第十二章缺血-再灌注损伤

1、临床医学专业八年制卫生部规划教材临床医学专业八年制卫生部规划教材病理生理学 第2版第第 十二章十二章 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 第十二章第十二章 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤ischemia-reperfusion injury 病例 患者，男，58岁，因胸闷、大汗40min入急诊。患者于上午7时突然胸闷伴大汗。含服硝酸甘油不缓解。上午7时40分来诊。体检：意识清楚，血压80/55mmHg，心率55次/min，律齐。 既往有原发高血压病史10年。 心电图示：急性前壁心肌梗死。 给予扩冠，降脂，心肌营养治疗。联系急诊PTCA。术中冠脉造影显示左前降支连续性中断，90%狭窄。球囊扩冠后，患

2、者立即出现室颤，给予300J除颤一次，恢复窦性心率。术中反复发作室颤及室性心动过速，给予除颤及利多卡因后转变为窦性心率，生命体征逐渐平稳。一、一、 概念概念 在缺血的基础上恢复血流后组织损伤在缺血的基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血称为缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 （ ischemia ischemia reperfusion injuryreperfusion injury，IRIIRI）。）。 IRI IRI研究概况研究概况 19551955年年 SewellSewell报道，结扎狗冠脉后，如突报道，结扎狗冠脉后，如突

3、 然解除结扎恢复血流，部分动物立然解除结扎恢复血流，部分动物立 即发生室颤而死亡。即发生室颤而死亡。19601960年年 JenningsJennings第一次提出了第一次提出了MIRMIR概念概念19681968年年 Ames Ames 脑脑IRIIRI19721972年年 Flore Flore 肾肾IRIIRI19781978年年 Modry Modry 肺肺IRIIRI19811981年年 Greenberg Greenberg 肠肠IRIIRI氧反常：氧反常：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一段时间后，再恢复正常氧供应，条件下培养细胞

4、一段时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常称为氧反常 （oxygen paradox）。）。钙反常：钙反常：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2min后再后再以含钙溶液灌注时，出现了心肌电信号异常、心以含钙溶液灌注时，出现了心肌电信号异常、心 肌功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现肌功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常象称为钙反常 （calcium paradox）。）。pH反常：反常：缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因

5、，再灌注时迅速纠正缺血组代谢紊乱的重要原因，再灌注时迅速纠正缺血组 织的酸中毒，反而加重细胞的损伤，称为织的酸中毒，反而加重细胞的损伤，称为pH反常反常（ pH paradox）。）。第一节第一节 缺血缺血- -再灌注损伤的原因及影响因素再灌注损伤的原因及影响因素一、一、IRIIRI常见原因常见原因( ( 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。在组织器官缺血基础上的血液再灌注。 1.1.组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应 2 2一些新的医疗技术的应用一些新的医疗技术的应用 如动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉如动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉 血管成形术等血管成形术等 3.3.

6、体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术 4.4.断肢再植和器官移植等断肢再植和器官移植等 二、二、IRIIRI影响因素影响因素( ( 1.1.缺血时间是影响缺血缺血时间是影响缺血- -再灌注损伤的首要因素。再灌注损伤的首要因素。 2.2.组织器官对氧的需求程度越高越容易发生缺血组织器官对氧的需求程度越高越容易发生缺血- -再灌再灌注损伤注损伤, ,如心、脑等。如心、脑等。 3.3.缺血组织器官侧支循环形成越早、越丰富损伤越轻。缺血组织器官侧支循环形成越早、越丰富损伤越轻。 4.4.灌注液的压力、温度、灌注液的压力、温度、pHpH值和电解质是影响缺血值和电解质是影响缺血- -再再灌注的重要因素。灌

7、注的重要因素。第二节第二节 缺血再灌注损伤的发生机制缺血再灌注损伤的发生机制 The increase free radicalsincrease free radicals, calcium calcium overloadoverload, neutrophils activationneutrophils activation, dysfunction dysfunction of micocirculationof micocirculationplay the principal roles in ischemia-reperfusion injury. 自由基损伤作用 钙超载 白细

8、胞损伤作用 微循环作用一、自由基的损伤作用一、自由基的损伤作用（一）概述（一）概述1. 概念与分类概念与分类 自由基（自由基（free radical） 外层电子轨道上含有单个不配对电子的原外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称，也称游离基。子、原子团和分子的总称，也称游离基。 自由基的外层电子轨道的不配对电子状态使其自由基的外层电子轨道的不配对电子状态使其极易发生氧化（失去电子极易发生氧化（失去电子)或还原反应（获得电子）。或还原反应（获得电子）。 （O Reactive oxygen species (ROS) are composed by oxygen-derive

