ESMO研究进展肺癌学习教案

1、会计学1ESMO研究进展肺癌研究进展肺癌第一页，编辑于星期六：九点 四十七分。第1页/共163页第二页，编辑于星期六：九点 四十七分。1 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2011-12-16.2 盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2011-6-29.第2页/共163页第三页，编辑于星期六：九点 四十七分。第3页/共163页第四页，编辑于星期六：九点 四十七分。安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼150mg/d既往未经治疗既往未经治疗的的IIIB/IV期期NSCLC (n=451)R11PD吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+安慰剂安慰剂吉西他滨吉西他滨+顺铂

2、顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+厄洛替尼厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗治疗后治疗后筛查筛查研究后研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第4页/共163页第五页，编辑于星期六：九点 四十七分。397例患者例患者 (88%)参与生物标志物分析参与生物标志物分析可获得可获得301个个 (66.7%)用于分析的样本用于分析的样本283个个 (62.7%)适合分析的样本适合分析的样本有生物标志物结果的患者数有生物标志物结果的患者数Mok T, et al. 2012 ESMO Abstr

3、act 1226O.第5页/共163页第六页，编辑于星期六：九点 四十七分。全组全组检测检测EGFR突变的患者突变的患者Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.全组全组检测检测EGFR突变的患者突变的患者厄洛替厄洛替尼尼(n=49)安慰剂安慰剂(n=48)厄洛替尼厄洛替尼(n=69)安慰剂安慰剂(n=67)1例例T790M(接受安慰剂接受安慰剂)；1例例S768I(接受安慰剂接受安慰剂)；6例外显子例外显子20突变突变(2例接受厄洛替尼，例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂例接受安慰剂)第6页/共163页第七页，编辑于星期六：九点 四十七分。Mok T, et

4、al. 2012 ESMO Abstract 1226O.全组全组 (n=451)EGFR突变型突变型 (n=97)EGFR野生型野生型 (n=136)GC+E(n=226)GC+P(n=225)GC+E(n=49)GC+P(n=48)GC+E(n=69)GC+P(n=67)性别性别 (%) 男性男性586243485976 女性女性423857524124疾病分期疾病分期 (%) IIIB911241612 IV918998968488ECOG PS (%) 0262627263025 1747473747075吸烟状态吸烟状态 (%) 正正292916153239 曾曾2223121725

5、30 不不504871694331组织学组织学 (%) 腺癌腺癌777592927067 非腺癌非腺癌2325883033第7页/共163页第八页，编辑于星期六：九点 四十七分。ITT = intention-to-treat; HR = hazard ratio1Mok T, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl 30 Pt I):484s (Abst. 7519) 226EPatients remaining223336513654681102162192225P111472111421000133157156185Patients remaining225

6、P1235134195179179200226E43761515993114177200117310329141100PFS probabilityTime (months)0246810121416182022242628HR=0.57 (0.460.70)研究者评估研究者评估 (2011/10/21)独立评审评估独立评审评估 (2012/5/26)HR=0.58 (0.460.72)0Time (months)0246810121416182022242628GC-erlotinib (n=226)GC-placebo (n=225)GC-erlotinib (n=226)GC-place

7、bo (n=225)第8页/共163页第九页，编辑于星期六：九点 四十七分。Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间时间 (月月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001第9页/共163页第十页，编辑于星期六：九点 四十七分。生物标志物分析生物标志物分析PFS HR (95% CI)中位中位PFS GC-E vs GC-P (月月)P值值EGFR MT(n = 97)0

8、.21 (0.120.35)15.6 vs 6.90.0001EGFR WT (n = 136)0.95 (0.671.34)7.1 vs 5.90.7511KRAS MT(n = 21)0.63 (0.251.58)6.0 vs 4.50.3169KRAS WT (n = 202)0.51 (0.370.70)8.0 vs 6.80.0001EGFR WT & KRAS MT(n = 21)0.63 (0.251.58)6.0 vs 4.50.3169EGFR WT & KRAS WT (n = 109)1.01 (0.681.49)6.6 vs 6.50.9609ERCC1

