食品毒理学基础

1、1会计学食品毒理学基础食品毒理学基础理解食品毒理学的基本概念和常用术语，如毒性、剂量、效应与反应、联合作用、毒性参数和安全限值等。u 掌握食品毒理学的基础知识。学习目的与要求2.1 毒性和毒性作用 nAll substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poiso

2、n. n16世纪瑞士医师Paracelsus 指出：所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，只是剂量决定了它是毒物还是药物。毒性(toxicity)n定义：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。可简述为外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。n影响因素：剂量、接触时间、接触途径、频率等。n接触途径：经口、经皮、经呼吸道、经静脉等。n接触时间和频率：在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。有机溶剂苯的急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而重复接触则导致再生障碍贫血和白血病。 n一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对的。n毒性较

3、高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。n关键是此种物质与机体接触的量。n我国对化学品毒性判定界限的确定，主要有国标GBT15098-1994、GBl5258-1999和部标GA57-1993等标准性文件，三个标准的判定界限不尽相同。将各种物质按其对大鼠经口LD50的大小，把毒物为为极毒、剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒6级。表1 急性毒性分级标准甲基汞、碘化物、镉的靶器官分别是脑、甲状腺、肾脏。靶器官的组织细胞内可能存在着该毒物分子的特异作用部位受体。 靶器官不一定是效应器官。毒物作用于靶器官后，其毒作用直接由靶器官表现出来，则此

4、靶器官是效应器官。但这种毒作用也可以通过某种病理生理机制，由另一个效应器官表现出来。 例如，有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果表现为瞳孔缩小、流涎、肌肉颤动等。因此，有机磷酸酯农药的靶器官是神经系统，而效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。 靶器官也不同于蓄积器官。蓄积器官是毒物在体内的蓄积部位。毒物在蓄积器官内的浓度高于其他器官，但对蓄积器官并不一定显示毒作用。如 DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。 机体的选择毒性n选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物

5、产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。n种群差异n不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的蓄积能力不同；n不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异；n不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异。有研究报道，46种有机磷农药对欧惊鸟和大鼠的平均半数致死量分别是48mg/kg和110mg/kg。表明这种鸟对有机磷农药显然比大鼠更加敏感。毒性作用分类：(1) 过敏反应(hypersensitivity)或变态反应(allergic reaction)n是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应（抗原抗体

6、反应）。大多数人只有在抵御寄生虫感染时，IgE才会显著增加。当个体感染寄生虫时，免疫球蛋白IgE浓度会上升并且维持在高浓度，直到寄生虫体内完全清除为止。接种乙肝疫苗。(3) 速发与迟发性作用(immediate versus delayed toxicity)n速发作用指某些化学物与机体接触后在短时间内所引起的毒效应。 如：氰化钾、硫化钾、一氧化碳与煤气引起的急性中毒。n迟发作用指机体接触化学物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。 如：一些致癌性外源化学物，人类一般要在初次接触后1020年才能出现肿瘤。(4) 局部与全身作用(local versus systemic toxicity)

7、n局部作用指发生在化学物与机体直接接触部位处的损伤作用。 如：接触强酸造成的皮肤灼伤；吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤。 最初表现为直接接触部位的细胞死亡。n全身作用是指化学物吸收入血后，经血液循环到达体内其他组织器官所引起的毒效应。 如：一氧化碳引起的机体全身性缺氧。 全身毒性的表现是一定组织或器官的损伤。食品中的危害物一般引起的是全身效应。(5) 可逆与不可逆作用(reversible versus irreversible toxic effect)n可逆作用指机体接触外源化学物的浓度较低、时间较短、造成的损伤较轻，则停止接触化学物后，造成的损伤可以逐渐恢复。 如：较短时间的一氧化碳中毒。

8、n不可逆作用是指停止接触化学物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。 如：外源化学物损伤引起的肝硬化、肿瘤等。(6)对形态或功能的损伤作用n外源化学物对形态的作用（morphologic effect）是指机体组织形态发生的肉眼或显微镜下可见的病理变化。 如：微生物农药苏云金芽孢杆菌内、外毒素混合物大剂量经口给予大鼠后，可引起肝细胞颗粒性变性或水泡性变性、肾小管上皮细胞坏死、小肠黏膜上皮细胞肿胀和脱落。 外源性化合物引起的形态学改变多是不可逆的。n外源化学物对功能性的作用（functional effect）通常是对靶器官功能的可逆性改变。 如：轻度脂肪肝非损害作用：所致机体发生的一切生物学变

