肿瘤标志物与pct的应用

1、肿瘤标志物与肿瘤标志物与PCTPCT的临床应用的临床应用 湖南中医药大学第一附属医湖南中医药大学第一附属医院院 谢小兵谢小兵 肿瘤（tumor）是人体器官组织的细胞在外来和内在的有害因素长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。肿瘤分类：良性肿瘤（benign tumor） 恶性肿瘤（malignant tumor ）肿瘤的概念肿瘤的概念肿瘤发生的危险因素肿瘤发生的危险因素 环境因素： 化学因素：烷化剂等 物理因素：辐射等 生物因素：病毒等 遗传因素： 遗传性肿瘤：遗传性或家族性肿瘤综合征 肿瘤遗传易感性肿瘤流行病学肿瘤流行病学肺癌胃癌肝癌结直肠癌食道癌乳腺癌子宫体癌肾癌胰腺癌脑

2、癌，神经系统癌宫颈癌膀胱癌胆囊癌前列腺癌甲状腺癌非霍奇金淋巴瘤卵巢癌鼻咽癌唇、口腔癌20122012年中国男性肿瘤发病率年中国男性肿瘤发病率/ /死亡率排序死亡率排序单位: 1/105Source: 1. 2012中国肿瘤登记年报/赫捷，陈万青主编， 全国肿瘤防治研究办公室中国男性: 发病率第一, 死亡率第一20122012年中国女性肿瘤发病率年中国女性肿瘤发病率/ /死亡率排序死亡率排序 Source: 1. 2012中国肿瘤登记年报/赫捷，陈万青主编， 全国肿瘤防治研究办公室中国女性: 发病率第二, 死亡率第一单位: 1/105肿瘤标志物的概念肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物（tumor ma

3、rker, TM）是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导后而合成的物质。 检测标本： 体液标志物：血液、尿液等 细胞标志物：肿瘤细胞肿瘤的发展肿瘤的发展肿瘤易患肿瘤易患基因基因中间中间/ /终点终点标志物标志物早期诊断的早期诊断的终点标志物终点标志物分子肿瘤分子肿瘤诊断和预后的诊断和预后的标志物标志物治疗监测的治疗监测的标志物标志物正常组织正常组织/ /生殖细胞改变生殖细胞改变 BRCA BRCA 基因突变基因突变与遗传性乳腺癌有关的与遗传性乳腺癌有关的基因基因肿瘤的体积肿瘤的体积 ( (细胞数细胞数) )104108肿瘤复发肿瘤复发或转移或转移 表现出表现出临床症状临床症状原位癌

4、原位癌 恶性恶性表型表型 癌前癌前病变病变可作为肿瘤标志物的血清蛋白：可作为肿瘤标志物的血清蛋白： PSA, CEA, AFP, PSA, CEA, AFP, 全身基因全身基因突变突变: p53: p53人体抑癌基因。该基因人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为编码一种分子量为53kDa53kDa的蛋白质的蛋白质发展发展进展进展增殖增殖播散播散治疗治疗复发复发启动启动经典的肿瘤标志物经典的肿瘤标志物是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或由机体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）多胺及癌基因产物等。主要存在于血清和

5、其他体液中，或细胞内和细胞表面。可用生化或免疫学及分子生物等方法进行测定。对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发及预后评价具有一定的价值。肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类 根据肿瘤标志物的特异性，可将其分为两类： （1）肿瘤特异性标志物 (specific tumor markers) （2）肿瘤非特异性标志物 (nonspecific tumor markers)根据肿瘤标志物的化学特性根据肿瘤标志物的化学特性 胚胎抗原类肿瘤标志物； 糖类抗原肿瘤标志物； 激素类肿瘤标志物； 受体类肿瘤标志物； 蛋白质类肿瘤标志物； 酶类肿瘤标志物； 基因类肿瘤标志物。肿瘤标志物的检测方法肿瘤标志物

6、的检测方法 1.生物化学方法:酶法、比色法、荧光法、 配体-受体结合法等 免疫学方法：酶免疫吸附法(ELISA)、放射免疫分析法（RIA）、化学发光法(CLIA) 、电化学发光法(ECLIA)、免疫放射分析法（IRMA）、免疫组织化学法（IHC）等 分子生物学方法：基因突变检测、荧光原位杂交（FISH）等肿瘤标志物检测影响因素肿瘤标志物检测影响因素 1.样品的影响 2.药物的影响 3.人抗鼠抗体（human anti-mouse antibodies，HAMA）问题 4.高浓度的钩状效应(hook effect)肿瘤的大小、细胞数的多少、肿瘤的扩散及分级肿瘤标志物的合成速度及释放速度；肿瘤血液

