高尿酸血症及痛风的治疗

1、1高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗The treatment of HUA and Gout北京积水潭医院药剂科周倩HUAHUA的由来的由来生成：生成：细胞分解代谢是主要来源（细胞分解代谢是主要来源（80%80%）食物来源（食物来源（20%20%）排泄：排泄：肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌肾小管分泌参考值：参考值：男性男性240240360mol/L(4360mol/L(46mg/dL)6mg/dL)女性女性180180300mol/L (3300mol/L (35mg/dL)5mg/dL)尿酸单位换算尿酸单位换算 1 mg/dl60mol/L1 mg/dl60mol/L低嘌呤饮食

2、低嘌呤饮食5 5天天留取留取24h24h尿检测尿尿酸水平尿检测尿尿酸水平90%90%的原发性的原发性HUAHUA属于尿酸排属于尿酸排泄不良型泄不良型HUA分型诊断分型诊断HUAHUA诊断定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日诊断定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日2 2次空腹血尿酸次空腹血尿酸（SUASUA）干预治疗切入点干预治疗切入点HUAHUA是是多种心血管多种心血管疾病疾病及及代谢代谢相关疾病相关疾病(2(2型糖尿病、高血压型糖尿病、高血压、慢性肾病、慢性肾病等等) ) 独立危险因素独立危险因素GOUTGOUT特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现特指急性特征性关节炎和慢

3、性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损关节破坏、肾功能受损360umol/L420umol/L概述概述流行病学流行病学SUASUA水平水平与胰岛素抵抗显著相关与胰岛素抵抗显著相关与与BMIBMI、TCTC、TGTG、LDL-CLDL-C正相关正相关与与HDL-CHDL-C负相关负相关与肾性高血压相关与肾性高血压相关急、慢性尿酸性肾病和肾结石急、慢性尿酸性肾病和肾结石增加肾衰风险增加肾衰风险肾衰发生及预后的强有力预测因素肾衰发生及预后的强有力预测因素SUASUA水平每增加水平每增加60mol/L 60mol/L 新发糖尿病风险增加新发糖尿病风险增加17%17%高血压发病相对

4、危险增加高血压发病相对危险增加13%13%冠心病死亡风险增加冠心病死亡风险增加12%12%HUAHUA的筛查和预防的筛查和预防HUAHUA的高危人群包括：的高危人群包括：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等避免各种危险因素：避免各种危险因素：饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、肉汤、酒（啤酒尤甚）饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、肉汤、酒（啤酒尤甚）疾病因素：疾病因素：HUAHUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发

5、病的药物：噻嗪类及袢利尿剂、烟酸长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等、小剂量阿司匹林等避免应用噻嗪类利尿剂避免应用噻嗪类利尿剂小剂量阿司匹林（小剂量阿司匹林（325mg/d360mol/L360mol/L360mol/L360mol/L膝关节液膝关节液尿酸尿酸盐结晶发生率盐结晶发生率87.5%87.5% 43.8% 43.8%痛风发作痛风发作一年内一年内1 1次次一年内一年内6 6次次将将SUASUA控制在控制在300mol/L300mol/L以下更有利于痛风石的溶解以下更有利于痛风石的溶解HUAGOUTHUAGOUTHUAHUA是痛风发生的最重

6、要的生化基础和最直接病因是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因大多数大多数HUAHUA并不发展为并不发展为GOUTGOUT11%11%49%49%的痛风患者在急性期时的痛风患者在急性期时SUASUA在正常值范围在正常值范围急性炎症及应激情况下，急性炎症及应激情况下，SUASUA作为急性期反应物临时降低作为急性期反应物临时降低急性期肾脏排泄尿酸增加急性期肾脏排泄尿酸增加患者在痛风发作时停止了一些引起患者在痛风发作时停止了一些引起HUAHUA的因素，如停用利尿剂、减肥或戒酒的因素，如停用利尿剂、减肥或戒酒81% SUA81% SUA正常的新诊断痛风患者在正常的新诊断痛风患者在1 1个月左右尿酸均