9、 IHC+ (n = 70)0.51 (0.300.85)9.0 vs 5.40.0091ERCC1 IHC (n = 71)0.65 (0.391.08)7.6 vs 7.20.0931EGFR WT & ERCC1 IHC+ (n = 37)0.55 (0.271.12)7.6 vs 4.60.0941EGFR WT & ERCC1 IHC (n = 38)1.10 (0.562.18)7.3 vs 7.20.7751EGFR FISH+ (n = 34)0.26 (0.110.64)12.9 vs 5.90.0017EGFR FISH (n = 48)0.67 (0.37

10、1.22)7.5 vs 6.00.1880EGFR WT & EGFR FISH+ (n = 11)0.69 (0.182.68)7.8 vs 7.60.5865EGFR WT & EGFR FISH (n = 31)0.90 (0.421.92)7.0 vs 5.70.7795EGFR IHC+ (n = 76)0.51 (0.310.86)8.1 vs 6.00.0091EGFR IHC (n = 37)0.40 (0.180.88)10.2 vs 6.70.0179EGFR WT & EGFR IHC+ (n = 38)0.83 (0.421.63)7.4 vs

11、5.80.5842EGFR WT & EGFR IHC (n = 22)0.48 (0.181.29)7.8 vs 7.20.1305Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第10页/共163页第十一页，编辑于星期六：九点 四十七分。Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间时间 (

12、月月)第11页/共163页第十二页，编辑于星期六：九点 四十七分。Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.二线二线二线二线全组全组GC-E (n=226)GC-P (n=225)任何任何4882 TKI479 厄洛替尼厄洛替尼177抗代谢类抗代谢类201紫杉类紫杉类192铂类铂类100EGFR Mut+(n=49)(n=48)任何任何4785 TKI685 厄洛替尼厄洛替尼283抗代谢类抗代谢类182紫杉类紫杉类180铂类铂类80注：由于患者可免费注：由于患者可免费得到二线厄洛替尼，得到二线厄洛替尼，GC-P组交叉率很高组交叉率很高第12页/共163页第十

13、三页，编辑于星期六：九点 四十七分。Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.HR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间时间 (月月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间时间 (月月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOS第13页/共163页第十四页，编辑于星期六

14、：九点 四十七分。Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0.050.10.250.51.02.55.00.25 (0.16-0.39)全组全组 (EGFR M+)KRAS M+KRAS WTERCC IHC-ERCC IHC+EGFR FISH-EGFR FISH+EGFR IHC-EGFR IHC+0.23 (0.14-0.38)0.31 (0.13-0.77)0.31 (0.13-0.75)0.31 (0.07-1.30)0.20 (0.06-0.66)0.39 (0.10-1.57)0.23 (0.10-0.56)HR (95% CI)0.050.

15、10.250.51.02.55.00.48 (0.27-0.84)0.55 (0.30-1.010.45 (0.14-1.47)0.72 (0.26-2.00)0.95 (0.21-4.26)0.38 (0.12-1.23)0.57 (0.11-2.97)0.48 (0.18-1.26)HR (95% CI)-9785262512211229n0PFSOSGC-E更好更好GC-P更好更好HRGC-E更好更好GC-P更好更好HR第14页/共163页第十五页，编辑于星期六：九点 四十七分。Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.1.00.80.60.40.20

16、05.9162434401.00.80.60.40.200816243440时间时间 (月月)时间时间 (月月)PFSOSGC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.97 (0.69-1.36)P=0.8467RR: 26.1% vs 19.4%GC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.77 (0.53-1.11)P=0.161214.96.712.28PFSOS第15页/共163页第十六页，编辑于星期六：九点 四十七分。HR (95% CI)n0.63 (0.251.58)0.96 (0.651.41)211090.97 (0.691.36)1361.06 (0.552

17、.03)0.55 (0.271.12)0.87 (0.421.78)0.69 (0.182.68)0.43 (0.161.14)0.92 (0.481.78)383731112238All (EGFR WT)KRAS Mut+KRAS WTERCC1 IHCERCC1 IHC+EGFR FISHEGFR FISH+EGFR IHCEGFR IHC+HR (95% CI)0.50 (0.191.28)0.78 (0.521.18)0.77 (0.531.11)0.83 (0.401.72)0.32 (0.140.69)0.50 (0.231.10) 0.20 (0.021.70)0.35 (0.