7、供应状况；肿瘤的坏死的程度；肿瘤标志物的分解速度；抗体复合物形成的影响； 年龄的影响。影响肿瘤标志物浓度的生物学因素影响肿瘤标志物浓度的生物学因素肿瘤标志物的临床意义肿瘤标志物的临床意义 1.用于高危人群恶性肿瘤的筛查 2.用于肿瘤的辅助诊断和鉴别诊断 3.用于肿瘤的预后判断 4.用于肿瘤的疗效判断和治疗监测 5.评估治疗方案 甲胎蛋白甲胎蛋白-AFP-AFP肝癌首选肿瘤标志物肝癌首选肿瘤标志物 胎儿发育期由卵黄囊和肝细胞合成的糖蛋白发生于胎儿发育期由卵黄囊和肝细胞合成的糖蛋白发生于妊娠妊娠1212个周，出生后下降，几个月个周，出生后下降，几个月-1-1年内降至正常年内降至正常水平水平 溯源性

8、：溯源性：IRP WHOIRP WHO参考标准参考标准 72/225 72/225 检测范围：检测范围：0.605-1210 ng/mL0.605-1210 ng/mL常见的肿瘤标志物及其应用评价常见的肿瘤标志物及其应用评价AFPAFP检测的临床意义检测的临床意义原发肝癌原发肝癌 70-95% AFP400ng/ml 70-95% AFP400ng/ml病毒性肝炎、肝硬化绝大部分病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/mlAFP400ng/ml消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤伴肝转移者消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤伴肝转移者AFPAFP可升可升高，但升高水平不及原发性肝癌患者高，但升高水平不

9、及原发性肝癌患者非精原胚胎细胞肿瘤晚期患者的非精原胚胎细胞肿瘤晚期患者的AFPAFP水平显著增高水平显著增高妇女血清妇女血清AFPAFP升高提示胎儿脊柱断裂、无脑症或多胎，升高提示胎儿脊柱断裂、无脑症或多胎，妇女血清妇女血清AFPAFP水平较低（结合孕妇年龄）提示未出生的水平较低（结合孕妇年龄）提示未出生的婴儿有婴儿有DownsDowns综合症的危险性综合症的危险性【评价】1. AFP浓度和肝癌大小有关；2. AFP假阳性的情况主要见于良性肝病；3. AFP和hCG结合用于为精原细胞瘤分型和分期。AFPAFP异质体异质体L3L3 AFP异质体(AFP variant)：是指氨基酸序列相同而糖链

10、结构不同的AFP。 亚型分类： AFPL1、L2、L3三种亚型（扁豆凝集素） AFPC1、C2两种亚型（刀豆凝集素） AFPP1、P2、P3、P4、P5五种亚型 （云豆凝集素） 【检测方法】 免疫荧光液相结合分析（Immunofluorescent liquid-phase binding assay），可同时检测AFP和AFP-L3，再计算AFP-L3占总AFP的百分比。 【参考区间】血清0.5%9.9%。 【临床意义】 1. AFP-L3可用于鉴别AFP阳性的良、恶性肝病； 2.原发性肝细胞癌的早期诊断。癌胚抗原-CEA结直肠癌首选肿瘤标志物 CEA 是一种单体糖蛋白，CEA主要来源于胎儿

11、的 胃肠和血液，正常成人的血液中很难检测出CEA CEACEA的临床意义的临床意义CEACEA作用广谱，消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系统肿作用广谱，消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、泌尿系肿瘤有不同程度的升高，主要应用于结直肠瘤、泌尿系肿瘤有不同程度的升高，主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访癌治疗的监测和随访与肿瘤的分期相关，分期越晚与肿瘤的分期相关，分期越晚CEACEA水平越高水平越高肿瘤的体积越大，肿瘤的体积越大，CEACEA水平越高水平越高发生远处转移的患者，发生远处转移的患者，CEACEA水平越高水平越高腺癌最敏感，其次是鳞癌和低分化癌腺癌最敏感，其次是鳞癌和低分化癌正常人吸烟