9、化都是暂时和可逆的，应在机体代偿能力范围之内。n不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变n不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力n不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。 损害与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往会引起质的变化，所以，非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物这作用是非损害作用还是损害作用。 随着生物科学的发展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判

10、断的相对性和发展性。毒作用生物学标志物n生物学标志物(biomarker, biological marker)是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。分为：n接触（暴露）生物学标志物 (biomarker of exposure）n效应生物学标志物 (biomarker of effect)n易感性生物学标志物 (biomarker of susceptibility)接触（暴露）生物学标志物 n定义：机体内某个组织、体液或排泄物中测定到的外源化学物或其代谢产物（内剂量）、或它们与体内靶分子或细胞相互作用的产物（生物有效量）。n分

11、类：体内剂量标志物和生物效应剂量标志物。n体内剂量标志物可反映机体中特定化学物质及其代谢产物的含量。检测人体中某毒物的含量可以准确判断其机体暴露水平。n生物效应剂量标志物可反映化学物质及其代谢产物与某些细胞或靶分子相互作用所形成的结合物含量。这种结合物的形成往往预示着毒性效应的开始，是外源物质的生物有效剂量，其含量则决定了毒性效应的强度。如：某些致癌物与DNA形成的结合物。效应生物学标志物 n定义：指在一定的暴露物作用下，机体产生的可测出的生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变。n分类：早期效应生物学标志、结构或功能改变效应生物学标志和疾病效应生物学标志。n早期效应生物学标志物主要

12、反映化学物与机体作用后在分子水平产生的改变。如某些酶的活性改变、特殊蛋白质的形成、代谢酶的诱导、基因的损伤、癌基因的激活等。n结构或功能改变效应生物学标志物反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。n疾病效应生物标志物是机体表现出的亚临床或临床症状。易感性生物学标志物 n定义：反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标。即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。n如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。n机体易感性的差异与多种因素有关，其中主要

13、为遗传因素。n易感性生物标志物主要用于某些疾病易感个体或易感人群的筛选与监测，保护高危群。n如血清-1-抗胰蛋白酶缺乏者，接触呼吸道刺激剂，易引起肺气肿。n生物学标志物的可测量变化，具有一定的标识作用，代表着外源化学物从暴露到疾病连续过程中各阶段中的一个个不可分割的信号，是阐明毒物接触与健康损害关系的一种重要工具。剂量 (dose)n定义：指给予机体或机体接触的毒物的数量。 既可指机体接触化学物的量，或在实验中给予机体受试物的量，又可指化学毒物被吸收的量或在体液或靶器官中的量。 接触剂量、吸收剂量、到达剂量n单位：mg/kg 体重、mg/m3 空气、mg/L 。2.2 剂量与剂量-反应关系n对

14、于同一种外源化学物，不同的剂量对机体可以造成不同性质和程度的损害作用。n某种毒物经不同的给予途径（如经口、皮肤、呼吸道、肌肉或皮下注射等）或理化状态，机体对其吸收系数和吸收速率也各不相同，因而出现的中毒反应的时间和程度也不一样。n在涉及剂量的概念时，必须与外源化学物的给予途径或理化状态及损害作用的性质和程度相联系。如：低剂量苏丹红注入小鼠，可诱发白血病和淋巴瘤。 高剂量的苏丹红则可诱发肝癌。如：头孢克肟。n效应(effect)：机体接触一定剂量化学物后引起的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，如毫克、单位等。例如苯使白细胞减少。 效应量反应n反应(response)：机体接触一定剂量化

15、学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体(population)中所占的比例。一般以百分率或比值来表示。如阳性率、肿瘤发生率、死亡率等。 反应质反应在毒理学研究中根据所测定的有害作用的生物学和统计学特点，将终点分为效应和反应两类。n空气中CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高；血液中铅浓度增加引起ALAD的活性相应下降 剂量-量反应关系n急性吸入毒性实验中，随着苯浓度的增高，各试验组小鼠的死亡率也相应增高 剂量-质反应关系n剂量-反应关系(dose-response relationship)： 随着外源化学物剂量的增加，对机体毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群

