L2-第三章 实验设计

1、第三章第三章 实验设计实验设计良好的设计是顺利进行科学研究和数据统计分析的前提良好的设计是顺利进行科学研究和数据统计分析的前提,也是获得预期结果的重要保证。也是获得预期结果的重要保证。设计包括专业设计和统计设计两部分。设计包括专业设计和统计设计两部分。专业设计专业设计是从专业角度考虑实验的科学安排，它包括选是从专业角度考虑实验的科学安排，它包括选题、建立假设、确定研究对象和技术方法等。题、建立假设、确定研究对象和技术方法等。统计设计统计设计则是从统计学的角度考虑设计的科学性，使研则是从统计学的角度考虑设计的科学性，使研究结果具有较好的可靠性和重现性。统计设计是对资料究结果具有较好的可靠性和重现

2、性。统计设计是对资料的搜集、整理和分析过程总的设想和安排，它包括确定的搜集、整理和分析过程总的设想和安排，它包括确定设计类型、估算样本含量、选定统计分析指标和方法等。设计类型、估算样本含量、选定统计分析指标和方法等。根据研究者是否人为地设置处理因素，即是否给予干预根据研究者是否人为地设置处理因素，即是否给予干预措施，可将医学研究分为调查研究和实验研究两大类。措施，可将医学研究分为调查研究和实验研究两大类。1. 1. 调查研究调查研究 又称观察性研究或非实验性研究，确切地说应是非随机又称观察性研究或非实验性研究，确切地说应是非随机化对比研究。它对研究对象不施加任何干预措施，是在化对比研究。它对研

3、究对象不施加任何干预措施，是在完全完全“自然状态自然状态”下对研究对象的特征进行观察、记录，下对研究对象的特征进行观察、记录，并对观察结果进行描述和对比分析。并对观察结果进行描述和对比分析。例如：欲了解农村地区的卫生服务需求情况，随机抽取例如：欲了解农村地区的卫生服务需求情况，随机抽取部分农户询问患病与就医情况。居民的患病或就医不是部分农户询问患病与就医情况。居民的患病或就医不是由研究者所确定的，也不是随机确定的，而是根据农户由研究者所确定的，也不是随机确定的，而是根据农户自身的实际情况确定的，研究者只是被动的观察实际情自身的实际情况确定的，研究者只是被动的观察实际情况。况。2. 2. 实验研

4、究实验研究 又称干预性研究，是对研究对象人为给予干预措施的研又称干预性研究，是对研究对象人为给予干预措施的研究。究。例如：在关于健康教育能否预防小学生近视的研究中，例如：在关于健康教育能否预防小学生近视的研究中，将小学生随机分为实验组和对照组，对实验组的小学生将小学生随机分为实验组和对照组，对实验组的小学生给予有关近视的健康教育，对照组则只是每天做一次眼给予有关近视的健康教育，对照组则只是每天做一次眼保健操，不进行健康教育。观察一段时间后，比较两组保健操，不进行健康教育。观察一段时间后，比较两组小学生视力下降发生情况。小学生视力下降发生情况。实验研究的优点为：实验研究的优点为：不但能较好地控制

5、重要的非处理因素不但能较好地控制重要的非处理因素(即混杂因素即混杂因素)的影的影响，使比较组间具有均衡性和可比性，还能将多种实验响，使比较组间具有均衡性和可比性，还能将多种实验因素包括在较少次数的试验中，达到高效的目的。因素包括在较少次数的试验中，达到高效的目的。缺点为：小样本不能保证非处理因素对各组的影响相同。缺点为：小样本不能保证非处理因素对各组的影响相同。第一节第一节 实验设计的基本要素实验设计的基本要素受试对象、处理因素和实验效应是实验设计的三个基本受试对象、处理因素和实验效应是实验设计的三个基本因素。实验设计的目的就是要阐明某种或某些处理因素因素。实验设计的目的就是要阐明某种或某些处

6、理因素对受试对象产生的效应。对受试对象产生的效应。例如：研究某降血糖药物对例如：研究某降血糖药物对II型糖尿病患者的降血糖效型糖尿病患者的降血糖效果，其中果，其中II型糖尿病患者为受试对象，该降血糖药物为型糖尿病患者为受试对象，该降血糖药物为处理因素，血糖的变化为实验效应。处理因素，血糖的变化为实验效应。一、受试对象一、受试对象受试对象是处理因素作用的客体，应根据研究目的而确受试对象是处理因素作用的客体，应根据研究目的而确定。定。根据受试对象不同，实验可以分为三类：根据受试对象不同，实验可以分为三类： 动物实验动物实验 其受试对象为动物，也可以是器官、细胞其受试对象为动物，也可以是器官、细胞

7、或血清等生物材料；或血清等生物材料； 临床试验临床试验 其受试对象通常为患者；其受试对象通常为患者； 现场试验现场试验 其受试对象通常为人群。其受试对象通常为人群。医学研究一般需要先进行动物实验，在确定无害的条件医学研究一般需要先进行动物实验，在确定无害的条件下再进行临床试验。下再进行临床试验。选择受试对象应有明确的纳入标准和排除标准以保证受选择受试对象应有明确的纳入标准和排除标准以保证受试对象的同质性。试对象的同质性。首先，受试对象应满足两个基本条件：首先，受试对象应满足两个基本条件：一是对处理因素敏感；二是反应比较稳定。一是对处理因素敏感；二是反应比较稳定。例如，研究某药物对高血压的治疗效