12、者正常人吸烟者CEACEA升高升高肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病等良性病CEACEA可升高可升高癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEACEA常升高常升高CEA的优势与局限性的优势与局限性结直肠癌首选的肿瘤标志物结直肠癌首选的肿瘤标志物 优势：优势： CEA CEA是对结直肠癌的预后评估、术后监测和疗是对结直肠癌的预后评估、术后监测和疗效评估的首选指标，配合隐血检查，可对效评估的首选指标，配合隐血检查，可对5050岁以岁以上无临床症状高危人群进行筛查上无临床症状高危人群进行筛查

13、局限性：局限性： 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此局限于某一类肿瘤，因此CEACEA对多数肿瘤的早期发对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助现与鉴别诊断并无帮助 CEA CEA组织特异性不高组织特异性不高糖类抗原肿瘤标志物糖类抗原肿瘤标志物 糖类抗原 (carbohydrate antigen, CA)： 高分子粘蛋白抗原：主要包括CA 125、CAl53、CA549、CA2729等 血型类抗原：包括CAl99、CAl9-5、CA50、CA 724、CA 242等。 糖类抗原的检测方法：化学发光法(CLIA)、电化学发光法(

14、ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、免疫放射分析法（IRMA）等。 目前常用的是ELISA和CLIA。 （一）糖类抗原125 （carbohydrate antigen 125，CA125） 【参考区间】血清35kU/L。 【临床意义】 1.卵巢癌病人血清CA 125水平明显升高，检出率可达70%90%； 2.其它非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌； 3.非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高。CA125CA125卵巢癌肿瘤标志物卵巢癌肿瘤标志物 CA125 是高分子量（200 000D）的糖蛋白 存在

15、于胎儿的体腔上皮来源的组织中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人输卵管、子宫内膜和子宫颈内膜均有表达CA125CA125临床意义临床意义 卵巢癌血清CA125升高，诊断的灵敏度为79%（特异性82%）治疗有效的患者CA125下降，复发CA125升高先于临床症状的出现，CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、肺癌、 乳腺癌等（广谱）良性妇科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但阳性率较低早期妊娠，CA125也有升高 【评价】 1. CA125首选用于协助诊断卵巢癌、估计疗效和监测病程，亦可作为CA 19-9之后胰腺癌诊断的次选标志物 2.

16、卵巢上皮癌的术前CA 125水平与预后明显相关 3.本项目不宜用作卵巢癌的筛查，也无早期诊断价值。CA15-3CA15-3乳腺癌首选肿瘤标志物乳腺癌首选肿瘤标志物 分子量为400KD的上皮粘蛋白 主要来源于腺体细胞 临床意义： 乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3适用于乳腺癌的辅助诊断，连续检测可用于II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断，转移性乳腺癌的疗效监测CA15-3CA15-3的临床意义的临床意义其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如肺癌、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤等肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%某些

17、子宫内膜癌患者的CA15-3升高，提示预后不佳，特别是血清CA15-3和CA125同时增高 【评价】 1. CA 15-3是转移性乳腺癌患者病程监测的有价值的指标 2. CA 15-3对乳腺癌的临床灵敏度与肿瘤的临床分期、肿瘤大小有关 3. CA 15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此血清标本应避免微生物的污染，以免影响测定结果CA19-9CA19-9胰腺癌首选肿瘤标志物胰腺癌首选肿瘤标志物 是分子量10，000道尔顿的糖脂， 胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等 组织表达，成年人肺、肝脏、胰 腺等组织也有低浓度的表达 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，监测病情变

18、化和复发CA19-9临床意义临床意义胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标胃癌的阳性率 50%， 结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65%其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 【评价】 1. CA 19-9是既无肿瘤特异性又无器官特异性的抗原。它主要用于胰腺、肝胆和胃癌患者的诊断、治疗监测和预后判断； 2.在胰腺癌中，CA 19-9浓度升高的程度和发生率与肿瘤位置、肿瘤范围有关，与是否转移有关，但与组织学分

19、型无关。CA72-4CA72-4胃癌首选肿瘤标志物胃癌首选肿瘤标志物 发现于1981年，高分子量的粘蛋白 参考值：2.5U/ml 临床意义： 诊断胃癌的灵敏度为28-80%（特异性95%），CA72-4升高程度与胃癌的分期有关，手术完全切除可迅速下降至正常值，复发的病例CA72-4的升高先于临床诊断，还可用于胃癌的预后评估CA72-4CA72-4临床意义临床意义对粘液性卵巢癌诊断灵敏度高于CA125，可动态监测卵巢癌的治疗效果结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率 【评价】 1. CA 72-4是监测胃癌患者病程和疗效的首选肿瘤标志物，灵敏度优于CA19-9和CEA，若