16、体中所占比例升高。分析剂量-反应关系的意义n有助于发现化学物的毒效应性质；n所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；n是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；n是安全性评价和危险性评价的重要内容。 n剂量-反应关系曲线： 以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标，绘制散点图所得到的曲线。 n1、直线n2、S形曲线（对称、非对称）n3、抛物线S形曲线转换nLD50是引起50%反应率发生的一个点剂量，不能全面反映外源化学物的毒性征。n通过数学方法更准确地计算LD50，将S形曲线转换为直线，通过直线的斜率可较全面地反映外源化学物的毒性特征。B物

17、质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在较低剂量时，A物质的危险性较大，而在较高剂量时，B物质的危险性较大。S形曲线转换A、B两外源化学物的LD50 相同，但其曲线斜率不同。A物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；双相剂量- 反应曲线毒物兴奋效应( hormesis)nArndt- Schulz 定律：19 世纪微生物学家Schulz 观察到重金属和有机溶剂对酵母生长的促进作用后，认为这种现象可能普遍存在于各种化学物和生命体，进而提出了Arndt- Schulz 定律, 即：弱刺激加速生命力，中等强度刺激促进生命力，强刺激抑制生命活力，但很强刺激却

18、能致死。n双相剂量- 效应关系：化学毒物对生物体在高剂量时表现负面影响（如生长、发育受抑），但在低剂量时却表现为有益作用（如刺激生长发育，促进解毒）的现象。n1943 年，Southam 和Ehrlich 在研究红雪松提取物对真菌的作用时，将观察到的双相剂量-效应关系曲线正式命名为“hormesis”， 来描述低浓度的有利效应。（扩展）2.3 化学结构与毒性效应（自学、P15-24） 各种外源化学物的毒性与其结构有关，同一类化合物，由于结构（包括取代基）不同，其毒性也有很大差异。 乙二醇、丙三醇和乙醇：毒性小 卤代醇：易经皮肤吸收而致死 结构决定活性，结构也决定毒性。2.4 联合毒作用（1）相

19、加作用(additional joint action)： 1+1=2 靶器官相同（2）独立作用(independent joint action)： 1+1=2 靶器官不同 联合毒作用分类n联合毒作用分类：（3）协同作用(synergistic joint action) ： 1+12多氯联苯(PCBs)与苯并(a)芘(BaP)作为两种重要的污染物，在环境中广泛存在并可对人体造成包括致癌、致突变在内的多种有害效应。现有的研究证实，PCBs在体内可有效的促进BaP的代谢活性，诱导后者转化生成其终致癌物，从而在联合作用时显著增强BaP的遗传毒性效应。n联合毒作用分类：（4）拮抗作用(antago

20、nistic joint action)： 1+11联合作用系数（K）=预期LD50/实测LD50K1协同K=1相加/独立K1拮抗1. 联合作用系数法2. 等效应线图法联合作用系数法2.5 毒性参数和安全限值毒性的描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数） 毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量），（可从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到） 毒性参数致死剂量 (lethal dose)某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。(1)绝对致死剂量或浓度(LD100 或LC100)

21、指能引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。n如再降低剂量，就有存活者。n由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性，实际意义不大。作用水平：反映实验动物中毒程度的剂量或浓度。(1)观察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL)(2)未观察到有害作用最高水平(no observed adverse effect level, NOAEL) LOAEL和NOAEL是评价外源化学物毒作用与制定安全限值（如每日允许摄入量和最高容许残留限值）的重要依据，具有重要的理论和实践意义

22、。毒作用带(自学)n急性毒作用带n慢性毒作用带毒性作用分类：(1) 过敏反应(hypersensitivity)或变态反应(allergic reaction)n是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应（抗原抗体反应）。大多数人只有在抵御寄生虫感染时，IgE才会显著增加。当个体感染寄生虫时，免疫球蛋白IgE浓度会上升并且维持在高浓度，直到寄生虫体内完全清除为止。接种乙肝疫苗。n空气中CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高；血液中铅浓度增加引起ALAD的活性相应下降 剂量-量反应关系n急性吸入毒性实验中，随着苯浓度的增高，各试验组小鼠的死亡率也相应增高 剂量-质反应关系n剂量-反应关系(dose-response relationship)