8、果，常选用例如，研究某药物对高血压的治疗效果，常选用I、II期期高血压患者作为受试对象，因为高血压患者作为受试对象，因为III期高血压患者对药物期高血压患者对药物不够敏感。不够敏感。为使研究结果具有普遍性和推广价值，需保证受试对象为使研究结果具有普遍性和推广价值，需保证受试对象的同质性和代表性。的同质性和代表性。动物的选择应注意种属、品系、年龄、性别、体重、窝动物的选择应注意种属、品系、年龄、性别、体重、窝别和营养状况等。别和营养状况等。临床试验的受试对象大多数是患者，应选择诊断明确、临床试验的受试对象大多数是患者，应选择诊断明确、依从性好的病例，并应注意年龄、性别、病情和病程等。依从性好的病

9、例，并应注意年龄、性别、病情和病程等。预防医学现场试验的受试对象大多数是正常人，应注意预防医学现场试验的受试对象大多数是正常人，应注意年龄、性别、民族、职业、文化程度和经济状况等。年龄、性别、民族、职业、文化程度和经济状况等。二、处理因素二、处理因素处理因素是根据研究目的而施加的特定的实验措施，又处理因素是根据研究目的而施加的特定的实验措施，又称受试因素。称受试因素。如给予某种降糖药。如给予某种降糖药。当处理因素为单个时，称为单因素；处理因素为多个时，当处理因素为单个时，称为单因素；处理因素为多个时，称为多因素。每个因素在量或强度上可有不同，这种量称为多因素。每个因素在量或强度上可有不同，这种

10、量或强度的不同就称为水平。或强度的不同就称为水平。依照因素与水平的不同，可产生四类实验：依照因素与水平的不同，可产生四类实验：单因素单水平实验，如研究教育干预法预防小儿单纯性单因素单水平实验，如研究教育干预法预防小儿单纯性肥胖的效果；肥胖的效果；单因素多水平实验，如研究不同含氟制剂的防龋效果；单因素多水平实验，如研究不同含氟制剂的防龋效果；多因素单水平实验，如比较不同治疗方案对椎间盘突出多因素单水平实验，如比较不同治疗方案对椎间盘突出的治疗效果；的治疗效果；多因素多水平实验，如研究多种药物不同剂量的联合治多因素多水平实验，如研究多种药物不同剂量的联合治疗对消化溃疡的疗效。疗对消化溃疡的疗效。与

11、处理因素相对应并同时存在的是非处理因素。某些非与处理因素相对应并同时存在的是非处理因素。某些非处理因素可干扰所研究因素与实验效应间关系的观察与处理因素可干扰所研究因素与实验效应间关系的观察与分析，又称混杂因素。分析，又称混杂因素。如研究某治疗方法对鼻咽癌的疗效，若对照组与实验组如研究某治疗方法对鼻咽癌的疗效，若对照组与实验组鼻咽癌患者的临床分期不同，则鼻咽癌的分期会干扰该鼻咽癌患者的临床分期不同，则鼻咽癌的分期会干扰该治疗方法的治疗效果分析，成为一个混杂因素。治疗方法的治疗效果分析，成为一个混杂因素。1. 分清处理因素和非处理因素分清处理因素和非处理因素 处理因素通常取决于研究者，是根据研究目

12、的确定的，处理因素通常取决于研究者，是根据研究目的确定的，对受试对象主动施加的外界干预，如对实验动物给药、对受试对象主动施加的外界干预，如对实验动物给药、不给药及按不同剂量给药等。不给药及按不同剂量给药等。非处理因素通常取决于受试对象本身，主要指不能人为非处理因素通常取决于受试对象本身，主要指不能人为改变的，可能对实验结果有影响的因素，如实验动物的改变的，可能对实验结果有影响的因素，如实验动物的性别、体重或患者的年龄、病情轻重等。性别、体重或患者的年龄、病情轻重等。在确定处理因素的同时，还需根据专业知识和实验条件，在确定处理因素的同时，还需根据专业知识和实验条件，找出重要的非处理因素。找出重要

13、的非处理因素。2. 处理因素应当标准化处理因素应当标准化 在试验过程中同一处理因素应始终保持不变，包括处理在试验过程中同一处理因素应始终保持不变，包括处理因素的施加方法、强度、频率过滤和持续时间等。因素的施加方法、强度、频率过滤和持续时间等。如在临床试验中，药物的性质、成分、批号、剂型、剂如在临床试验中，药物的性质、成分、批号、剂型、剂量、使用方法等应完全相同，手术或其他操作的熟练程量、使用方法等应完全相同，手术或其他操作的熟练程度都应当自始至终保持恒定，否则将会影响结果的稳定度都应当自始至终保持恒定，否则将会影响结果的稳定性。性。三、实验效应三、实验效应实验效应是处理因素作用下，受试对象的反

14、应或结局，实验效应是处理因素作用下，受试对象的反应或结局，它通过观察指标来体现。它通过观察指标来体现。选择观察指标时，应当注意以下几点：选择观察指标时，应当注意以下几点：1. 客观性客观性 观察指标有主观指标和客观指标之分，主观指标是指被观察指标有主观指标和客观指标之分，主观指标是指被观察者的主观感受、记忆、陈述或观察者的主观判断结观察者的主观感受、记忆、陈述或观察者的主观判断结果；而客观指标则是借助测量仪器或实验室检查等手段果；而客观指标则是借助测量仪器或实验室检查等手段获得的结果。获得的结果。在临床试验中，主观指标易受观察者和被观察者心理因在临床试验中，主观指标易受观察者和被观察者心理因素

15、的影响，具有随意性和偶然性，而客观指标具有较好素的影响，具有随意性和偶然性，而客观指标具有较好的真实性和可靠性。但在现代医学愈来愈重视主观指标的真实性和可靠性。但在现代医学愈来愈重视主观指标的应用，如进行生存质量分析时，采用公认的量表来测的应用，如进行生存质量分析时，采用公认的量表来测量某些主观感受，反应处理效应的变化。量某些主观感受，反应处理效应的变化。2. 精确性精确性 包括准确度和精密度两层含义。包括准确度和精密度两层含义。准确度指观察值与真值的接近程度，主要受系统误差的准确度指观察值与真值的接近程度，主要受系统误差的影响。影响。精密度指相同条件下对同一对象的同一指标进行重复观精密度指相

