肺动脉高压前沿进展课件

1、 肺动脉高压前沿问题肺动脉高压前沿问题 内皮细胞内皮细胞凋亡抵抗分化单克隆样瘤样增生平滑肌细胞内移内移肺动脉内皮与内弹力板间出现肌纤维细肺动脉内皮与内弹力板间出现肌纤维细胞及细胞外基质构成胞及细胞外基质构成“新生内膜新生内膜”；分化分化成纤维细胞成纤维细胞肺动脉高压血管重构肺动脉高压血管重构首先激活增殖并合成基质是外膜成纤维细胞；首先激活增殖并合成基质是外膜成纤维细胞；基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶( (MMP2、MMP9) )上调并介导上调并介导外膜成纤维细胞迁移进入血管中膜甚至内膜。外膜成纤维细胞迁移进入血管中膜甚至内膜。循环干细胞是否直接导致外膜增厚或仅仅促使循环干细胞是否直接导致外膜增厚

2、或仅仅促使外膜成纤维细胞的增殖及迁移？外膜成纤维细胞的增殖及迁移？-今后研究今后研究的重点。的重点。血小板及血栓形成血小板及血栓形成血小板功能紊乱及血栓形成在血小板功能紊乱及血栓形成在PAH的发的发生过程中起重要作用；生过程中起重要作用；血小板释放引起肺血管收缩及重构的活血小板释放引起肺血管收缩及重构的活性物质如：血栓素性物质如：血栓素A2、血小板活化因子、血小板活化因子、5-HT、PDGF、VEGF及及TGF-等。等。与血管壁相互作用可引起肺血管结构重与血管壁相互作用可引起肺血管结构重塑及功能异常，塑及功能异常，肺动脉高压的分子发病机制肺动脉高压的分子发病机制分子机制分子机制 肺血管过度收缩

3、与钾通道功能、表达异常及内皮功能紊乱有肺血管过度收缩与钾通道功能、表达异常及内皮功能紊乱有关。内皮功能紊乱可导致血管舒张物质如关。内皮功能紊乱可导致血管舒张物质如NONO、前列环素等减少、前列环素等减少，而，而ET-1ET-1水平升高，因此这也为治疗提供了靶点。水平升高，因此这也为治疗提供了靶点。前列环素、血管活性肠肽前列环素、血管活性肠肽( (VIP)和和NOET-1钾通道钾通道5- -羟色胺羟色胺TGF超家族超家族血管新生与调亡血管新生与调亡蛋白质水解蛋白质水解 前列环素、前列环素、VIP和和NOPGI2是重要的血管内皮舒张因子，还具有抑制血管中是重要的血管内皮舒张因子，还具有抑制血管中层

4、平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。层平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。PAH时前列时前列环素合酶表达降低，环素合酶表达降低，PGI2生成减少。生成减少。PAH患者内皮细胞患者内皮细胞NO合酶表达减少。合酶表达减少。5 5型磷酸二酯酶型磷酸二酯酶抑制剂抑制剂( (如西地那非如西地那非) )可增强可增强NO依赖性依赖性cGMP介导的肺介导的肺血管舒张反应。血管舒张反应。血管活性肠肽血管活性肠肽(VIP)是一种神经递质，能有效扩张体循是一种神经递质，能有效扩张体循环及肺循环血管，也有抑制血管平滑肌细胞增殖及血环及肺循环血管，也有抑制血管平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。小板聚集的作用。VIP通过通过

5、VPAC受体激活受体激活cAMP、cGMP系统发挥作用。系统发挥作用。IPAH体内中发现体内中发现VIP免疫活性免疫活性下降及受体表达增加，表明下降及受体表达增加，表明VIP存在缺陷。最近研究存在缺陷。最近研究表明部分表明部分PAH患者短期或长期吸入患者短期或长期吸入VIP治疗有效。治疗有效。ET-1ET-1是一强力血管收缩因子和平滑肌细胞有是一强力血管收缩因子和平滑肌细胞有丝分裂原，通过激活内皮受体使细胞内钙离子丝分裂原，通过激活内皮受体使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥作用。在发挥作用。在主肺动脉主肺动脉ET-1主要与主要与ETA结合引起动脉中层结合引

