肿瘤规范化治疗与医嘱点评

1、肿瘤规范化治疗与医嘱点评孙增先 2015.4.18. 肿瘤临床治疗模式的转变个体化医学规范化医学传统医学循证医学循证医学(evidence-based medicine, EBM)： 是以证据为基础，慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳的研究证据，结合医生个人的临床经验与专业技能，考虑患者的价值与愿望，进而为患者作出合理的诊疗决策。 1992年JAMA上首次发表文章：“Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine”，介绍循证医学的概念 循证医学已经迅速被全球医学界所接受，并成为21世

2、纪医学发展的方向肿瘤临床治疗模式的转变肿瘤临床治疗模式的转变证据的类型原始研究证据(原始文献)系统评价报告(二级文献)临床实践指南(三级文献)其他针对治疗指南的综合研究证据专家意见肿瘤临床治疗模式的转变临床最佳、最新循证证据来源系统评价(Systematic review)或Meta分析(Meta analysis) 临床实践指南获取最新循证医学证据的直接途径：循证医学网站循证临床实践指南（最简便）肿瘤临床治疗模式的转变Cochrane图书馆制作的系统评价是当今最佳的治疗性证据循证医学以群体数据为依据，对特定的个体不一定能获得预期的结果，个体用药需要调整方能达到理想治疗效果。遗传药理学与药物基

3、因组学的发展促进了个体化治疗，尤其是肿瘤个体化治疗。个体化药物治疗由药动学导向模式向基因导向模式拓展。肿瘤临床治疗模式的转变肿瘤临床治疗模式的转变药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影响药物反应遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA变异如何引起药物反应差异n属于药物基因组学的范畴= 药理学 + 基因组学, 目标:预测药物反应的遗传易感性根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量提高疗效，减少不良反应 传统用药的新变革肿瘤临床治疗模式的转变药物作用受药物代谢酶、转运体、靶点多态性控制药物基因组学基因变异 (单核苷

4、酸多态性)药物代谢酶药物转运体药物靶点药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异肿瘤临床治疗模式的转变生物标记代表药 1TPMT 变异硫唑嘌呤 2UGT1A1 变异伊立替康3CYP2C9 突变等华法林4Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 华法林5G6PD 缺损拉布立酶6UGT1A1 变异等尼罗替尼 7CYP2C19 突变伏立康唑8CYP2C9 突变塞来昔布9CYP2D6 变异托莫西汀 10CYP2D6 和其他变异盐酸氟西汀 FDA批准药品说明书中药物代谢酶遗传变异循证EGFR TKI治疗的选择对 象有效率不加选择的中国患者30根据临床特征选择优势人群50根据EGFR敏感基因选择

5、+耐药基因选择70-8080-95%肿瘤临床治疗模式的转变肿瘤临床治疗模式的转变除肿瘤指南外，在各专业指南中还没有将基因检测作为类推荐的对NSTE-ACS患者，使用氯吡格雷时可以考虑基因分型(b B) 2011 ESC NSTE-ACS 指南而肿瘤指南将组织分型及基因检测（EGFR突变和ALK基因重排）作1类推荐，以便于选择最佳治疗 2014 NCCN NSCLC指南开启肿瘤个体化治疗的新篇章肿瘤临床治疗模式的转变KRAS不清楚不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp 药物敏感性突变药物敏感性突变G719X, exon 19

6、del, L858R, L861Q 药物继发性耐药（药物继发性耐药（1年）年）exon 20 dup药物继发性耐药（药物继发性耐药（2年）年）L747S, D761Y, T854A, T790MMET amplification肺腺癌的分子亚型(2009)肺腺癌的分子分类肿瘤临床治疗模式的转变肺腺癌的分子靶向治疗(个体化治疗)突变突变预测预测EGFR exon 19 del/L858RSens to EGFR TKIsKRASRes to EGFR TKIsEGFR T790M/D761Y/T854ARes to EGFR TKIs; sens to new TKIs?MET amplific

7、ationSens to MET TKIsMEK1Sens to MEK inhibitorsHER2Sens to HER2 TKIsBRAFSens to BRAF inhibitorsALK fusionsSens to ALK inhibitorsPDGFRa amplificationSens to PDGFR inhibitorsPIK3CAPIK3CA inhibitors?ROS fusionSens to ROS inhibitors?肿瘤临床治疗模式的转变肿瘤临床治疗模式的转变临床实践指南临床路径专家共识指导原则规定肿瘤规范化治疗应遵循：目前，我国还没有自己的肿瘤临床实践指