18、121.01)0.52 (0.251.11)PFSOSFavours GC-TarcevaFavours GC-placeboHRHRMok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix400 (Abs. 1226O)Favours GC-TarcevaFavours GC-placebo第16页/共163页第十七页，编辑于星期六：九点 四十七分。0Time (months)PFS probability0Time (months)PFSOSOS probability0482432GC-erlotinib (n=20)GC-placebo (n=17)HR

19、=0.32 (0.140.69)GC-erlotinib (n=20)GC-placebo (n=17)HR=0.55 (0.271.12)016284812242012162028E 2013732210P 178200000E 20161515138630PGFR野生型野生型 ERCC1 IHC+ PFS与与OS（2012/6/22）第17页/共163页第十八页，编辑于星期六：九点 四十七分。GC-erlotinib(n=226)n (%)GC-placebo(n=222)n (%)AEs of any cause, all gradesAEs of any ca

20、use, grade 5Treatment-related AEs, all gradesTreatment-related AEs, grade 3 225 (100)12 (5)220 (97)128 (57)221 (100)7 (3)214 (96)108 (49)Any serious AEsTreatment-related serious AEs69 (31)37 (16)76 (34)48 (22)Dose modification/interruption due to AEDose modification/interruption due totreatment-rela

21、ted AE137 (61)128 (57)140 (63)125 (56)Discontinuation due to AEsDiscontinuation due to treatment-related AE16 (7)5 (2)13 (6)11 (5)AE = adverse event 第18页/共163页第十九页，编辑于星期六：九点 四十七分。n一线化疗与厄洛替尼交替治疗为EGFR突变未知的患者中提供了一种可行的治疗模式Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第19页/共163页第二十页，编辑于星期六：九点 四十七分。第20页/共163页第二十

22、一页，编辑于星期六：九点 四十七分。IIIB/IV期期NSCLCECOG PS2/3 或或ECOG PS 0/1且有多个伴发疾病，不适合化疗且有多个伴发疾病，不适合化疗N=670安慰剂安慰剂 (n=320)厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d(n=350)R治疗直至治疗直至疾病进展或疾病进展或不可耐受的毒性不可耐受的毒性治疗直至治疗直至疾病进展或疾病进展或不可耐受的毒性不可耐受的毒性Lee SM, et al. 2012 ESMO Abstract 1282P.第21页/共163页第二十二页，编辑于星期六：九点 四十七分。厄洛替尼厄洛替尼 vs. 安慰剂安慰剂HR95%CIPOS0.940.81-

23、1.100.46PFS0.830.71-0.970.02厄洛替尼厄洛替尼 vs. 安慰剂安慰剂HR95%CIPOS0.760.63-0.920.01PFS0.660.54-0.8065岁岁 (n=62)1.0750.8261.4241.1110.8731.0306.0571.0851.193HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好培美曲塞更好0.7460.5290.9970.7620.6280.7400.5120.7730.702HR全组全组 (n=240)东亚裔东亚裔 (n=133)非东亚裔非东亚裔 (n=107)男性男性 (n=83)女性女性 (n=157)

24、PS 0,1 (n=223)PS 2 (n=17)65岁岁(n=178)65岁岁 (n=62)PFSOS第45页/共163页第四十六页，编辑于星期六：九点 四十七分。也高于其他单药方案，但临床可控nEGFR突变状态分析将有助于了解和预测哪类患者从这种联合疗法中获益最多Lee DH, et al. 2012 ESMO Abstract 1225O.第46页/共163页第四十七页，编辑于星期六：九点 四十七分。第47页/共163页第四十八页，编辑于星期六：九点 四十七分。 汇总的中位汇总的中位PFS(95%CI) 13.2 (12.014.7)9.8 (9.210.4)5.9 (5.36.5)厄洛

25、替尼厄洛替尼 (n=365)化疗化疗 (n=375)吉非替尼吉非替尼 (n=1,069)PFS (月月)061218化疗治疗未选择人群：化疗治疗未选择人群：3-4个月个月Paz-Ares, et al. JCMM 2010.本次更新纳入更多大型随机对照本次更新纳入更多大型随机对照III期研究，符合条件的患者数翻倍期研究，符合条件的患者数翻倍第48页/共163页第四十九页，编辑于星期六：九点 四十七分。研究数：研究数：N=103患者数：超过患者数：超过3500例数例数吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼化疗化疗Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.化