7、会升高个月左右尿酸均会升高HUAHUA的一般治疗的一般治疗1. 1. 生活方式指导生活方式指导 饮食治疗大约可以使饮食治疗大约可以使SUASUA降低降低707090 mol/L90 mol/L健康饮食：以低嘌呤食物为主健康饮食：以低嘌呤食物为主多饮水，戒烟限酒：保证尿量在每天多饮水，戒烟限酒：保证尿量在每天1500 mL1500 mL坚持运动，控制体重：每日中等强度运动坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30 min30 min以上以上2. 2. 积极控制肥胖、积极控制肥胖、MSMS、T2DMT2DM、高血压、高脂血症、高血压、高脂血症、CHDCHD或卒中、慢性肾病等或卒中、慢性肾病等 HUA

8、HUA的饮食建议的饮食建议避免避免限制限制鼓励鼓励内脏等高嘌呤食物内脏等高嘌呤食物牛、羊、猪肉、海鲜牛、羊、猪肉、海鲜低脂或无脂食品低脂或无脂食品高果糖谷物糖浆的饮高果糖谷物糖浆的饮料或食物料或食物天然果汁、糖、甜点、天然果汁、糖、甜点、盐、酱油调味汁盐、酱油调味汁蔬菜蔬菜酒精滥用（发作期或酒精滥用（发作期或进展期者严格禁酒）进展期者严格禁酒）酒精（尤其是啤酒，也酒精（尤其是啤酒，也包括白酒）包括白酒）HUAHUA的一般治疗的一般治疗3. 3. 适当碱化尿液适当碱化尿液当尿当尿pH 6.0pH 6.0以下时，需碱化尿液，碱化尿液过程中要检测尿以下时，需碱化尿液，碱化尿液过程中要检测尿pHpH常

9、用药物：常用药物：碳酸氢钠：碳酸氢钠：每次每次1g1g，每日，每日3 3次。胃部不适，碱血症，钠负荷过重次。胃部不适，碱血症，钠负荷过重枸橼酸钾钠合剂：枸橼酸钾钠合剂：每次每次101030mL30mL，每日，每日3 3次。监测血钾，肾功不全慎用次。监测血钾，肾功不全慎用急性症状缓解（急性症状缓解（2 2周）后开始降尿酸治疗周）后开始降尿酸治疗也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗单药治疗单药治疗SUASUA不达标，则可以考虑联合治疗不达标，则可以考虑联合治疗二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙

10、坦、氨氯地平均有不同均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择程度的降尿酸作用，建议优先选择持续降尿酸治疗持续降尿酸治疗6 6个月个月HUAHUA的药物治疗的药物治疗HUAHUA的药物治疗的药物治疗痛痛风风确确诊诊急性期治疗降尿酸治疗急性发作治疗：24h内，服用NSAIDs，秋水仙碱或类固醇药物急性发作预防：小剂量秋水仙碱或（和）NSAIDs连用6个月 无效或不耐受换用小剂量强的松（龙）连用6个月 持续降尿酸治疗排泄不良：苯溴马隆苯溴马隆，丙磺舒生成过多：别嘌醇别嘌醇，非布司他非布司他混合型： 以上单用或联用SUA 达标？增加剂量调整药物定期复查长期治疗SUA控制目标： SUA最低控制目标为360

11、 umol/L； SUA300 umol/L更有利于控制症状和体征SUA：血尿酸苯溴马隆苯溴马隆别嘌醇别嘌醇非布司他非布司他药理作用药理作用促尿酸排泄促尿酸排泄抑尿酸生成抑尿酸生成抑尿酸生成抑尿酸生成用法用量用法用量50-100mg，Qd同时碱化尿液小剂量起始 50mg，Bid/Tid最大量600mg/日40-80mg，Qd不良反应不良反应腹泻、皮疹、肝损害罕见胃肠道不适、皮疹、肝功损害、骨髓抑制肝功异常、恶心、皮疹、关节痛禁忌禁忌CcrCcr 20ml/min 3.54 mmol 或有泌尿系结石孕期及哺乳期CcrCcr15ml/min15ml/min严重肝功不全，明显血细胞低下孕期及哺乳期正

12、在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗者特点特点强度及达标率强长期治疗1年以上可有效溶解痛风石非选择性非选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂Ccr 60ml/min需要调整剂量非嘌呤类选择性选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂轻中度肝肾功能不全患者无需调整剂量16HUAHUA的药物治疗的药物治疗在轻中度慢性肾衰竭的治疗及减轻在轻中度慢性肾衰竭的治疗及减轻肾损伤肾损伤、延缓肾衰竭进展方面，、延缓肾衰竭进展方面，别嘌醇优于别嘌醇优于苯溴马隆苯溴马隆Kang D H，Nakagawa T，Feng L，et al A role for uric acid in the progression of renal disease J .