8、南、专家共识 肿瘤临床治疗模式的转变美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤临床实践指南影响广泛，有部分NCCN中国版指南肿瘤临床治疗模式的转变NCCN肿瘤临床实践指南更新快。NCCN肿瘤临床实践指南是临床医生遵循的规范，也是我们临床药师医嘱点评的依据。2014 NCCN NSCLC指南2014 NCCN 止吐指南癌症患者呕吐控制原则恶心/呕吐的预防是目标 接受高度和中度呕吐风险化疗患者，恶心/呕吐风险在化疗后至少持续3天，中度风险至少持续2天。整个风险期间患者需要保护。 剂量使用得当，口服和静脉使用5-HT3拮抗剂是等效的。 止吐药的选择应基于治疗的呕吐风险，止吐药的使用经验和患者因素。 考虑特

9、殊止吐药的毒性。癌症患者呕吐的其他潜在因素，包括：部分或完全肠道梗阻。前庭功能障碍。脑转移。电解质紊乱：高钙血症、高血糖或低钠血症。同时使用的治疗药物，包括阿片类镇痛药。胃轻瘫：肿瘤或化疗（如长春新碱）引起的或其他原因（如糖尿病）。精神生理学的：焦虑、预想性的恶心/呕吐。多药联用，选择止吐药治疗基于使用最高致吐风险的药物。考虑使用H2受体拮抗剂或PPI预防消化不良，症状与恶心相似。生活方式控制有助于减轻恶心/呕吐，如减少饮食频度、选择健康食物、控制饮食量、吃室温食物。饮食咨询也是有益的。水平药物高度致吐风险阿霉素或表阿霉素与环磷酰胺组合环磷酰胺1500 mg/m2 顺铂（90%致吐频度） 卡莫

10、司汀250 mg/m2阿霉素60 mg/m2氮芥异环磷酰胺2 g/m2,每剂达卡巴嗪链脲佐菌素表阿霉素90 mg/m2中度致吐风险阿地白介素12-15 million IU/m2卡铂苯达莫司汀（30-90%致吐频度） 阿米福汀300 mg/m2三氧化二砷白消安异环磷酰胺2 g/m2,每剂阿扎胞苷伊立替康干扰素10 million IU/m2放线菌素马法兰甲氨喋呤250 mg/m2柔红霉素氯法拉滨环磷酰胺1500 mg/m2阿霉素60 mg/m2奥沙利铂阿糖胞苷200 mg/m2表阿霉素90 mg/m2替莫唑胺卡莫司汀250 mg/m2依达比星静脉抗肿瘤药致吐能力药物水平药物低致吐风险曲妥珠单抗

11、依托泊苷高三尖杉酯碱（10-30%致吐频度） 阿米福汀300mg5-FU紫杉醇阿地白介素million IU/m2氟尿苷紫杉醇白蛋白Brentuximab vedotin吉西他滨培美曲塞卡巴他赛多西他赛喷司他汀卡非佐米艾瑞布林普拉曲沙阿糖胞苷（低剂量） 100-200 mg/m2伊沙匹隆罗米地辛干扰素510 million IU/m2阿柏西普塞替派甲氨喋呤50 mg/m2 250 mg/m2丝裂霉素拓扑替康阿霉素（脂质体）米托蒽醌极低致吐风险阿仑单抗地尼白介素 聚乙二醇干扰素（10%致吐频度）天门冬酰胺酶右丙亚胺帕妥珠单抗贝代单抗氟达拉滨利妥昔单抗博来霉素西妥昔单抗 西罗莫司脂化物硼替佐米易普

12、利单抗 戊柔吡星克拉屈滨（二氯脱氧腺苷）曲妥珠单抗 长春碱地西他滨奈拉滨长春新碱阿糖胞苷100 mg/m2CD20单抗 长春新碱（脂质体）干扰素5 million IU/m2帕尼单抗长春瑞滨甲氨喋呤50 mg/m2培门冬酶静脉抗肿瘤药致吐能力水平药物中度至高度六甲密胺雌莫司汀甲基苄肼白消安（4mg/天）依托泊苷维莫德吉替莫唑胺（75mg/m2/天）洛莫司汀（单日）克唑替尼环磷酰胺（100mg/m2/天）米托坦极低至低度阿西替尼吉非替尼鲁索利替尼蓓萨罗丁羟基脲索拉非尼伯舒替尼伊马替尼舒尼替尼白消安（4mg/天）拉帕替尼氟达拉滨卡博替尼来那度胺沙利度胺卡培他滨马法兰硫鸟嘌呤苯丁酸氮芥疏基嘌呤拓扑替