20、三者联合检测效果更好； 2.作为CA 125之后的次选标志物，对于卵巢癌有较高的临床灵敏度； 3.相对于CEA和CA 19-9，CA72-4在良性疾病中有较高的临床特异性。神经元特异性烯醇化酶神经元特异性烯醇化酶-NSE-NSE小细胞肺癌首选肿瘤标志物小细胞肺癌首选肿瘤标志物 分子量为80KD的蛋白酶，主要来源 于神经细胞核,神经内分泌细胞,以及 这些细胞引发的肿瘤细胞中 NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物 NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发神经

21、母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，等，NSENSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为对儿童型神经母细胞瘤阳性率为9090神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 NSE NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关细胞角蛋白片段细胞角蛋白片段19CYFRA21-119CYFRA21-1非小细胞肺癌首选肿瘤标志物非小细胞肺癌首选肿瘤标志物 血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白片段19，角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物，分子量为30KD 良好的组织特

22、异性，是非小细胞肺癌（NSCLC）首选肿瘤标志物非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和分型和TNMTNM分期相关分期相关对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示 预后不良预后不良检测横纹肌浸润性膀胱癌的病程检测横纹肌浸润性膀胱癌的病程前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原-PSA-PSA前列腺癌首选肿瘤标志物前列腺癌首选肿瘤标志物 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中，具有组织特异性 PSA的水平与年龄相关，年龄越大

23、，PSA水平越高PSAPSA临床意义临床意义 PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组织特异性抗原 PSA联合直肠指诊可以对高危人群（家族史和年龄大于50岁）进行筛查 PSA的水平与年龄和前列腺癌的分期呈正相关 监测前列腺癌治疗的疗效和肿瘤的复发游离的前列腺特异性抗原游离的前列腺特异性抗原-fPSA-fPSA 血清中游离的PSA 单独检测fPSA对于诊断 前列腺癌意义较小 当PSA小于10ng/ml时，fPSA/PSA可以增加前列腺癌的诊断的特异度 前列腺癌的fPSA/PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者S100S100黑色素瘤首选肿瘤标志物

24、黑色素瘤首选肿瘤标志物 S100蛋白分子量为10.5KD的钙结合蛋白 S100A1和S100B是最先发现的成员。由中枢神经系统细胞表达，特别是星形胶质细胞、黑色素瘤细胞和其他一些组织也有表达S100S100临床意义临床意义恶性黑色素瘤患者，特别是II、III和IV期的患者，血清S100浓度的升高提示疾病的进展，连续检测有助于疗效的评估多种类型的大脑损伤，脑脊液中S100的浓度会升高，并能释放到血中，多种疾病导致的脑损伤，如脑外伤、中风和脑肿瘤的患者血清中能检测出S100人附睾蛋白人附睾蛋白 -HE4 -HE4 卵巢癌标志物卵巢癌标志物 HE4最早在附睾的上皮细胞发现，后证实在正常卵巢、上呼吸道

25、和胰腺也有低表达HE4HE4临床意义临床意义CA125的检测是NACB推荐的卵巢癌诊断的首选指标。HE4结合CA125增加诊断卵巢癌敏感性，提高对早期卵巢癌检测能力HE4和CA125双标志物检测鉴别诊断骨盆腔肿块的良性盆腔肿瘤和卵巢癌病变卵巢癌管理，早期发现复发胃泌素释放肽前体胃泌素释放肽前体-ProGRP肺癌肺癌 神经内分泌组织异常分化所导致，外周循环中ProGRP的正常上限为50pg/ml 血清ProGRP水平与肺癌的病理类型有着相关性，小细胞肺癌（SCLC）比非小细胞肺癌（NSCLC）具有更高的水平，ProGRP对小细胞肺癌有较高的敏感性 ProGRP结合NSE对SCLC治疗进行疗效的监