16、同条件下对同一对象的同一指标进行重复观察时，观察值与其均数的接近程度，其差值受随机误差察时，观察值与其均数的接近程度，其差值受随机误差的影响。的影响。观察指标应当既准确有精密。观察指标应当既准确有精密。3. 灵敏性与特异性灵敏性与特异性指标的灵敏度反映其检出真阳性的能力，灵敏度高的指指标的灵敏度反映其检出真阳性的能力，灵敏度高的指标能将处理因素的效应更好地显示出来。标能将处理因素的效应更好地显示出来。例如，研究某药治疗缺铁性贫血的效果，既可选用临床例如，研究某药治疗缺铁性贫血的效果，既可选用临床症状、体征，也可选用血红蛋白含量作为观察指标，但症状、体征，也可选用血红蛋白含量作为观察指标，但这些

17、观察指标只有在缺铁比较明显的情况下才有较大变这些观察指标只有在缺铁比较明显的情况下才有较大变动，所以不够灵敏。而选用血清铁蛋白作为观察指标，动，所以不够灵敏。而选用血清铁蛋白作为观察指标，则可灵敏地反应出处理因素的效应。则可灵敏地反应出处理因素的效应。指标的特异度反映其鉴别真阴性的能力，特异度高的指指标的特异度反映其鉴别真阴性的能力，特异度高的指标不易受混杂因素的干扰。标不易受混杂因素的干扰。总之，所确定的指标应当灵敏而准确地反映处理因素的总之，所确定的指标应当灵敏而准确地反映处理因素的效应，经对观察指标的分析，能够较为圆满地回答研究效应，经对观察指标的分析，能够较为圆满地回答研究假设所提出的

18、问题。假设所提出的问题。此外，指标的观察应避免带有偏性或偏倚，如研究者的此外，指标的观察应避免带有偏性或偏倚，如研究者的心理常偏向于阳性结果，医生常偏向于新疗法组，而患心理常偏向于阳性结果，医生常偏向于新疗法组，而患者则对新疗法持怀疑态度等。为消除或最大限度减少这者则对新疗法持怀疑态度等。为消除或最大限度减少这种偏性，在设计时常采用盲法。种偏性，在设计时常采用盲法。第二节第二节 实验设计的基本原则实验设计的基本原则在实验设计时，为更好地控制非处理因素对结果的影响，在实验设计时，为更好地控制非处理因素对结果的影响，以较少的受试对象取得较为可靠的信息，达到经济高效以较少的受试对象取得较为可靠的信息

19、，达到经济高效的目的，必须遵循对照、随机化和重复的原则。的目的，必须遵循对照、随机化和重复的原则。一、对照原则一、对照原则在确定处理因素的试验组时，应同时设立对照组。只有在确定处理因素的试验组时，应同时设立对照组。只有设立了对照才能较好地控制非处理因素对实验结果的影设立了对照才能较好地控制非处理因素对实验结果的影响，从而将处理因素的效应显示与分离出来，将效应归响，从而将处理因素的效应显示与分离出来，将效应归因于处理因素。不设立对照往往会误将非处理因素产生因于处理因素。不设立对照往往会误将非处理因素产生的效应当成处理效应，从而得出错误的结论。的效应当成处理效应，从而得出错误的结论。例如，研究某药

20、物对上呼吸道感染的疗效，由于上呼吸例如，研究某药物对上呼吸道感染的疗效，由于上呼吸道感染患者有自愈的倾向，如果没有设立对照，即使该道感染患者有自愈的倾向，如果没有设立对照，即使该药物没有效果或者疗效甚微，也可能得到疗效较好的结药物没有效果或者疗效甚微，也可能得到疗效较好的结论。论。设立对照应遵循均衡性原则。均衡是指在设立对照时除设立对照应遵循均衡性原则。均衡是指在设立对照时除给予的处理因素不同外，对照组和试验组的其他重要的、给予的处理因素不同外，对照组和试验组的其他重要的、可控制的非处理因素应保持一致。可控制的非处理因素应保持一致。在整个实验过程中，对照组和试验组应始终处于同时同在整个实验过程

21、中，对照组和试验组应始终处于同时同地，即应设立同期对照或平行对照。尽量不要用以往的地，即应设立同期对照或平行对照。尽量不要用以往的研究资料作为历史对照。研究资料作为历史对照。用符号表示如下：用符号表示如下：T+S=e+s式中式中T表示处理因素，表示处理因素，S表示非处理因素，表示非处理因素，e表示实表示实验效应，验效应，s表示表示S的影响结果。的影响结果。实验效应实验效应e是与是与s混杂在一起的，实验设计的主要混杂在一起的，实验设计的主要任务是如何使任务是如何使e能单独显示出来。设立对照，使实能单独显示出来。设立对照，使实验中两组或多组的验中两组或多组的S均衡，即均衡，即S1=S2。这样，实验

22、。这样，实验组组T的效应的效应e就可以显示出来了。就可以显示出来了。式中式中S1与与S2表示相同的非处理因素，表示相同的非处理因素，Td表示表示T1与与T2之差，之差，s1与与s2表示表示S1与与S2的影响结果，的影响结果，ed表示表示T1与与T2之差之差Td的的效应，余同上。效应，余同上。对照形式有多种，常有以下几种：对照形式有多种，常有以下几种：1. 安慰剂对照安慰剂对照 安慰剂或称伪药物，是一种无药理作用的制剂，不含试安慰剂或称伪药物，是一种无药理作用的制剂，不含试验药物的有效成分，但其外观如剂型、大小、颜色、重验药物的有效成分，但其外观如剂型、大小、颜色、重量、气味及口味等都与试验药物