13、康环磷酰胺（100mg/m2/天）甲氨喋呤曲美替尼达沙替尼尼洛替尼维甲酸达拉菲尼帕唑帕尼凡德他尼厄洛替尼泊马度胺危罗菲尼依维莫司泊那替尼伏立诺他替莫唑胺（75mg/m2/天）瑞格非尼口服抗肿瘤药致吐能力肺腺癌医嘱点评2011年1月至2011年12月86例住院化疗的肺腺癌病人，所有病例均经病理学检查证实，其中低分化腺癌22例、中分化腺癌42例、高分化腺癌22例，手术切除术后化疗28例，未手术化疗58例。共进行203个化疗周期，其中1至4个化疗周期病例占68%。病例资料 调取86例病人203个化疗周期的病历，提取医嘱中化疗药物、辅助治疗药物的名称、用法用量、起止时间、溶媒选择。记录病人的肝肾功能、

14、过敏史、并发症等基础信息。数据提取 肺腺癌医嘱点评NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2011年中国版）NCCN止吐临床实践指南（2012年）药品说明书美康合理用药系统评价标准 对86例肺腺癌患者的化疗方案、辅助治疗药物的用法用量、适应症、配伍用药等方面进行评价。评价方法 86例203个化疗周期，肺腺癌化疗方案均符合规范要求。 82%(167/203)的患者选择以铂类为基础联合三代化疗药两药方案为肺腺癌一线化疗方案，尤其是顺铂/培美曲塞、顺铂/长春瑞滨、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇等。 6%(13/203)的患者使用三代化疗药两药联用，如多西他赛/培美曲塞、多西他赛/吉西他滨、多

15、西他赛/长春瑞滨等 10%(21/203)的患者使用三代化疗药物单药治疗。肺腺癌医嘱点评结 果肺腺癌化疗方案肺腺癌医嘱点评肺腺癌医嘱点评止吐治疗方案86例203个化疗周期，均给予止吐的预防和治疗，合并使用止吐药物1-7种，平均4.52种，使用时间1-15天。超过90%的患者(185/203)使用地塞米松作为止吐基础用药，时间1-14天，平均3.82天。肺腺癌医嘱点评所有病人均使用5-HT3受体拮抗剂,时间1-13天,平均4.89天二种5-HT3受体拮抗剂交替使用的有27个化疗周期。止吐治疗方案 二种同时使用的有11个化疗周期 三种交替使用的有5个化疗周期 9个化疗周期连续使用长效5-HT3受体

16、拮抗剂帕洛诺司琼(3-6 d，t1/2 40 h)肺腺癌医嘱点评止吐治疗方案 64个化疗周期同时使用PPI和H2受体拮抗剂 12个化疗周期同时给予静脉和口服PPI 8个化疗周期单用H2受体拮抗剂(法莫替丁、西米替丁各4个周期) 85%的患者(172/203)使用PPI或H2受体拮抗剂 单用PPI的有100个化疗周期，以奥美拉唑为主(83/100)，泮托拉唑为辅(17/100)，时间1-15天，平均6.79天肺腺癌医嘱点评70%患者使用苯海拉明(144/203)，时间1-9天，平均3.33天40%患者使用甲氧氯普胺(82/203)，时间1-11天，平均3.27天20%患者口服吗丁啉(24个周期)

17、或莫沙必利(18个周期)止吐治疗方案肺腺癌医嘱点评护肝药使用 一半患者(49%,99/203)使用护肝药物，以异甘草酸镁(53个化疗周期)、复方甘草酸单铵S(34个化疗周期)为主，还有舒肝宁、复合辅酶、苦参素氯化钠、门冬氨酸鸟氨酸，用药时间1-22天不等，平均6.26天。 3个周期合用二种护肝药物。肺腺癌医嘱点评免疫调节剂使用 64.5%患者(131/203)使用免疫调节剂,其中35个化疗周期合用二种免疫调节剂,10个周期合用三种免疫调节剂,4个周期合用四种免疫调节剂,用药时间1-23天,平均8.06天。 涉及的药物:n 苦参碱氯化钠注射液(13个化疗周期)n 重组人白介素-(4个化疗周期)n

