ROCHE HE4--中文

1、 1 2011 RocheElecsys HE4 (Elecsys HE4 (人附睾蛋白人附睾蛋白 4) 4) A new tumor marker for ovarian cancer 2 2011 Rochepage 2 2011 Roche内容内容关于关于HE4 HE4 和和 卵巢癌的概述卵巢癌的概述 Elecsys HE4 临床评估总结 3 2011 Roche卵巢癌基础卵巢癌基础卵巢癌主要影响女性健康问题卵巢癌主要影响女性健康问题高的发病率和死亡率适当的治疗可以提高生存率1 肿瘤学专家 High volume centers 需要较好的危险评估工具将病人分类1ACOG Practic

2、e Bulletin. Obstet Gynecol. 2007;110:201-213 4 2011 RocheBasics of ovarian cancerBasics of ovarian cancer流行病学大约 20% 的女性被诊断有附件肿块或囊肿; 10% 的卵巢肿瘤需要手术治疗 1 这些肿块的13 - 21% 是恶性的 2 被怀疑卵巢癌的女性数量是相当高的 年龄调整过的发病率为 2 - 15 / 100,000 发病率是成稳定的或缓慢增加的Age-standardized rate per 100,000Source: Globocan 2008 database; http:

3、/globocan.iarc.fr/1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46.2 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994; 55:S4-S14. 5 2011 RocheBasics of ovarian cancerBasics of ovarian cancer危险因素Increased riskIncreased risk年龄是最重要的独立危险因素有癌症家族史,特别是乳腺癌和卵巢癌BRCA 基因突变: BRCA1 (60 x increased

4、risk), BRCA2 (30 x), HNPCC (13x)未产妇, 不孕症, 子宫内膜异位Decreased riskDecreased risk卵巢切除术口福避孕药 6 2011 RocheBasics of ovarian cancerBasics of ovarian cancer早期检测出有较高的生存率早期检测出有较高的生存率如果癌症只限于卵巢有75 - 95%生存率如果存在远端转移生存率只有10-17%仅有 stage I只限于卵巢上皮性卵巢癌五年生存率 % 7 2011 Roche目前卵巢癌是如何诊断的目前卵巢癌是如何诊断的 ? ?使用目前的临床流程很难诊断使用目前的临床流程

5、很难诊断 家族史 腹部/盆腔检查 CA-125 CA-125 阴道超声阴道超声 CT 胸片 x-ray GI 评估 全血计数 生化指标外科探查外科探查组织病理组织病理良性恶性 TVU (Transvaginal ultrasonography)TVU (Transvaginal ultrasonography) is the primary imaging modality for confirmation of the ovarian origin of the mass骨盆肿块和骨盆肿块和/或腹水, 腹部膨胀和/或 缺乏严重和特缺乏严重和特异的早期症状例异的早期症状例如：渗出如：渗出, 骨

6、盆或腹部的疼痛或压迫,泌尿的症状 8 2011 Roche目前卵巢癌是如何诊断的目前卵巢癌是如何诊断的 ? ?ACOG 指南1: 肿瘤学家主要依赖绝经状态 绝经前绝经前( 50 ( 200 U/mL 腹水 腹部或远端转移(通过检查或影像学检查) 有乳腺癌或卵巢癌的家族史 (in a first-degree relative) 绝经后绝经后(= 50 (= 50 岁岁) ) CA 125 35 U/mL 腹水 小结节或固定的盆腔肿块 腹部或远端转移 (通过检查或影像学检查) 有乳腺癌或卵巢癌的家族史(in a first-degree relative)1 Guidelines of the

7、American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) in Obstet. Gynecol. 2002, 100, 14131416 9 2011 Roche目前卵巢癌是如何诊断的目前卵巢癌是如何诊断的 ? ?不同的肿瘤标志物能够有助于不同类型卵巢癌的诊断不同的肿瘤标志物能够有助于不同类型卵巢癌的诊断 上皮性的卵巢癌 (approx. 90 %) (approx. 90 %) CA 125 会升高(35 U/mL作为正常上限) 但是:许多良性疾病也会升高 恶性生殖细胞肿瘤 (approx. 3 %) (approx. 3 %) h