23、一样，不能为受试对象量、气味及口味等都与试验药物一样，不能为受试对象所识别。所识别。安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试对象等由心理安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试对象等由心理因素导致的偏倚。因素导致的偏倚。安慰剂对照还可消除疾病自然进程的影响，分离出试验安慰剂对照还可消除疾病自然进程的影响，分离出试验药物所引起的真正效应。药物所引起的真正效应。安慰剂的使用需慎重，应以不损害患者健康为前提，适安慰剂的使用需慎重，应以不损害患者健康为前提，适用于研究的疾病尚无有效药物治疗或使用安慰剂后对该用于研究的疾病尚无有效药物治疗或使用安慰剂后对该疾病病情、临床过程、预后无影响或不利影响小的情况，疾病病

24、情、临床过程、预后无影响或不利影响小的情况，一般与盲法结合使用。一般与盲法结合使用。2. 空白对照空白对照 即对照组不接受任何处理，在动物实验和实验室方法研即对照组不接受任何处理，在动物实验和实验室方法研究中最常用，常用于评价测量方法的准确度，评价实验究中最常用，常用于评价测量方法的准确度，评价实验是否处于正常状态。是否处于正常状态。例如，在实验室中设置空白管并同时测定，以检测本底例如，在实验室中设置空白管并同时测定，以检测本底值。值。在临床试验中，空白对照虽简单易行，但涉及伦理方面在临床试验中，空白对照虽简单易行，但涉及伦理方面的问题，且实施过程中容易引起实验组与伦理组在心理的问题，且实施过

25、程中容易引起实验组与伦理组在心理上的差异，从而影响结果的可靠性，因此较少使用。上的差异，从而影响结果的可靠性，因此较少使用。但空白对照可用于以下情况：但空白对照可用于以下情况：一是由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，一是由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或执行起来非常困难，如实验组为放射治疗或手术治疗或执行起来非常困难，如实验组为放射治疗或手术治疗等；等；二是试验药物的不良反应非常特殊，以至于无法使研究二是试验药物的不良反应非常特殊，以至于无法使研究者处于盲态，这时使用安慰剂对照意义不大，不如采用者处于盲态，这时使用安慰剂对照意义不大，不如采用空白对照。空白对照。3. 实

26、验对照实验对照 对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的实验因素。实验因素。如研究膳食中强化铁预防缺铁性贫血的试验中，实验组如研究膳食中强化铁预防缺铁性贫血的试验中，实验组儿童食用强化铁酱油烹饪的饭菜，对照组为普通酱油。儿童食用强化铁酱油烹饪的饭菜，对照组为普通酱油。这里酱油是与处理因素有关的实验因素，两组除是否强这里酱油是与处理因素有关的实验因素，两组除是否强化铁外，其他条件一致，这样才能显示和分析酱油中铁化铁外，其他条件一致，这样才能显示和分析酱油中铁的作用。的作用。4. 标准对照标准对照 用现有的标准方法或常规方法作为对照。用现有的

27、标准方法或常规方法作为对照。标准对照在临床试验中用得较多，因为很多情况下不给标准对照在临床试验中用得较多，因为很多情况下不给患者任何治疗是不道德的。患者任何治疗是不道德的。另外，在实验室中常用于某种新检验方法是否能代替传另外，在实验室中常用于某种新检验方法是否能代替传统方法的研究。统方法的研究。5. 自身对照自身对照 对照与实验在同一受试对象身上进行，如身体对称部位对照与实验在同一受试对象身上进行，如身体对称部位或实验前后两阶段分别接受不同的实验因素，一个为对或实验前后两阶段分别接受不同的实验因素，一个为对照，一个为实验，比较其差异。自身对照简单易行，使照，一个为实验，比较其差异。自身对照简单

28、易行，使用广泛。用广泛。例如：研究不同进针法的静脉穿刺对血管组织的损伤，例如：研究不同进针法的静脉穿刺对血管组织的损伤，对大白兔一侧耳缘静脉采用针尖斜面向上进针法，另一对大白兔一侧耳缘静脉采用针尖斜面向上进针法，另一侧耳朵的对称部位采用针尖斜面向左进针法。侧耳朵的对称部位采用针尖斜面向左进针法。又如，研究某减肥茶的效果，以服用前的体重作为对照。又如，研究某减肥茶的效果，以服用前的体重作为对照。但严格地说，这一设计使用的不是同期对照，若实验前但严格地说，这一设计使用的不是同期对照，若实验前后某些环境因素或自身因素发生了变化，并且可以影响后某些环境因素或自身因素发生了变化，并且可以影响实验结果，这

29、种对照就难以说明问题。实验结果，这种对照就难以说明问题。因此，在实验中常常需要另外设立一个平行的对照，用因此，在实验中常常需要另外设立一个平行的对照，用实验组与对照组前后效应的差值来进行比极。实验组与对照组前后效应的差值来进行比极。二、随机化原则二、随机化原则随机化是采用随机的方式，使每个受试对象都有同等的随机化是采用随机的方式，使每个受试对象都有同等的机会被抽取或分配到试验组和对照组。机会被抽取或分配到试验组和对照组。随机化使大量难以控制的非处理因素在试验组和对照组随机化使大量难以控制的非处理因素在试验组和对照组中的影响相当，并归于实验误差之中。中的影响相当，并归于实验误差之中。随机化应贯穿

30、于实验研究全过程，在受试对象的抽样、随机化应贯穿于实验研究全过程，在受试对象的抽样、分组以及实验实施过程中均应遵循随机化原则，随机体分组以及实验实施过程中均应遵循随机化原则，随机体现在如下三个方面：现在如下三个方面： 随机抽样随机抽样 每个符合条件的受试对象被抽中的机会相等，即总体中每个符合条件的受试对象被抽中的机会相等，即总体中每个个体都有相同的机会被抽到样本中来，它保证了所每个个体都有相同的机会被抽到样本中来，它保证了所得样本有代表性。得样本有代表性。 随机分配随机分配 每个受试对象被分配到各组的机会相等。它保证了大量每个受试对象被分配到各组的机会相等。它保证了大量难以控制的非处理因素在对