26、疗包括单药化疗或多药化疗化疗包括单药化疗或多药化疗第49页/共163页第五十页，编辑于星期六：九点 四十七分。Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.中位中位PFS (月月)(n=735)(n=1802)(n=984)(n=381)(n=1099)(n=116)(n=354)(n=703)(n=868)第50页/共163页第五十一页，编辑于星期六：九点 四十七分。Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.第51页/共163页第五十二页，编辑于星期六：九点 四十七分。第52页/共163页第五十三页，编辑

27、于星期六：九点 四十七分。ATPSWI-SNF复杂过程Garcia-Campelo MR, 2012 ESMO Abstract 1662P.第53页/共163页第五十四页，编辑于星期六：九点 四十七分。Garcia-Campelo MR, 2012 ESMO Abstract 1662P.MCPH1BARD1BRCA1RNF8RNF16-8M40PALB2MCPH1MDC153BP1RAP80YH2AXEyappppppRod50MRE11NBS1NBS1Ubc9PIAS1HERC2Ubc13PIAS4Ubc13Ubc9UbUbUbUbUbUbUbsususususuPCNARPABPCC3

28、6BPCC45BRCA2BRD7RAD51Sre2USP3AbraxasUBE2TSIAH2CuP依赖型信号传导通路依赖型信号传导通路DNA破坏点破坏点H2Ax-非依赖型通路非依赖型通路厄洛替尼厄洛替尼MDC-1非依赖型通路非依赖型通路第54页/共163页第五十五页，编辑于星期六：九点 四十七分。Garcia-Campelo MR, 2012 ESMO Abstract 1662P.010203040501.00.80.60.40.20.0PFSMCPH1高：中位未达到高：中位未达到时间时间 (月月)MCPH1中：中位中：中位19个月个月MCPH1低：中位低：中位9个月个月PFSP=0.010

29、10203040501.00.80.60.40.20.0OSMCPH1高：中位未达到高：中位未达到MCPH1中：中位中：中位31个月个月时间时间 (月月)MCPH1低：中位低：中位17个月个月OSP=0.004研究结论：研究结论：在在MCPH1升高患者中观察到的厄洛替尼作用增强的现象可能是由于升高患者中观察到的厄洛替尼作用增强的现象可能是由于MCPH1可干可干扰扰MDC1和和53BP1的功能的功能MCPH1作为厄洛替尼疗效的预测标志物值得进一步研究作为厄洛替尼疗效的预测标志物值得进一步研究第55页/共163页第五十六页，编辑于星期六：九点 四十七分。第56页/共163页第五十七页，编辑于星期六

30、：九点 四十七分。EGFR突变的晚期突变的晚期NSCLC吉非替尼或厄洛替尼进展吉非替尼或厄洛替尼进展阿法替尼：阿法替尼：40mg西妥昔单抗：西妥昔单抗：500mg/m2 q2w疗效终点疗效终点ORR、PFS706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例自基线减小的最大比例 (%)T790M+T790M-无突变无突变无价值无价值Janjigian YY, et al. 2011 ASCO Abstract 7525.第57页/共163页第五十八页，编辑于星期六：九点 四十七分。EGFR

31、突变情况突变情况N=100外显子外显子19 (%)63外显子外显子21 L858R (%)31T790M (%)53不良事件不良事件N=1001/2级皮疹级皮疹 (%)653级皮疹级皮疹 (%)121/2级腹泻级腹泻 (%)633级腹泻级腹泻 (%)6疗效疗效N=90DCR (%)94PFS (%) 3个月个月70 6个月个月42 9个月个月18入组的前入组的前60例例可评估疗效患者可评估疗效患者N=60ORR (%)40 T790M +38 -47中位中位PFS (月月)4.7中位缓解持续中位缓解持续 (月月)7.7Janjigian YY, et al. 2012 ESMO Abstrac

32、t 1227O.第58页/共163页第五十九页，编辑于星期六：九点 四十七分。中的作用Janjigian YY, et al. 2012 ESMO Abstract 1227O.第59页/共163页第六十页，编辑于星期六：九点 四十七分。第60页/共163页第六十一页，编辑于星期六：九点 四十七分。Kris M, et al. 2012 ESMO Abstract 1228O.IIIB/IV期腺癌期腺癌EGFR突变患者既往未接受全身治疗突变患者既往未接受全身治疗吸烟吸烟 C (CT) 10044OR=1.531.03-2.280.036PFS VEGFR-1 rs955431610093HR=