9、d free radicals (OFR) and non free radical substances, such as superoxide anion radical ( ), hydroxyl radical (), hydrogen peroxide () and singlet oxygen (1O2).2 ROSH2O2, 1O2, ONOO- O O- -2 2形成：形成：自然氧化自然氧化 如如CytC、Hb、CA等在自然氧化过程中可等在自然氧化过程中可 生成生成O2- HbFe2+ HbFe3+ O2酶氧化酶氧化 XO、NADPH氧化酶、醛氧化酶氧化酶、醛氧化酶线粒体线粒体

10、 O2生成的主要场所之一生成的主要场所之一 正常正常:O2+4e+4H+H2O+ATP 病理病理:O2+e +e +2H+H202+e+H+ OH +e+H+H20毒物作用毒物作用 CCL4、百草枯（除草剂）、百草枯（除草剂）H20O2-的生成是其他自由基或活性氧生成的基础的生成是其他自由基或活性氧生成的基础OHOH的生成的生成 O2- + O2- +2H+ H2O2+O2单纯性单纯性Haber-Weiss反应：反应很慢，很难产生反应：反应很慢，很难产生 O2-+H2O2 OH- + OH+O2Fenton 反应：反应： O2- H2O2 OH + OH- OHOH是活性氧中毒性最强的一种是活

11、性氧中毒性最强的一种SODSODSODFe2+ Fe3+2.吞噬细胞呼吸爆发过程产生大量自由基缺血时: 补体激活或 细胞释放炎症介质如LTB4， 白细胞在缺血区浸润。再灌时：浸润的白细胞耗氧量显著增加： NADPH +2O2 2O2- +NADP+H+ NADH+O2+2H+ H2O2+NAD+NADPH氧化酶NADH氧化酶 Ca2+超载缺血缺血-再灌注时自由基产生途径再灌注时自由基产生途径黄嘌呤氧化酶途径 缺血缺血-再灌注损伤导致细胞死亡机制再灌注损伤导致细胞死亡机制 The ischemia region could not be reperfused sufficiently after

12、 relieving the occlusion to recover the blood flow. Basic vasculartonicity is a continual balance between Basic vasculartonicity is a continual balance between the influences of vasoconstrictors and vasodilatators. the influences of vasoconstrictors and vasodilatators. Endothelium and the smooth mus

13、culature play a vital part inEndothelium and the smooth musculature play a vital part inits control. The conservation of a qualified vasomotricityits control. The conservation of a qualified vasomotricityimproves postischaemic recovery of an organ.improves postischaemic recovery of an organ.四、微循环障碍四

14、、微循环障碍1.增多、激活的中性粒细胞与血管内皮细胞之间的增多、激活的中性粒细胞与血管内皮细胞之间的相互作用改变了微血管内血液流变学。相互作用改变了微血管内血液流变学。 2. 激活的中性粒细胞与血管内皮细胞之间的相互激活的中性粒细胞与血管内皮细胞之间的相互作用是造成微血管结构损伤的决定因素。作用是造成微血管结构损伤的决定因素。 3.内皮细胞功能障碍导致的微血管收缩内皮细胞功能障碍导致的微血管收缩-舒张舒张失调是微血管功能障碍的维持因素。失调是微血管功能障碍的维持因素。目前认为目前认为 缺血缺血-再灌注损伤基本机制主要是自由基、再灌注损伤基本机制主要是自由基、细胞内钙超载、白细胞及微循环障碍的共

15、细胞内钙超载、白细胞及微循环障碍的共同作用。同作用。 自由基是各种损伤机制学说中重要的启动自由基是各种损伤机制学说中重要的启动因素。因素。 细胞内钙超载是细胞不可逆性损伤的共同细胞内钙超载是细胞不可逆性损伤的共同通路。通路。 白细胞与微循环障碍是缺血白细胞与微循环障碍是缺血-再灌注损伤再灌注损伤引起各脏器功能障碍的关键原因。引起各脏器功能障碍的关键原因。(一一)心功能变化心功能变化 心肌顿抑心肌顿抑myocardial stunning ，又称迟呆心肌，又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性可逆性收缩功能降收缩功能降低的

16、现象。低的现象。 自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制MIR除心功能低下外，还可发生微血管迟呆（除心功能低下外，还可发生微血管迟呆（microvascular stuning) 心肌再灌注损伤的始动环节是能量代谢障碍，而直接损伤因心肌再灌注损伤的始动环节是能量代谢障碍，而直接损伤因素是素是ROS，其结果导致细胞内钙超载，并形成恶性循环。，其结果导致细胞内钙超载，并形成恶性循环。 第四节 缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础1消除缺血原因，尽早恢复血流是预防缺血-再灌注损伤的首要、有效措施。 2. 控制再灌注条件是防控缺血-再灌注损伤的有效临床措施 实验与