6、起动脉中层平滑肌增殖，在肺阻力血管则与平滑肌增殖，在肺阻力血管则与ETA、ETB结结合均可引起平滑肌细胞增殖。合均可引起平滑肌细胞增殖。长期应用长期应用ET受体拮抗剂对受体拮抗剂对PAH治疗有益。治疗有益。肺动脉高压的发病机制肺动脉高压的发病机制肺动脉血管平滑肌张力增加和增殖是肺动脉内皮功能紊乱的肺动脉血管平滑肌张力增加和增殖是肺动脉内皮功能紊乱的结果。肺动脉内皮细胞功能紊乱（兰色）使前列环素和结果。肺动脉内皮细胞功能紊乱（兰色）使前列环素和NO合合成减少，而内皮素成减少，而内皮素1的增加促进肺血管收缩和肺血管平滑肌的增加促进肺血管收缩和肺血管平滑肌细胞增殖（红色）。细胞增殖（红色）。钾通道钾

7、通道缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌细胞的电压门控缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌细胞的电压门控钾通道钾通道( (KV) )，导致钙通道开放增加，从而引起，导致钙通道开放增加，从而引起缺氧性肺血管收缩反应及血管重构；缺氧性肺血管收缩反应及血管重构；人人PAH以肺动脉平滑肌细胞的以肺动脉平滑肌细胞的KV1.5下调为主，下调为主，慢性缺氧性慢性缺氧性PAH则则KV1.5、KV2.1均下调；均下调；研究表明研究表明PAH患者肺内患者肺内KV表达下调；表达下调；现已明确食欲抑制剂如芬氟拉明、阿米雷司可现已明确食欲抑制剂如芬氟拉明、阿米雷司可直接抑制直接抑制KV1.5和和KV2.1。二氯乙酸甲酯二氯乙酸甲酯( (D

8、CA) )和西地那非可增加钾通道和西地那非可增加钾通道的表达及活性。的表达及活性。钾通道是钾通道是PAH重要的治疗靶点重要的治疗靶点 钾通道参与细胞凋亡、平滑肌增殖及血管张力调节等，在钾通道参与细胞凋亡、平滑肌增殖及血管张力调节等，在PAHPAH的发病过的发病过程中起着十分重要的作用。单独或联合应用开放、上调或恢复钾通道表达程中起着十分重要的作用。单独或联合应用开放、上调或恢复钾通道表达的药物均可有效治疗的药物均可有效治疗PAH。二氯乙酸甲酯二氯乙酸甲酯( (DCA) )可逆转缺氧性可逆转缺氧性PAH上图：三组小鼠的肺动脉压力对比。上图：三组小鼠的肺动脉压力对比。DCA可延缓缺氧引起的肺动脉压

9、升高；可延缓缺氧引起的肺动脉压升高；中图：中图：DCA对肺血管阻力及右室肥厚的影响；对肺血管阻力及右室肥厚的影响；下图：免疫印迹技术显示下图：免疫印迹技术显示DCA可部分逆转下调的可部分逆转下调的Kv2.1。病理学检查示。病理学检查示DCA可部分逆转血管中可部分逆转血管中层平滑肌的肥厚。层平滑肌的肥厚。西地那非对钾通道的影响西地那非对钾通道的影响A：西地那非使：西地那非使PAMSCs中的中的K+急剧外流，这种外流可被急剧外流，这种外流可被IBTx抑制，可能由于依赖钙激活抑制，可能由于依赖钙激活的钾通道电阻增加所致。的钾通道电阻增加所致。B：西地那非引起的急性血管舒张反应与剂量有关。：西地那非引

10、起的急性血管舒张反应与剂量有关。C: 西地那非在降低肺血管阻力方面与西地那非在降低肺血管阻力方面与NO同样有效，两者联合应用具有协同效应。同样有效，两者联合应用具有协同效应。西地那非疗效评价西地那非疗效评价A：长期应用西地那非治疗可使：长期应用西地那非治疗可使PAH患者的血流动力学及运动耐量改善。患者的血流动力学及运动耐量改善。B： MRI造影示治疗前后室间隔的移位方向造影示治疗前后室间隔的移位方向(箭头所示箭头所示)。钾通道是基因治疗的靶点钾通道是基因治疗的靶点A：基因治疗后：基因治疗后KV1.5功能恢复，缺氧性肺血管收缩反应功能恢复，缺氧性肺血管收缩反应(HPV)减弱；减弱；B：基因治：基