33、1.361.04-1.780.024OS VEGFR-1 rs955431610073HR=1.401.02-1.900.035第88页/共163页第八十九页，编辑于星期六：九点 四十七分。Pallaud C, et al. 2012 ESMO Abstract 1239P.GG (n=167)：中位：中位7.2个月个月GT (n=74)：中位：中位5.8个月个月TT (n=4)：中位：中位4.8个月个月HR=1.3695%CI=1.04-1.78P=0.0241.00.80.60.40.20.005101520253035时间时间 (月月)PFS第89页/共163页第九十页，编辑于星期六：九

34、点 四十七分。Pallaud C, et al. 2012 ESMO Abstract 1239P.GG (n=167)：中位：中位13.2个月个月GT (n=74)：中位：中位11.9个月个月TT (n=4)：中位：中位6.6个月个月HR=1.4095%CI=1.20-1.90P=0.0351.00.80.60.40.20.005101520253035时间时间 (月月)OS第90页/共163页第九十一页，编辑于星期六：九点 四十七分。最佳治疗缓解率最佳治疗缓解率增加增加50%相关的相关的基因表型基因表型VEGFA: c. + 405/c.-634 (CG)VEGF: c. -1498T C

35、 (CT) VEGFA: c.-2578 C A (AC)进展风险增加进展风险增加30%及死亡风险及死亡风险40%相关的基因表型相关的基因表型VEGFR-1 rs9554316 (GT) 高血压风险升高高血压风险升高相关的基因表型相关的基因表型VEGF: c. + 936 C T (CT)OR=1.88; 95%CI=1.05-3.35; P=0.032对治疗及预后因素进行调整后对治疗及预后因素进行调整后，没有发现与高血压风险显著，没有发现与高血压风险显著升高的升高的SNPPallaud C, et al. 2012 ESMO Abstract 1239P.第91页/共163页第九十二页，编辑

36、于星期六：九点 四十七分。n胰腺癌(AVITA)中的VEGFR1 SNPn本研究及其他贝伐珠单抗研究中的更多探索性分析或可提供更多信息Pallaud C, et al. 2012 ESMO Abstract 1239P.第92页/共163页第九十三页，编辑于星期六：九点 四十七分。第93页/共163页第九十四页，编辑于星期六：九点 四十七分。初治初治IIIB/IV期期非鳞癌非鳞癌ECOG PS 0-1可接受顺铂治疗可接受顺铂治疗顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨/贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (PGB)厄洛替尼厄洛替尼/贝伐珠单抗贝伐珠单抗(EB)RPD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性PD或不可或不可耐受的毒

37、性耐受的毒性顺铂：顺铂：80mg/m2 d1 qd22吉西他滨：吉西他滨：2 d1+8 qd22最多最多6周期周期贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：15mg/kg d1 qd22厄洛替尼：厄洛替尼：150mg/dThomas M, et al. 2011 ASCO Abstract 7504.第94页/共163页第九十五页，编辑于星期六：九点 四十七分。1218600.000.250.500.751.002430PFS时间时间 (月月)PGB (n=113)EB (n=111)HR=1.77 (1.33-2.36)P中位中位)HR=0.55(0.372-0.824)P=0.0036PFS第96页/共16

38、3页第九十七页，编辑于星期六：九点 四十七分。Reinmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.00.250.500.75时间时间 (月月)基线低基线低FLT4 ( 中位中位)基线高基线高FLT4 (中位中位)HR=0.50(0.335-0.737)P=0.0005PFS1.00061218第97页/共163页第九十八页，编辑于星期六：九点 四十七分。Reinmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.00.250.500.751.00061218243036时间时间 (月月)基线低基线低IL8 ( 中位中位)基线高基线

39、高IL8 (中位中位)HR=0.65(0.413-1.0385)P=0.0698OS第98页/共163页第九十九页，编辑于星期六：九点 四十七分。Reinmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.时间时间 (月月)基线基线FLT4低低 ( 中位中位)基线基线FLT4高高 (中位中位)HR=0.65(0.412-1.008)P=0.0542OS00.250.500.751.00061218243036第99页/共163页第一百页，编辑于星期六：九点 四十七分。低表达低表达 vs. 高表达高表达 (PGB/EB)HRPIL80.550.05FLT40.500.