18、 复方苦参注射液(44个化疗周期)n 参芪扶正注射液(13个化疗周期)n 香菇多糖注射液(12个化疗周期)n 参麦注射液(15个化疗周期)n 艾迪注射液(36个化疗周期)n 核糖核酸(7个化疗周期)n 小牛脾提取物(2个化疗周期)n 乌苯美司胶囊(4个化疗周期)n 胸腺肽1(23个化疗周期)n 参附注射液(6个化疗周期)n 甘露聚糖肽(6个化疗周期)n 康艾注射液(1个化疗周期)n 参一胶囊(12个化疗周期)肺腺癌医嘱点评有12个化疗周期使用了红花黄色素氯化钠注射液，用药时间1-9天，平均用药5.58天。现在还有用血栓通、大株红景天其 他肺腺癌医嘱点评肺腺癌化疗方案点 评 指南推荐以铂类为基础

19、联合三代化疗药物的两药方案为肺腺癌一线化疗方案，尤其是顺铂/培美曲塞、顺铂/长春瑞滨、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇等。对铂类不能耐受者可用新药/非铂类联合方案作为替代方案，如多西他赛/吉西他滨等。对老年或晚期转移病人也可单用多西他赛、培美曲塞等作为二线治疗药物。 本组病例中，三代化疗药与铂类两药联用方案占83%，尤其是吉西他滨/顺铂(23%)、培美曲塞/顺铂(16%)、紫杉醇/顺铂(14%)方案。以多西他赛与培美曲塞、吉西他滨等非铂类药物组合占6%。单药治疗占11%，以多西他赛(7%)和培美曲塞(3%)为主。化疗方案制定合理，符合指南要求。肺腺癌医嘱点评止吐治疗方案 本组病例的

20、化疗方案中，顺铂致吐风险最高，但其使用剂量（20mg 3个化疗周期，30mg 119个周期，40mg 10个周期）属于中度致吐剂量（50mg/m2），卡铂、奥沙利铂属于中度致吐药物，其他三代化疗药物（多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇等）属于低度致吐药物。 指南推荐在中度致吐风险静脉化疗第1天，使用5-HT3受体拮抗剂/地塞米松/NK-1受体拮抗剂联合止吐，2-3天推荐5-HT3受体拮抗剂或地塞米松单药治疗。对于低度致吐风险静脉化疗，不推荐使用5-HT3受体拮抗剂，推荐使用地塞米松、甲氧氯普胺、苯海拉明等药物，必要时合用H2受体拮抗剂或PPI。肺腺癌医嘱点评止吐治疗方案对照指南，本组病例的止

21、吐治疗方案还存在许多不尽合理的地方： 所有病例均使用5-HT3受体拮抗剂，低致吐风险的化疗不推荐使用5-HT3受体拮抗剂。 5-HT3受体拮抗剂使用时间太长（1-13天，平均4.89天），对中度致吐化疗5-HT3受体拮抗剂使用1-3天，且2-3天为单药治疗。 有9个化疗周期连续使用帕洛诺司琼（3-6天），不为指南所推荐，半衰期为40小时。 二种5-HT3受体拮抗剂同时使用（11个化疗周期）。肺腺癌医嘱点评止吐治疗方案对照指南，本组病例的止吐治疗方案还存在许多不尽合理的地方： PPI使用太泛(80%,164/203)，时间太长(6.79天)，指南对中、低度致吐的化疗方案推荐必要时使用PPI，对高度致吐风险的静脉化疗推荐在1-4天内使用PPI。 联合使用止吐药物太多(平均4.5种)，虽然甲氧氯普胺、苯海拉明、地塞米松、5-HT3受体拮抗剂作用机制不同，联合使用镇吐作用增强，但在好多的止吐方案中常将上述四种药物一起使用，以增加所谓的止吐疗效。 临床未根据患者的个体特性和化疗方案进行止吐风险分级, 用止吐风险分级来制定个体化止吐方案。肺腺癌医嘱点评护肝药使用 本组病例化疗方案所涉药物能够引起肝损害的并不多见，偶有转氨酶、磷酸酶升高。在基础信息中仅有12个化疗周期的病人显示-谷氨酰转移酶升高。而在治疗方案中有一半的患者(99/203)使用护肝药(以异甘草酸镁、复方