8、CG+beta, LDH, AFP 胚胎性癌 AFP, hCG+beta 内胚窦瘤（又称卵黄瘤） AFP 粒层细胞瘤 Inhibin 10 2011 Roche对良恶性肿瘤鉴别困难对良恶性肿瘤鉴别困难诊断目前常用两种方法：经阴超声检测 (TVU) 和CA 125.TVU 不能准确判断肿瘤的良恶性TVU结果准确解释需要丰富的临床经验CA 125 对卵巢癌临床管理的特异性和灵敏度有一定的局限性大约. 50% 卵巢癌 I期的病人 CA 125 水平不升高某些良性的卵巢疾病 CA 125水平会升高假阳性和假阴性百分比高假阳性和假阴性百分比高 11 2011 Roche卵巢癌的生物标志物卵巢癌的生物标志

9、物CA 125 作为“金标准” 到目前为止是有局限性CA 125CA 125 “金标准”卵巢癌的生物标志 (通常要联合阴道超声) 低的灵敏度: 疾病stage I仅有50% 的女性CA 125 会升高， 80% 的上皮卵巢癌CA 125 会升高1 低的特异性: 良性的妇科疾病及非妇科的恶性肿瘤CA125也会升高1,2 有一些女性尽管患了恶性妇科疾病但是并不表达 CA 125 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obs

10、tet Gynecol. 2007, 110, 201-213. 12 2011 Roche卵巢癌的生物标志物卵巢癌的生物标志物给予给予CA 125 有效的补充 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213. 减少阴性生物标志物卵巢癌的数量 优化的灵敏度和特异性 加强stage I/II 卵巢癌的检测那个标志物可以给予那个标志物可以给予CA125CA125有

11、效的补充有效的补充 ? ? 关于卵巢癌的附加标志物做了大量的研究评估关于卵巢癌的附加标志物做了大量的研究评估 13 2011 Roche改善卵巢癌的管理改善卵巢癌的管理联合联合 HE4 和 CA 125研究评估了15种生物标志物包括 HE4HE4, HE4 在生殖系统和呼吸系统都会表达 卵巢癌常见升高的标志物 在疾病早期和晚期mRNA和 蛋白水平都会升高 对 CA 125是有效的补充CA 125 CA 125 和和HE4HE4两个指标的联合应用很大的挺高了灵敏度和特异性两个指标的联合应用很大的挺高了灵敏度和特异性 14 2011 Roche改善卵巢癌的管理改善卵巢癌的管理联合联合 HE4和 C

12、A 125应用能够提高骨盆肿块病人诊断灵敏度Sensitivity benign vs. ovarian cancer (all stages) in “pelvic mass” patientsat 95 % specificity (pre- and postmenopausal combined)Sensitivity in %Huhtinen et al, 2008 Huhtinen et al, 2008 1 1Moore et al, 2008 Moore et al, 2008 2 21 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315

13、-1319.2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46. 15 2011 Roche改善卵巢癌的管理改善卵巢癌的管理采用采用HE4 达到令人满意的目标达到令人满意的目标复发后早期检测对于骨盆肿块病人危险分级避免不需要的外科手术.这不仅病人收益同时经济这不仅病人收益同时经济 ! ! 16 2011 Roche使用使用 HE4 HE4的目的的目的1) 复发病人的早期检测需求为什么为什么 ? ? 病人5年内复发的概率大约是 80 大多数病人复发出现在治疗 3年内 早期复发预后不好 复发的早期检测决定了可以更早的治疗 17 2

14、011 Roche使用使用 HE4 HE4的目的的目的2) 危险分级避免不必要的手术同时引导病人寻找正确的治疗General Practitioneror General GynecologistGeneral GynecologistGynecologic Oncologist (Cancer Center)General SurgeonSurgeryDiagnostic workupSecond surgery有卵巢癌暗示症状的病人有卵巢癌暗示症状的病人增加卵巢癌病人最初可以接收到妇科肿增加卵巢癌病人最初可以接收到妇科肿瘤专家的手术治疗比率瘤专家的手术治疗比率减少不必要的外科手术的数量减少

15、不必要的外科手术的数量 18 2011 RocheHE4 和CA 125 相互补充HE4 和 CA 125 在大部分卵巢癌中两个标志物都会升高HE4 和CA 125 来源不同- 在某些类型卵巢癌中CA 125会明显升高- 在某些类型卵巢癌中HE4 会明显升高重要重要 ? ? 19 2011 Roche联合使用联合使用 HE4 HE4 和和 CA 125CA 125(1) HE4 + CA 125 减少阴性生物标志物卵巢癌(OvCa)的漏诊CA125CA125联合HE4HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性 21 Moore RG et al. G