40、05低表达低表达 vs. 高表达高表达 (PGB)HRPFLT10.530.05Reinmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.第100页/共163页第一百零一页，编辑于星期六：九点 四十七分。研究结论：研究结论：血清基线候选生物标志物显示与血清基线候选生物标志物显示与PFS有显著相关性有显著相关性 （FLT4/IL8）贝伐珠单抗的治疗搭档贝伐珠单抗的治疗搭档(厄洛替尼厄洛替尼/吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂)可能影响生物标志物可能影响生物标志物进一步对本项及其他贝伐珠单抗研究数据进行分析可提供更多有用信进一步对本项及其他贝伐珠单抗研究数据进行分析可提供更多

41、有用信息息Reinmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.第101页/共163页第一百零二页，编辑于星期六：九点 四十七分。第102页/共163页第一百零三页，编辑于星期六：九点 四十七分。OS估计值估计值*SAiL试验中试验中86%患者为腺癌患者为腺癌 Bev + 任何化疗任何化疗 (SAiL ITT人群人群)*Bev + CP (E4599 腺癌分析结果腺癌分析结果)CP (E4599 腺癌分析结果腺癌分析结果)14.61.00.80.60.40.200612182430364210.314.2时间时间 (月月)Crin, Lancet Oncol

42、2010; Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.生存患者生存患者 (n=1625)58% 男性男性13% 70岁岁32% 不吸烟不吸烟4% ECOG PS 2一线晚期一线晚期非鳞癌非鳞癌NSCLC (n=2212)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (7.5mg/kg 或或15mg/kg)每每3周一周期周一周期+标准化疗标准化疗 (最多最多6周期周期)PD诱导化疗后诱导化疗后贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=1047)第103页/共163页第一百零四页，编辑于星期六：九点 四十七分。Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 127

43、8P.第104页/共163页第一百零五页，编辑于星期六：九点 四十七分。Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第105页/共163页第一百零六页，编辑于星期六：九点 四十七分。Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.0.00.20.40.60.81.00510152025自诱导治疗后自诱导治疗后45天起的时间天起的时间 (月月)OSHR=0.6695%CI=0.55-0.78有贝伐珠单抗：中位有贝伐珠单抗：中位14个月个月无贝伐珠单抗：中位无贝伐珠单抗：中位8.4个月个月第106页/共163页第一

44、百零七页，编辑于星期六：九点 四十七分。Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第107页/共163页第一百零八页，编辑于星期六：九点 四十七分。Bev累积周期数累积周期数患者数患者数OS: HR (95%CI)死亡风险降低死亡风险降低110060.91 (0.89-0.93)9%28840.82 (0.79-0.86)18%37580.75 (0.70-0.80)25%46430.68 (0.62-0.74)32%55300.62 (0.55-0.69)38%64470.56 (0.49-0.64)44%73700.51 (0.44-0.59)

45、49%83150.46 (0.39-0.55)54%Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第108页/共163页第一百零九页，编辑于星期六：九点 四十七分。Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第109页/共163页第一百一十页，编辑于星期六：九点 四十七分。第110页/共163页第一百一十一页，编辑于星期六：九点 四十七分。贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗一线晚期非鳞癌一线晚期非鳞癌NSCLC (n=1967)PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗Kosty, ESMO ECCO 2011. Lynch TJ

46、, et al. 2012 ESMO Abstract 1279P.总体PFS (诱导后+ 4.1个月)9.2个月 vs, 7.9个月总体OS (诱导后+ 4.1个月)19.8个月 vs. 15.3个月1.00.80.60.40.20时间时间 (诱导后的月数诱导后的月数)PFS估计值估计值0612182430364248HR (校正校正)=0.77p0.0011.00.80.60.40.20OS估计值估计值HR (校正校正)=0.71p3例脑出血或BE组出现2例脑出血时研究即中止贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg q3w直至进展直至进展/不可接受的毒性不可接受的毒性卡铂卡铂 AUC 6 q3w