31、比组间尽可能均衡，以提高难以控制的非处理因素在对比组间尽可能均衡，以提高组间的可比性。组间的可比性。 试验顺序随机试验顺序随机 每个受试对象先后接受处理的机会相等，它使实验顺序每个受试对象先后接受处理的机会相等，它使实验顺序的影响也达到均衡。的影响也达到均衡。在实验设计中常通过随机数来实现随机化。在实验设计中常通过随机数来实现随机化。获得随机数的常用方法有三种：随机数字表、计算机的获得随机数的常用方法有三种：随机数字表、计算机的伪随机数发生器与随机排列表。伪随机数发生器与随机排列表。随机数字表随机数字表常用于抽样研究及随机分组。表内随机数字常用于抽样研究及随机分组。表内随机数字互相独立，无论横

32、行、纵列或斜向等各种顺序均是随机互相独立，无论横行、纵列或斜向等各种顺序均是随机的。使用时可从任一个数字开始，可查单行、单列，双的。使用时可从任一个数字开始，可查单行、单列，双行、双列，也可以多行、多列，方向可向下或向上，亦行、双列，也可以多行、多列，方向可向下或向上，亦可向左或向右。可向左或向右。伪随机数伪随机数是由计算机产生的介于是由计算机产生的介于0-1之间的均匀分布的数之间的均匀分布的数字，若要得到字，若要得到0-99之间的随机数，将每个数乘以之间的随机数，将每个数乘以100，取整数即可。取整数即可。随机排列表随机排列表适用于分组排列等的随机化，用法比随机数适用于分组排列等的随机化，用

33、法比随机数字表更为简便。当样本含量较少时，应用随机数字表往字表更为简便。当样本含量较少时，应用随机数字表往往会遇到奇数和偶数出现机会不等的现象，致使分到各往会遇到奇数和偶数出现机会不等的现象，致使分到各组的研究对象数量出现较大差异。应用随机化排列可避组的研究对象数量出现较大差异。应用随机化排列可避免这种现象。免这种现象。 下面分别介绍实验设计中常用的两种随机方法：完全随下面分别介绍实验设计中常用的两种随机方法：完全随机化和分层随机化。机化和分层随机化。1. 完全随机化完全随机化 完全随机化就是直接对受试对象进行随机化分组，分组完全随机化就是直接对受试对象进行随机化分组，分组后各组受试对象的例数

34、不一定相等。后各组受试对象的例数不一定相等。其具体步骤如下：其具体步骤如下：(1) 编号编号将将n个受试对象按一定顺序编号，如动物可按体重大小，个受试对象按一定顺序编号，如动物可按体重大小，患者可按就诊顺序等。患者可按就诊顺序等。(2) 取随机数取随机数可从随机数字表、计算机等获得。每个受试对象的随机可从随机数字表、计算机等获得。每个受试对象的随机数可以是一位数，两位数或三位数，一般要求与数可以是一位数，两位数或三位数，一般要求与n的位的位数相同。数相同。 (3) 确定组别确定组别根据事先确定的规则，按照受试对象获得的随机数确定根据事先确定的规则，按照受试对象获得的随机数确定受试对象在哪一组。

35、分两组可按随机数的奇偶；分受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分k组组可按随机数除以可按随机数除以k后的余数进行分组。后的余数进行分组。例例14-1 试将性别相同、体重相近的试将性别相同、体重相近的15只动物随机分到只动物随机分到A、B、C三组。三组。现将动物按体重编号，再从随机数字表中任一行，如第现将动物按体重编号，再从随机数字表中任一行，如第16行最左端开始横向连续取行最左端开始横向连续取15个两位数。事先规定：将个两位数。事先规定：将动物所得随机数除以动物所得随机数除以3，余数，余数0、1、2分别对应于分别对应于A、B、C三组。三组。表表14-1 15只动物完全随机分组的结果只动物

36、完全随机分组的结果分组结果为：第分组结果为：第4, 6, 8, 14号供号供4只动物进入只动物进入A组；第组；第1, 9, 12, 13, 15号供号供5只动物进入只动物进入B组；第组；第2, 3, 5, 7, 10, 11号号供供6只动物进入只动物进入C组。组。2. 分层随机化分层随机化 完全随机化虽然可以提高各组的均衡性，但并不能保证完全随机化虽然可以提高各组的均衡性，但并不能保证各组间一定达到良好的均衡性。此时应先对可能影响实各组间一定达到良好的均衡性。此时应先对可能影响实验过程和结果的主要混杂因素进行分层，然后在各层内验过程和结果的主要混杂因素进行分层，然后在各层内进行完全随机化，称为

37、分层随机化。进行完全随机化，称为分层随机化。配对随机化和区组随机化可看成是分层随机化的实际应配对随机化和区组随机化可看成是分层随机化的实际应用。用。下面以区组随机化为例介绍分层随机化的主要步骤：下面以区组随机化为例介绍分层随机化的主要步骤：(1) 编号排序编号排序将受试对象按照主要混杂因素相近的原则分层或区组，将受试对象按照主要混杂因素相近的原则分层或区组，为同一层或区组内个体编号。为同一层或区组内个体编号。(2) 取随机数取随机数可从随机数字表、计算机等获得。每个受试对象的随机可从随机数字表、计算机等获得。每个受试对象的随机数可取两位数。数可取两位数。(3) 确定组别确定组别根据事先确定的规