16、ynecologic Oncology 2008, 111, 4024082 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21 20 2011 Roche联合使用联合使用HE4 HE4 和和 CA 125CA 125(2)早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌 (OvCa)HE4: 在卵巢癌早期有好的识别别能力CA125: 在卵巢癌晚期有好的识别能力 21 2011 Roche联合应用联合应用 HE4 HE4 和和 CA 125CA 125(3)较好的鉴别诊断子宫内膜异位Graph acc. Tab. 2 of Huht

17、inen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8)HE4: HE4: 子宫内膜异位罕见升高子宫内膜异位罕见升高HE4: HE4: 卵巢癌明显升高卵巢癌明显升高CA 125:CA 125:子宫内膜异位轻微升高子宫内膜异位轻微升高CA 125: CA 125: 卵巢癌明显升高卵巢癌明显升高 22 2011 Rochepage 22 2011 Roche联合应用联合应用 HE4HE4和和 CA 125 CA 125 (4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408通过通过

18、ROMAROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群指数可将患者分成低风险和高风险人群 ( (ROMAROMA) )HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度使用ROMA指数可以更好将风险分级ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类1. 23 2011 Roche卵巢癌的危险评估卵巢癌的危险评估存在两种不同的方法存在两种不同的方法: RMI 和 ROMA 24 2011 Roche卵巢癌的危险评估卵巢癌的危险评估存在两种不同的方法存在两种不同的方法: RMI 和 ROMAROMA (%) =ROMA (%) =Exp(PI) x Exp(PI) x 10010

19、01 + 1 + Exp(PI)Exp(PI)绝经前期公式绝经前期公式 HE4 HE4 比比CA 125CA 125更重要更重要, , 因为在绝经前期因为在绝经前期 CA 125 CA 125升高通常是升高通常是在良性疾病在良性疾病;HE4: 28.75-3847pmol/l;HE4: 28.75-3847pmol/l、CA125 CA125 ：6.42-5000U/ml6.42-5000U/ml 25 2011 RocheROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)

20、女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估CA 125 + HE4 CA 125 + HE4 使用使用ROMAROMA指数进行危险分层指数进行危险分层 ROMA 分层将上皮卵巢癌分为高危险和低危险 ROMA指数计算包括绝经状态、外科手术前的血清 HE4和 CA 125水平 CA 125通常是在绝经前良性疾病的病人升高 HE4 在绝经期前妇女有很好的特异性 26 2011 Roche卵巢癌危险评估卵巢癌危险评估ROMA 优于RMI 在灵敏度上 20% 1, 2 1 Moore RG et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010, 2022 Ob. Gyn. News, 2009, V

21、ol. 44, No. 6在在75% 75% 特异性的临床灵敏度特异性的临床灵敏度 27 2011 Rochepage 27 2011 Roche内容内容关于关于HE4 HE4 和和 卵巢癌的概述卵巢癌的概述 Elecsys HE4 临床评估总结 28 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 临床评估临床评估临床数据来源临床数据来源 Results from a study in one clinical center in Germany with the Elecsys HE4 assay on sera from 358 apparently healthy w

22、omen Distribution of assay values between apparently healthy, benign and malignant diseases was determined in two clinical centers in Spain and Germany on 896 female specimens 29 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 临床评估临床评估HE4 值随着年龄成上升趋势健康女性健康女性HE4HE4年龄分布年龄分布 30 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 临床评估临床评

23、估HE4 140 pmol/L在健康女性很罕见 98% 98% 的健康女性的健康女性 HE4HE4值值 140 pmol/L 70 pmol/L HE4 70 pmol/L 在妊娠期间不会出现在妊娠期间不会出现HE4 140 pmol/L HE4 140 pmol/L 有时会出现在非妇科疾病有时会出现在非妇科疾病 (mainly lung)(mainly lung) 32 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 临床评估临床评估HE4 主要在卵巢癌有高水平表达 33 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 临床评估临床评估HE4 用于卵巢癌的

24、监测 在疾病进展过程中58.0% (29 of 50)的病人会有正向的改变. 在未进展期84.0% (273 of 325) 病人连续样本HE4值无显著变化 34 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4临床评估临床评估 CA 125 和HE4联合应用 ROMA 指数更具诊断价值前瞻性研究，前瞻性研究， 384384例病人入组例病人入组Elecsys HE4 和Elecsys CA 125 II两个指标合并应用cut-off值的设置，特异性为75%:绝经期前女性绝经期前女性ROMA ROMA 指数指数 11.4% 11.4% = =上皮性卵巢癌的高风险上皮性卵巢癌的高风