47、 6周期周期紫杉醇紫杉醇 200mg/m2 q3w 6周期周期贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg q3w直至进展直至进展/不可接受的毒性不可接受的毒性厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d直至进展直至进展/不可接受不可接受的毒性的毒性一线一线(n=67)二线二线(n=24)BCPBEBesse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLCPS 0-1既往未接受任何治疗既往未接受任何治疗无症状的脑转移无症状的脑转移不适合手术不适合手术/放疗放疗无咯血史无咯血史未经过抗凝治疗未经过抗凝治疗病理无鳞状细胞成分混杂病理无鳞状细胞成分混杂第119页/共1

48、63页第一百二十页，编辑于星期六：九点 四十七分。BCP (n=67)BE (n=24)性别：男性别：男/女女 (%)68.7/31.345.8/54.2中位年龄中位年龄 范围范围 (岁岁)61.0 (40-79)54.0 (34-70)ECOG PS 0/1 (%)55.2/44.854.2/45.8组织学类型：腺组织学类型：腺/大细胞大细胞 (%)88.1/11.995.8/4.2复发：是复发：是/否否 (%)91.0/9.054.2/45.8吸烟状态：不吸烟状态：不/正正/曾曾 (%)20.9/29.9/49.312.5/16.7/70.8转移部位转移部位 (%) 淋巴结淋巴结53.75

49、4.2 肝肝25.420.8 肾上腺肾上腺20.937.5 胸膜胸膜6- 骨骨50.733.3 其他其他23.916.7Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.第120页/共163页第一百二十一页，编辑于星期六：九点 四十七分。BCP (n=67)BE (n=24)6个月个月PFS (%)56.558.0中位中位PFS (月月)6.76.3中位中位OS (月月)15.113.6OS (%) 12个月个月62.850.7 18个月个月41.140.5ORR (%)62.712.5 CR00 PR62.712.5 SD26.962.5 PD/缺失缺失9.0

50、/1.516.7/8.3RR：颅内：颅内/颅外颅外 (%)61.2/64.220.8/12.5Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.第121页/共163页第一百二十二页，编辑于星期六：九点 四十七分。Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.发生率发生率 (%)BCP (n=67)BE (n=24)贝伐珠单抗相关不良事件贝伐珠单抗相关不良事件 ( 3级级) 颅内出血颅内出血1.50.0 出血出血 (其他其他)0.04.2 高血压高血压3.08.3 蛋白尿蛋白尿4.58.3 血栓事件血栓事件 (动脉动脉)1.54

51、.2 血栓事件血栓事件 (静脉静脉)10.44.2 脓肿脓肿/瘘瘘1.50.0 伤口愈合并发症伤口愈合并发症 1.50.0厄洛替尼治疗相关厄洛替尼治疗相关 (1/2级级) 皮疹皮疹-79.2 腹泻腹泻-62.5厄洛替尼没有发生厄洛替尼没有发生 3级的不良事件级的不良事件第122页/共163页第一百二十三页，编辑于星期六：九点 四十七分。数据可比n本研究进一步提示含贝伐珠单抗方案治疗CNS转移患者的安全性可接受Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.第123页/共163页第一百二十四页，编辑于星期六：九点 四十七分。第124页/共163页第一百二十五页，

52、编辑于星期六：九点 四十七分。Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.组织学组织学/细胞学确认的细胞学确认的IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLC (n=140) 18岁岁ECOG PS 2足够血液肝肾功能足够血液肝肾功能培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂/顺铂顺铂q3w，最多，最多6个周期个周期RAM+培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂/顺铂顺铂q3w，最多，最多6个周期个周期R培美曲塞：培美曲塞：500mg/m2 ；卡铂：；卡铂：AUC 6顺铂：顺铂：75mg/m2；RAM：10mg/kg培美曲塞培美曲塞维持治疗维持治疗RAM+培美曲塞培美曲塞维持治疗维持治疗第125

53、页/共163页第一百二十六页，编辑于星期六：九点 四十七分。Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.1.00.80.60.40.20.0012345678910111213时间时间 (月月)PFSRAM+PEM (n=69)：中位中位6.3个月个月PEM (n=71)：中位：中位4.3个月个月HR=0.4890%CI=0.31-0.74P0.05第126页/共163页第一百二十七页，编辑于星期六：九点 四十七分。PP (n=71)RPP (n=69)中位中位PFS (月月)4.36.3 90%CI3.8,5.75.7,-最佳肿瘤缓解最佳肿瘤缓解 P

54、R (%)36.643.5 SD (%)35.243.5 DCR (%)71.887.0Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.第127页/共163页第一百二十八页，编辑于星期六：九点 四十七分。Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.非鳞癌亚组非鳞癌亚组PEM/P (n=69)PEM/P+RAM (n=67)发生率发生率 (%)所有级别所有级别 3级级所有级别所有级别 3级级任何治疗相关不良事件任何治疗相关不良事件98.673.9100.077.6乏力乏力60.917.462.711.9贫血贫血55.