38、则，按照每层受试对象获得的随机数根据事先确定的规则，按照每层受试对象获得的随机数确定受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分确定受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分k组可按随机数除以组可按随机数除以k后的余数进行分组。后的余数进行分组。例例14-2 为研究四种剂量的碘对小白鼠脾脏的影响，将为研究四种剂量的碘对小白鼠脾脏的影响，将40只小白鼠的体重作为区组因素，试作随机分配处理。只小白鼠的体重作为区组因素，试作随机分配处理。将将40只小白鼠按体重由轻到重依次排序，依次每只小白鼠按体重由轻到重依次排序，依次每4个形个形成一个区组，并对每个区组内的小鼠编号。任选随机数成一个区组，并对每个

39、区组内的小鼠编号。任选随机数字，事先规定，每一区组中，将随机数字从小到大排序，字，事先规定，每一区组中，将随机数字从小到大排序，序号序号1，2，3，4分别对应于四种剂量的分别对应于四种剂量的A，B，C，D。三、重复原则三、重复原则重复是指在相同条件下进行多次实验或多次观察，以提重复是指在相同条件下进行多次实验或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性。高实验的可靠性和科学性。重复包括三种情形：重复包括三种情形：(1) 整个实验的重复整个实验的重复它确保实验的重现性，从而提高实验的可靠性。它确保实验的重现性，从而提高实验的可靠性。(2) 用多个受试对象进行重复用多个受试对象进行重复它避免了把个别情况

40、误认为普遍情况，把偶然或巧合的它避免了把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当成必然的现象，将实验结果错误地推广到群体。现象当成必然的现象，将实验结果错误地推广到群体。(3) 同一受试对象的重复观察同一受试对象的重复观察它保证了观察结果的精密度。如血压连续测它保证了观察结果的精密度。如血压连续测3次，以次，以3次次的均数作为最终结果。的均数作为最终结果。从统计学而言，重复最主要的作用是估计变异的大小。从统计学而言，重复最主要的作用是估计变异的大小。重复的另一作用就是降低变异的大小，以便在随机变异重复的另一作用就是降低变异的大小，以便在随机变异的背景中凸显实质性差异。的背景中凸显实质性差异

41、。第三节第三节 盲法的应用盲法的应用(P35)(P35)盲法是控制观察性偏倚的一种重要措施，它的优点在于盲法是控制观察性偏倚的一种重要措施，它的优点在于能够避免受试对象和研究者的心理和精神因素影响，使能够避免受试对象和研究者的心理和精神因素影响，使疗效和不良反应的评价尤其是一些主观指标的测量更为疗效和不良反应的评价尤其是一些主观指标的测量更为真实。真实。临床试验根据设盲的程度分为单盲、双盲、三盲和非盲。临床试验根据设盲的程度分为单盲、双盲、三盲和非盲。单盲单盲是指是指研究对象研究对象不知道自己被分配在实验组还是对照不知道自己被分配在实验组还是对照组，但试验的具体执行者组，但试验的具体执行者(如

42、医生、护士如医生、护士)和资料的收集和资料的收集分析者是清楚的。分析者是清楚的。双盲双盲是指是指研究对象研究对象和和试验的执行者试验的执行者均不知道研究对象的均不知道研究对象的分组情况，只有资料的收集分析者知道分组情况。分组情况，只有资料的收集分析者知道分组情况。三盲三盲是指是指研究对象研究对象、试验的执行者试验的执行者与与资料的收集分析者资料的收集分析者均不知道研究对象的分组情况，只有研究者委托的人员均不知道研究对象的分组情况，只有研究者委托的人员掌握密码标号，直到实验结束、结果统计分析完毕，才掌握密码标号，直到实验结束、结果统计分析完毕，才公布分组情况。公布分组情况。非盲非盲则为不设盲的试

43、验。则为不设盲的试验。除开放性试验或不宜设盲的试验如外科手术、引起生活除开放性试验或不宜设盲的试验如外科手术、引起生活方式改变等干预试验外，如条件许可，均应采用盲法试方式改变等干预试验外，如条件许可，均应采用盲法试验。验。如果双盲试验不可行，则应考虑单盲试验。采用单盲或如果双盲试验不可行，则应考虑单盲试验。采用单盲或非盲试验均应制定控制偏倚的相应措施，使已知来源的非盲试验均应制定控制偏倚的相应措施，使已知来源的偏倚达到最小。偏倚达到最小。盲法常与安慰剂同时使用，安慰剂使得实验组和对照组盲法常与安慰剂同时使用，安慰剂使得实验组和对照组的患者对试验的态度相同，从而盲法试验得以顺利进行。的患者对试验

44、的态度相同，从而盲法试验得以顺利进行。盲法原则应自始至终地贯穿于整个临床试验之中。双盲盲法原则应自始至终地贯穿于整个临床试验之中。双盲试验中，从随机数的产生、试验用药物的编码、受试者试验中，从随机数的产生、试验用药物的编码、受试者入组用药、试验结果的记录和评价、试验过程的监督、入组用药、试验结果的记录和评价、试验过程的监督、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监督员必须数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监督员必须自始至终地处于盲态。自始至终地处于盲态。第四节第四节 常用的实验设计方案常用的实验设计方案一、完全随机设计一、完全随机设计完全随机设计又称简单随机设计，是最为常见的一种考完全随机

45、设计又称简单随机设计，是最为常见的一种考察单因素两水平或多水平效应的实验设计方法。察单因素两水平或多水平效应的实验设计方法。它是采用完全随机分组的方法将同质的受试对象分配到它是采用完全随机分组的方法将同质的受试对象分配到各处理组，观察其实验效应。它可以是两样本的比较，各处理组，观察其实验效应。它可以是两样本的比较，也可以是多个样本的比较。也可以是多个样本的比较。各组样本含量相等时，称为平衡设计；样本含量不相等各组样本含量相等时，称为平衡设计；样本含量不相等时，称为非平衡设计。平衡设计效率较高，故值得推荐。时，称为非平衡设计。平衡设计效率较高，故值得推荐。完全随机设计的优点是设计简单，易于实施，