13、J Am Soc Nephrol 2002，13 (12): 28882897.苯溴马隆苯溴马隆在治疗原发性痛风高尿酸血症的疗效方面与别嘌呤醇相当在治疗原发性痛风高尿酸血症的疗效方面与别嘌呤醇相当，但不良反应少于别嘌呤醇，但不良反应少于别嘌呤醇，安全性更好安全性更好邵 莉，魏 丽.苯溴马隆与别嘌呤醇治疗原发性痛风高尿酸血症疗效与安全性比较的Meta分析J. Chin J Evid-based Med 2012, 12(6): 722-726苯溴马隆苯溴马隆对高尿酸引起的异常的空腹血糖值对高尿酸引起的异常的空腹血糖值胰岛素耐量与糖耐量胰岛素耐量与糖耐量的的调控更调控更有优势有优势万盟,张倩,等.

14、别嘌醇与苯溴马隆对高尿酸小鼠糖代谢的影响.J中国医药导报2014,11(25):18-2117文献报道文献报道18文献报道文献报道 非布司他非布司他对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用, , 非布司他非布司他患者患者应答率高于别嘌醇应答率高于别嘌醇 代谢速度上的差异可能造成代谢速度上的差异可能造成非布司他非布司他药效药效达稳迅速达稳迅速, , 而别嘌醇药效而别嘌醇药效达稳较慢达稳较慢SUN YI,LI LIANG,et al. A model-based meta-analysis to compare urate-lowering response

15、 rate of febuxostat and allopurinol in gout patient.J Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (12): 1674168319非布司他非布司他可作为经别嘌醇治疗而可作为经别嘌醇治疗而未达未达到到SUASUA控制目控制目标标或或不能耐受不能耐受别别嘌醇的高尿酸血症患者的嘌醇的高尿酸血症患者的新选择新选择El-Zawawy H,Mandell BF.Managing gout；how is it different in patients with chronic kidney disease?J.Cleve Cl

16、in J Med,2010, 77(12):919 28.蒋兰兰，金星，等.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症患者的有效性及安全性.J实用医学杂志，2014,30（17）：2827-2829.使使SUASUA降至降至360umol/l360umol/l，非布司他非布司他40mg40mg与别嘌醇相近，与别嘌醇相近，80mg80mg的效的效果优于果优于40mg40mg和别嘌醇和别嘌醇，特别是对，特别是对sUAsUA 600umol/l 600umol/l或伴有痛风石的患或伴有痛风石的患者尤为显著；轻至中度肾损害者使用本品者尤为显著；轻至中度肾损害者使用本品4040，80mg80mg，其降低，其降低SUA

17、SUA的的能力均优于别嘌醇能力均优于别嘌醇KHANNA D,FITZGEALD JD,et al2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 1:Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to HyperuricemiaJ.Arthritis Care Res(Hoboken) ,2012,64(10) :1431 1446文献报道文献报道20文献报道文献报道除了除了肝酶肝酶升高外，使用非布司

18、他升高外，使用非布司他4040和和80mg80mg产生的其他几种产生的其他几种ARDsARDs的发生率均未的发生率均未超过别嘌醇超过别嘌醇 Stocker SL, McLachlan AJ, Savic RM, et al. The pharmacokinetics of oxypurinol in people with gout J. Br J Clin Pharmacol, 2012, 74: 477489. 在为期在为期2828周的周的APEXAPEX研究中发现使用研究中发现使用非布司他非布司他80mg80mg组的心血管组的心血管事件较多事件较多ZHU Xiao-yu, ZHAO Zhi-gang,et al. Clinical Application and Progress in the Treatment of Gout Medication, Febuxostat.J Drug Evaluation2014,11(20):27.进展进展尿酸酶尿酸酶: :催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUASUA水平水平生物合成的尿酸氧化酶主要有：生物合成的尿酸氧化酶主要有：重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（RasburicaseRasburicase）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（聚乙二醇化重组尿酸氧化酶