55、115.938.810.5恶心恶心55.17.250.710.4呕吐呕吐36.24.332.87.5便秘便秘30.41.426.90.0食欲减退食欲减退26.11.426.93.0腹泻腹泻26.12.926.91.5中性粒细胞减少中性粒细胞减少23.217.432.817.9血小板减少血小板减少23.218.831.322.4呼吸困难呼吸困难18.84.320.96.0第128页/共163页第一百二十九页，编辑于星期六：九点 四十七分。Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.非鳞癌亚组非鳞癌亚组PEM/P (n=69)PEM/P+RAM (n=67

56、)发生率发生率 (%)所有级别所有级别 3级级所有级别所有级别 3级级周围性水肿周围性水肿18.82.926.91.5脱水脱水17.44.311.94.5头晕头晕17.40.09.00.0瘙痒瘙痒15.90.010.40.0咳嗽咳嗽13.00.016.40.0低镁血症低镁血症13.00.013.40.0体重减轻体重减轻13.00.011.90.0头痛头痛11.60.023.91.5低钠血症低钠血症11.64.37.51.5失眠失眠11.60.020.90.0高血压高血压5.81.419.410.4第129页/共163页第一百三十页，编辑于星期六：九点 四十七分。所有级别所有级别 3级级乏力乏力

57、 (%)499恶心恶心 (%)306食欲减退食欲减退 (%)223高血压高血压 (%)1910呕吐呕吐 (%)195贫血贫血 (%)163鼻出血鼻出血 (%)120头痛头痛 (%)122中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (%)128Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.第130页/共163页第一百三十一页，编辑于星期六：九点 四十七分。Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.任何级别任何级别PEM/PPEM/P+RAM恶心恶心 (%)66呕吐呕吐 (%)46肺炎肺炎 (%) 72给药错误给药错误 (%)4

58、10疾病进展疾病进展 (%)40给药过量给药过量 (%)06给药不足给药不足 (%)16血小板减少血小板减少 (%)36脱水脱水 (%)35呼吸困难呼吸困难 (%)45第131页/共163页第一百三十二页，编辑于星期六：九点 四十七分。Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.非鳞癌非鳞癌所有级别发生率所有级别发生率 (%)PEM/P(n=69)PEM/P+RAM(n=67)高血压高血压5.822.4肝毒性肝毒性13.09.0输注相关反应输注相关反应2.91.5出血事件出血事件17.432.8动脉血栓事件动脉血栓事件2.99.0心衰心衰0.01.5消

59、化道穿孔消化道穿孔0.01.5伤口愈合并发症伤口愈合并发症0.03.0蛋白尿蛋白尿4.36.0静脉血栓事件静脉血栓事件7.27.5第132页/共163页第一百三十三页，编辑于星期六：九点 四十七分。n该联合方案治疗晚期或转移性NSCLC值得深入研究与评估Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.第133页/共163页第一百三十四页，编辑于星期六：九点 四十七分。第134页/共163页第一百三十五页，编辑于星期六：九点 四十七分。*根据体表区域根据体表区域 (BSA)：80mg/d：100mg/d：120mg/d晚期晚期NSCLCECOG PS 0或或

60、120-74岁岁既往未接受化疗既往未接受化疗N=608S-1：80 mg/m2/d（40 mg/m2 b.i.d.）（）（d1,d21）+ 顺铂：顺铂：60mg/m2 d8q5w多西他赛：多西他赛：60mg/m2 d1+ 顺铂：顺铂：80mg/m2 d1q3wRSakai H, et al. 2012 ESMO Abstract 1234PD.第135页/共163页第一百三十六页，编辑于星期六：九点 四十七分。Sakai H, et al. 2012 ESMO Abstract 1234PD.1007550250012243648544230186时间时间 (月月)OS (%)S1+顺铂顺铂 (n=301)：中位：中位16.1个月个月多西他赛多西他赛