46、出现缺失完全随机设计的优点是设计简单，易于实施，出现缺失数据时仍可进行统计分析。数据时仍可进行统计分析。缺点是小样本时，可能均衡性较差，误差较大。与随机缺点是小样本时，可能均衡性较差，误差较大。与随机区组设计相比，效率较低。区组设计相比，效率较低。例例 试将试将10头动物随机分配到甲、乙两组。头动物随机分配到甲、乙两组。先将动物按体重编号，再从附表随机排列表先将动物按体重编号，再从附表随机排列表(n=20)，随，随机指定第机指定第3行，舍去行，舍去10-19，将，将0-9数字依次录于动物号数字依次录于动物号下。下。按预先规定：将随机数字为单数者分入甲组，双数者分按预先规定：将随机数字为单数者分

47、入甲组，双数者分入乙组。入乙组。结果第结果第1、4、6、8、9号动物入甲组，第号动物入甲组，第2、3、5、7、10号动物入乙组。号动物入乙组。例例 试将试将18头动物随机分配到甲、乙、丙三组。头动物随机分配到甲、乙、丙三组。先将动物按体重编号，再从附表随机排列表先将动物按体重编号，再从附表随机排列表(n=20)，随，随机指定第机指定第21行，舍去行，舍去18-19，将，将0-17数字依次录于动物数字依次录于动物号下。号下。按预先规定：将随机数字为按预先规定：将随机数字为0-5者分入甲组，为者分入甲组，为6-11者分者分入乙组，为入乙组，为12-17者分入丙组。者分入丙组。结果第结果第4、8、1

48、0、11、13、17号动物入甲组，第号动物入甲组，第3、7、9、14、15、16号动物入乙组，第号动物入乙组，第1、2、5、6、12、18号动物入丙组。号动物入丙组。二、配对设计二、配对设计配对设计是将受试对象按一定条件配成对子，再将每对配对设计是将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到不同处理组。中的两个受试对象随机分配到不同处理组。据以配对的因素应为可能影响实验结果的主要混杂因素。据以配对的因素应为可能影响实验结果的主要混杂因素。在动物实验中，常将窝别、性别、体重等作为配对因素；在动物实验中，常将窝别、性别、体重等作为配对因素；在临床试验中，常将病情、性别、年龄等作

49、为配对因素。在临床试验中，常将病情、性别、年龄等作为配对因素。配对设计主要有以下情形：配对设计主要有以下情形：(1) 将两个条件相同或相近的受试对象配成对子，通过将两个条件相同或相近的受试对象配成对子，通过 随机化，使对子内个体分别接受两种不同的处理。随机化，使对子内个体分别接受两种不同的处理。(2) 将同一受试对象将同一受试对象(人或标本人或标本)的两个部分配成对子，分的两个部分配成对子，分 别接受两种不同的处理。别接受两种不同的处理。(3) 自身前后配对，即同一受试对象，接受某种处理之自身前后配对，即同一受试对象，接受某种处理之 前和接受处理之后视为配对。若仅观察一组，则要前和接受处理之后

50、视为配对。若仅观察一组，则要 求在处理因素施加前后，重要的非处理因素求在处理因素施加前后，重要的非处理因素(如气候、如气候、 饮食、心理状态等饮食、心理状态等)要相同，但常常难于做到，故存要相同，但常常难于做到，故存 在一定缺陷，不提倡单独使用。在一定缺陷，不提倡单独使用。配对设计和完全随机设计相比，其优点在于可增强处理配对设计和完全随机设计相比，其优点在于可增强处理组间的均衡性、实验效率较高；组间的均衡性、实验效率较高；缺点在于配对条件不易严格控制，当配对失败或配对欠缺点在于配对条件不易严格控制，当配对失败或配对欠佳时，反而会降低效率。佳时，反而会降低效率。例例 如有如有10对受试者，试随机

51、分入甲乙两组。对受试者，试随机分入甲乙两组。先将受试者编号，如第一对第一受试者为先将受试者编号，如第一对第一受试者为1 1，第二受，第二受试者为试者为1 2，余仿此；，余仿此；再从附表随机排列表再从附表随机排列表(n=20)，随机指定第，随机指定第2行，舍去行，舍去10-19数字，并规定遇单数取甲乙顺序，遇双数取乙甲顺序。数字，并规定遇单数取甲乙顺序，遇双数取乙甲顺序。结果结果1 2、2 1、3 2、4 2、5 1、6 1、7 2、8 1、9 2、10 1号受试者入甲组，号受试者入甲组，1 1、2 2、3 1、4 1、5 2、6 2、7 1、8 2、9 1、10 2号受试者入乙组。号受试者入乙

52、组。三、交叉设计三、交叉设计交叉设计是一种特殊的自身对照设计，它按事先设计好交叉设计是一种特殊的自身对照设计，它按事先设计好的实验次序，在各个时期对受试对象先后实施各种处理的实验次序，在各个时期对受试对象先后实施各种处理,以比较处理组间的差异。以比较处理组间的差异。受试对象可以采用完全随机化或分层随机化的方法来安受试对象可以采用完全随机化或分层随机化的方法来安排。排。例如，设有两种处理例如，设有两种处理A和和B，首先将受试对象随机分为两，首先将受试对象随机分为两组，再按随机分配的方法决定一组受试对象在第组，再按随机分配的方法决定一组受试对象在第I阶段接阶段接受受A处理，第处理，第II阶段接受阶