25、险ROMA ROMA 指数指数 11.4% 11.4% = =上皮性卵巢癌的低风险组上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后女性绝经期后女性ROMA ROMA 指数指数 29.9% 29.9% = =上皮性卵巢癌的高风险上皮性卵巢癌的高风险ROMA value ROMA value 29.9% 29.9% = =上皮性卵巢癌的低风险组上皮性卵巢癌的低风险组 35 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 临床评估临床评估 ROMA指数用于卵巢癌风险分层超过超过60%60%的的I-III-II期的上皮性卵巢癌（期的上皮性卵巢癌（EOCEOC）ROMAROMA指数出现高值指数出现高值

26、 36 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 临床评估临床评估罗氏ROMA （HE4和CA125）指数对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断能力ROC-AUC (95% CI): 绝经前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 绝经后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962(ROC =接受者操作特性曲线;AUC =曲线下面积)ROCROC曲线下面积越大鉴别诊断的准曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高确性越高N = 384绝经后女性绝经前女性 37 2011 Rochepage 37 2011 Roche内容内容关于关于HE4 HE4 和和 卵巢癌

27、的概述卵巢癌的概述 Elecsys HE4 临床评估总结 38 2011 Roche HE4 HE4 和和CA 125CA 125联合应用联合应用改善卵巢癌的诊断和治疗改善卵巢癌的诊断和治疗较好的鉴别良性卵巢肿块、较好的鉴别良性卵巢肿块、囊肿和卵巢癌囊肿和卵巢癌改善病人的管理和卵巢癌治疗改善病人的管理和卵巢癌治疗的管理的管理早期标志物增加卵巢癌诊断的早期标志物增加卵巢癌诊断的灵敏度灵敏度 39 2011 Roche 40 2011 Roche罗氏肿瘤标志物罗氏肿瘤标志物最全面的菜单，最优秀的检测质量FerritinFerritinS100S100NSENSECYFRACYFRACA72-4CA

28、72-4CA15-3CA15-3CA125CA125CA19-9CA19-9TGTGAFPAFPhCG+hCG+CEACEAPSAPSAfPSAfPSAHE4HE4Pro-GRPPro-GRPCalcitoninCalcitoninpage 40 2011 Roche 41 2011 Roche罗氏免疫项目菜单罗氏免疫项目菜单最全面的检测项目anti-HCVanti-HCVHBsAgHBsAganti-HBsanti-HBsanti-HBcanti-HBcanti-HBc-IgManti-HBc-IgMHBeAgHBeAganti-HBeanti-HBeHIV combi PTHIV comb

29、i PTHIV combiHIV combiHIV-AgHIV-Aganti-HAV-IgManti-HAV-IgManti-HAVanti-HAVCMV IgGCMV IgGCMV IgMCMV IgMHSV-1 IgGHSV-1 IgGHSV-2 IgGHSV-2 IgGToxo IgMToxo IgMToxo IgGToxo IgGRubella IgMRubella IgMRubella IgGRubella IgGDigitoxinDigitoxinDigoxinDigoxinTSHTSHFT4FT4FT3FT3T4T4T3T3T-uptakeT-uptakeS100S100NSEN

30、SECYFRACYFRACA72-4CA72-4CA15-3CA15-3CA125CA125CA19-9CA19-9anti-TSHRanti-TSHRanti-TPOanti-TPOanti-TGanti-TGTGTGAFPAFPf fhCGhCGPAPP-APAPP-Aanti-CCPanti-CCPIgEIgEhCG+hCG+NT-proBNPNT-proBNPCK-MBCK-MBMyoglobinMyoglobinhsTnThsTnTTnITnIsFLT1sFLT1PIGFPIGFE2E2hCG STAThCG STATFerritinFerritinB12B12RBC FolateRBC FolateTestosteronTestosteronProgesteronProgesteronLHLHFSHFSHProlactinProlactinSHBGSHBGDHEA-SDHEA-SCEACEAVitamin D3Vitamin D3PTHPTHOsteocalcinOsteocalcinXlabsXlabsP1NPP1NPPSAPSAfPSA