癌物更易接近细胞内的遗传物质。内的遗传物质。胞浆蛋白的改变可以影响

54、细胞核内遗传物质的活性；胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗传物质的活性；某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起重要作用某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起重要作用。蛋白质加合物的水平升高与肿瘤发生的危险性增加有一定的联系。蛋白质加合物的水平升高与肿瘤发生的危险性增加有一定的联系。现在学习的是第六十九页，共148页（一）体细胞突变学说2 2、DNADNA损伤修复与化学致癌损伤修复与化学致癌正确修复：受损的正确修复：受损的DNADNA完全回复原有的结构与功能，不发生突完全回复原有的结构与功能，不发生突变变 错误修复：经修复的错误修复：经修复的DNADNA

55、部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变细胞虽能生存，但出现突变 DNADNA损伤损伤-修复修复-突变突变-肿瘤肿瘤现在学习的是第七十页，共148页（一）体细胞突变学说3 3、癌基因、原癌基因、抑癌基因、癌基因、原癌基因、抑癌基因n原癌基因原癌基因（pro-oncogenepro-oncogene） 指机体内具有能致癌的遗传信息的正常细胞，即癌基因的原指机体内具有能致癌的遗传信息的正常细胞，即癌基因的原型。在正常情况下呈静止状态，型。在正常情况下呈静止状态， 对细胞无害，且具有重要生物对细胞无害，且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号分

56、子、转录因子和细胞周期学功能，如生长因子、受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等。调节等。 只有当其受到物理、化学或生物等致癌因素作用而激活变为活化只有当其受到物理、化学或生物等致癌因素作用而激活变为活化的癌基因后才显示其致癌活性。的癌基因后才显示其致癌活性。现在学习的是第七十一页，共148页（一）体细胞突变学说n癌基因（癌基因（oncogeneoncogene） 是一类被激活的基因，能引起细胞恶性转化及癌变的形成。癌基因通常是一类被激活的基因，能引起细胞恶性转化及癌变的形成。癌基因通常是以原癌基因的形式普遍存在于正常动物细胞的基因组内。是以原癌基因的形式普遍存在于正常动物细胞的基因组内。

57、多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，作为细胞生长多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，作为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分因子和细胞生长因子受体、核转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂，参与细胞周期的调控等。裂，参与细胞周期的调控等。现在学习的是第七十二页，共148页（一）体细胞突变学说n肿瘤抑制基因（肿瘤抑制基因（tumor suppressor genetumor suppressor gene） 也称抑癌基因或抗癌基因，其作用方式与癌基因相反，它们在也称抑癌基因或抗癌基因，其作用方式与癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑

58、制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌因素作用下，肿瘤抑制基因失活而引起细胞的恶性转化。因素作用下，肿瘤抑制基因失活而引起细胞的恶性转化。P53 P53 转录调节因子转录调节因子 细胞程序性死亡细胞程序性死亡星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤等星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤等现在学习的是第七十三页，共148页突变突变致癌物致癌物癌变癌变失活失活原癌基因原癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因（一）体细胞突变学说 致癌过程的致癌过程的各阶段都有癌基因和抑癌基因参与，是多种基因协同作各阶段都有癌基因和抑癌基因参与，是

59、多种基因协同作用的结果。用的结果。现在学习的是第七十四页，共148页（二）非突变致癌学说一些外源的化合物如免疫抑制剂、激素、苯巴比妥和促癌剂等，是一些外源的化合物如免疫抑制剂、激素、苯巴比妥和促癌剂等，是通过非通过非遗传机制而产生致癌作用遗传机制而产生致癌作用，称为非遗传因子。，称为非遗传因子。非遗传因子并不改变非遗传因子并不改变DNADNA序列，但能改变或抑制某些与细胞增殖和分化有关序列，但能改变或抑制某些与细胞增殖和分化有关的基因。的基因。促进基因型已发生改变的细胞，即含有突变或原癌基因已激活成为促进基因型已发生改变的细胞，即含有突变或原癌基因已激活成为癌基因的细胞增生而诱发肿瘤。癌基因的

60、细胞增生而诱发肿瘤。非遗传毒性致癌机制涉及因素很多，包括：细胞间隙连接通讯、信号转导系非遗传毒性致癌机制涉及因素很多，包括：细胞间隙连接通讯、信号转导系统、纺锤丝系统、统、纺锤丝系统、DNADNA修复系统以及基因表达调控系统等。修复系统以及基因表达调控系统等。现在学习的是第七十五页，共148页非突变致癌学说的主要研究方向非突变致癌学说的主要研究方向: : 表观遗传调控失常致癌表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌免疫功能抑制致癌 过氧化物酶体增殖剂激活致癌过氧化物酶体增殖剂激活致癌（二）非突变致癌学说 非突变致癌学说与体细