53、段接受B处理，试验顺序为处理，试验顺序为AB；另一组受试对象在第另一组受试对象在第I阶段接受阶段接受B处理，第处理，第II阶段接受阶段接受A处处理，试验顺序为理，试验顺序为BA。两种处理因素在全部实验过程中。两种处理因素在全部实验过程中“交叉交叉”进行，该设计模式详见下表。进行，该设计模式详见下表。表表 二阶段交叉设计模式二阶段交叉设计模式在上述模式中，每个受试对象都接受了在上述模式中，每个受试对象都接受了A、B两种处理，两种处理，同时同时A和和B两种处理在两个时间段两种处理在两个时间段I和和II上都进行了实验，上都进行了实验，这样使处理这样使处理A和和B先后实验的机会均等，平衡了实验顺序先后

54、实验的机会均等，平衡了实验顺序的影响，而且还能够分析不同处理之间的差别及时间先的影响，而且还能够分析不同处理之间的差别及时间先后顺序的差别。后顺序的差别。这里的处理因素这里的处理因素(A、B)和时间因素和时间因素(阶段阶段I和和II)均为两个均为两个水平，所以称为水平，所以称为2 2交叉设计，它是交叉设计中最为简交叉设计，它是交叉设计中最为简单的形式。单的形式。例如，为研究某新药例如，为研究某新药(A)治疗哮喘的疗效，以沙丁胺醇治疗哮喘的疗效，以沙丁胺醇(B)为对照。为对照。将将40名哮喘患者随机分为两组，一组第名哮喘患者随机分为两组，一组第I阶段给阶段给A，第，第II阶段给阶段给B；另一组第

55、；另一组第I阶段给阶段给B，第，第II阶段给阶段给A。测定。测定8小小时后的最大呼气流量时后的最大呼气流量(PEF)。交叉设计对受试对象的要求与分配方法，同配对设计类交叉设计对受试对象的要求与分配方法，同配对设计类似，即尽量使相邻的两个条件近似，如第似，即尽量使相邻的两个条件近似，如第1、2号近似，号近似，第第3、4号近似，余类推。号近似，余类推。试验中，指定各单号随机确定接受两种处理的顺序，并试验中，指定各单号随机确定接受两种处理的顺序，并规定各双号的顺序与其前一个单号的顺序相反。规定各双号的顺序与其前一个单号的顺序相反。因此，按因此，按A-B顺序与按顺序与按B-A顺序的例数必然相等，达到顺

56、序的例数必然相等，达到平衡。平衡。例例 以以A、B两种药物治疗某病，试用交叉设计观察两种药物治疗某病，试用交叉设计观察20名名患者的疗效。患者的疗效。先将受试者中每两名条件相似的患者编成相似对，编号先将受试者中每两名条件相似的患者编成相似对，编号分别为分别为1、2号，号，3、4号，号，19、20号。然后再随机号。然后再随机决定每个相似对中，谁先用哪一种药物，谁后用哪一种决定每个相似对中，谁先用哪一种药物，谁后用哪一种药物。药物。现用随机排列表现用随机排列表(n=20)，随机指定第，随机指定第9行行0-9的随机数字。的随机数字。先决定单号患者的用药顺序，规定其随机数字为单数者先决定单号患者的用药

57、顺序，规定其随机数字为单数者先用先用A药后用药后用B药，为双数者，先用药，为双数者，先用B药后用药后用A药。每对药。每对中单号患者决定后，双号患者的用药顺序和他相反就行中单号患者决定后，双号患者的用药顺序和他相反就行了。了。结果是结果是1号患者先号患者先A后后B，2号患者即应先号患者即应先B后后A；3号患者先号患者先A后后B，4号患者即应先号患者即应先B后后A；。这样，第。这样，第I阶段用阶段用A药，第药，第II阶用阶用B药的为：药的为：1、3、6、8、9、11、14、16、18、19号患号患者；第者；第I阶段用阶段用B药，第药，第II阶用阶用A药的为：药的为：2、4、5、7、10、12、13

58、、15、17、20号患者。号患者。交叉设计的基本前提是各种处理不能相互影响，即受试交叉设计的基本前提是各种处理不能相互影响，即受试对象在接受第二种处理时，不能有前一种处理的剩余效对象在接受第二种处理时，不能有前一种处理的剩余效应。应。因此，两种处理之间应有适当的时间间隔因此，两种处理之间应有适当的时间间隔清洗阶段清洗阶段。在药物临床试验中，该阶段的长短取决于药物在血清中在药物临床试验中，该阶段的长短取决于药物在血清中的衰减程度，一般要求不小于的衰减程度，一般要求不小于5个半衰期。个半衰期。交叉设计的优点交叉设计的优点:1是节约样本含量；是节约样本含量；2是能够控制个体差异和时间对处理因素的影响

59、，故是能够控制个体差异和时间对处理因素的影响，故效率较高；效率较高；3是在临床试验中，每个受试对象均接受了各种处理是在临床试验中，每个受试对象均接受了各种处理(如试验药和对照药如试验药和对照药)，因此均等地考虑了每个患者，因此均等地考虑了每个患者的利益。的利益。其缺点其缺点:1是每个处理时间不能太长，因在同一受试对象上作是每个处理时间不能太长，因在同一受试对象上作了多种处理，处理和清洗阶段过长会导致整个实验了多种处理，处理和清洗阶段过长会导致整个实验周期过长，受试对象中断试验；周期过长，受试对象中断试验；2是但受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、治是但受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、治

60、愈等，后一阶段的处理将无法进行；愈等，后一阶段的处理将无法进行；3是受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该是受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析的难度。阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析的难度。进行交叉设计应当注意：进行交叉设计应当注意：(1) 尽可能采用盲法，以提高受试对象的依从性，避免尽可能采用盲法，以提高受试对象的依从性，避免偏倚。偏倚。(2) 本设计不宜用于自愈倾向或病程较短的疾病研究。本设计不宜用于自愈倾向或病程较短的疾病研究。在慢性病观察过程中，应尽量保持条件的可比性。在慢性病观察过程中，应尽量保持条件的可比性。四、随机区组设计四、随