11、因治疗使人肺动脉疗使人肺动脉KV1.5功能恢复后，肺血管阻力明显下降；功能恢复后，肺血管阻力明显下降；C：免疫印迹法显示：免疫印迹法显示：Ad5-KV1.5基因治疗后基因治疗后 KV1.5表达增加；表达增加；D：基因治疗主要作用于中等肺动脉。：基因治疗主要作用于中等肺动脉。绿色荧光指血管壁上绿色荧光指血管壁上KV1.5转基因受体表达。转基因受体表达。5-5-羟色胺羟色胺PAH患者血液中患者血液中5-HT水平升高，而最主要贮水平升高，而最主要贮存库存库- -血小板中的含量却是下降的；血小板中的含量却是下降的；多种类型多种类型PAH患者血浆中患者血浆中5-HT水平升高；即水平升高；即使肺移植或前列

12、环素治疗也不能纠正，表明使肺移植或前列环素治疗也不能纠正，表明PAH并不是血浆并不是血浆5-HT水平升高的唯一结果；水平升高的唯一结果；食欲抑制剂阿米雷司、芬氟拉明与食欲抑制剂阿米雷司、芬氟拉明与5-HT载体载体相互作用促使血小板释放相互作用促使血小板释放5-HT，并抑制其再，并抑制其再摄取，导致血浆摄取，导致血浆5-HT水平升高，因此又是一水平升高，因此又是一种钾通道拮抗剂；种钾通道拮抗剂；临床及动物实验均证实，肺动脉平滑肌细胞中临床及动物实验均证实，肺动脉平滑肌细胞中5-HT载体的表达和载体的表达和/ /或活性升高均可引起肺或活性升高均可引起肺动脉重构。动脉重构。 转换生长因子转换生长因子

13、超家族在血管重塑中的角色。转换生长超家族在血管重塑中的角色。转换生长因子因子超家族在不同的生理过程中有不同的作用。包括增殖、超家族在不同的生理过程中有不同的作用。包括增殖、分化、免疫和炎症反应。分化、免疫和炎症反应。TGF-超家族超家族TGF-超家族成员包括超家族成员包括TGF-1-3、BMPs、激动素、生长及分化因子等；激动素、生长及分化因子等；BMPR2是部分是部分FPAH、IPAH重要病因；重要病因；与与BMP/TGF-相关的其它基因突变也可能是相关的其它基因突变也可能是PAH发病的遗传机制。在发病的遗传机制。在HHT家系合并家系合并FPAH或或IPAH的患者已发现的患者已发现ALK1、

14、Endoglin两种突两种突变类型。变类型。蛋白质水解蛋白质水解研究发现研究发现PAH时肺血管周围基质及血管时肺血管周围基质及血管弹力层发生水解；弹力层发生水解；动物实验表明动物实验表明PAH早期即有弹性蛋白酶早期即有弹性蛋白酶的活性升高；的活性升高；研究发现给予弹性蛋白酶抑制剂能诱导研究发现给予弹性蛋白酶抑制剂能诱导平滑肌细胞凋亡，从而延缓平滑肌细胞凋亡，从而延缓PAH进展。进展。肺动脉高压的遗传学研究进展肺动脉高压的遗传学研究进展 BMPR2基因突变基因突变 5- 5-脂氧合酶脂氧合酶 血栓素血栓素A2BMPR2是肺动脉高压的遗传标记是肺动脉高压的遗传标记BMPR2BMPR2基因位于基因位

15、于2q332q33染色体；染色体；20002000年明确年明确BMPR2基因突变是肺动脉高压重基因突变是肺动脉高压重要的遗传学机制；要的遗传学机制；目前认为约目前认为约50%50%FPAH和和25%25%IPAH的遗传学的遗传学基础与基础与BMPR2基因突变有关；基因突变有关；目前已发现目前已发现4646种种BMPR2基因突变类型；基因突变类型；60%60%的的BMPR2基因突变可导致转录过程提前基因突变可导致转录过程提前中止；中止；研究表明研究表明BMPR2激酶结构域异常可导致受体激酶结构域异常可导致受体功能发生显性失活效应。功能发生显性失活效应。多种类型的多种类型的BMPR2基因突变对细胞增殖的影响基因突变对细胞增殖的影响PAH的的病理生理病理生理 肺动脉高压的病理生理类似肿瘤的发生过程。肺动脉高压的病理生理类似肿瘤的发生过程。BMPRsBMPRs、KvKv通道及复合胺转运体通道及复合胺转运体异常在异常在anorexigensanorexigens、毒物及病毒感染等环境因素的