26、测ProGRPProGRP意义意义 可用于SCLC的诊断, 早期发现肿瘤复发 部分慢性肾功能衰竭患者血清ProGRP也可升高， 故临床检测时宜同时检查患者的肾功能降钙素（降钙素（CalcitoninCalcitonin）甲状腺髓样癌）甲状腺髓样癌 来源：甲状腺C细胞分泌产生，调节钙磷平衡，具有拮抗甲状旁腺激素的功能。高血钙、胃肠激素和五肽促胃酸激素可刺激降钙素的释放降钙素临床意义降钙素临床意义甲状腺C细胞癌的筛查甲状腺C细胞癌的早期诊断甲状腺C细胞癌的治疗监测 甲状腺C细胞癌早期发现复发甲状腺C细胞癌预后评估肿瘤类型肿瘤类型主要标志物主要标志物次要标志物次要标志物肝癌胃癌胰腺癌结肠直肠癌肺癌乳

27、腺癌前列腺癌卵巢癌睾丸肿瘤宫颈癌膀胱癌骨髓瘤黑色素瘤AFPCA72-4CA19-9CEANSE、ProGRPCYFRA21-1CA15-3PSACA125、HE4AFP、HCGSCCCYFRA本-周蛋白、2-MGS100CEACEA 、CA19-9CEACA19-9CEA、SCC、TPACEA、CA125fPSAAFP 、CEA 、HCG 、CA72-4LDHCA125 、CEA 、CYFRACEA肿瘤标志物的联合检测肿瘤标志物的联合检测21-1（尿）21-1标志物标志物筛查筛查诊断诊断预后预后疗效监测疗效监测随访随访CEA甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌结肠/胃/乳腺癌结肠/乳腺/肺/甲状腺髓样癌结

28、肠/乳腺/肺/甲状腺髓样癌AFP肝癌肝癌/生殖细胞肿瘤 生殖细胞肿瘤肝癌/生殖细胞肿瘤 肝癌/生殖细胞肿瘤 CA 19-9胰腺癌胃/结肠癌胰腺癌胰腺癌CA 72-4胃癌, 卵巢癌（粘液性）胃癌，卵巢癌（粘液性）CA 15-3乳腺癌乳腺癌乳腺癌CA 125卵巢癌卵巢癌卵巢癌/乳腺癌卵巢癌/乳腺癌CYFRA 21-1NSCLCNSCLC NSCLC/ 膀胱癌NSCLC/ 膀胱癌SCCNSCLC（鳞癌）宫颈/头颈部肿瘤宫颈/头颈部肿瘤NSESCLCSCLCSCLC/APUD/神经母细胞瘤SCLC/APUD/神经母细胞瘤ProGRPSCLCSCLCSCLCSCLCHer2-neu乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺

29、癌HE4卵巢癌卵巢癌卵巢癌HCG生殖细胞肿瘤（高危）生殖细胞/滋养细胞肿瘤生殖细胞/滋养细胞肿瘤生殖细胞/滋养细胞肿瘤生殖细胞/滋养细胞肿瘤PSA前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌HTG甲状腺癌（分化型）甲状腺癌（分化型）Calcitonin甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌S100恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤常用肿瘤标志物与临床意义常用肿瘤标志物与临床意义理想肿瘤标志物的标准理想肿瘤标志物的标准 1.1.特异度：特异度：100100 即在已知非肿瘤人群中真阴性率为即在已知非肿瘤人群中真阴性率为100100。2.2.灵敏度：灵敏度：100100 即在已知肿瘤人群

30、中真阳性率为即在已知肿瘤人群中真阳性率为100100。3.3.器官特异性：标志物反映一种器官病变。器官特异性：标志物反映一种器官病变。4.4.与肿瘤大小或分期有关：即与肿瘤大小呈正相关。与肿瘤大小或分期有关：即与肿瘤大小呈正相关。5.5.能进行疗效监测：浓度与疗效相关。能进行疗效监测：浓度与疗效相关。6.6.与预后有关：即与预后有关：即TMTM浓度越高，预后越差。浓度越高，预后越差。 但迄今为止，尚无一种理想的但迄今为止，尚无一种理想的TMTM。健康个体健康个体肿瘤患者肿瘤患者敏感性敏感性100%特异性特异性 100%理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物特异性特异性 95%敏感性敏感性 30-60

31、%健康个体健康个体肿瘤患者肿瘤患者Cut off ?现实的肿瘤标志物现实的肿瘤标志物特异性特异性升高升高敏感性敏感性升高升高良性疾病良性疾病健康个体健康个体肿瘤患者肿瘤患者现实的肿瘤标志物现实的肿瘤标志物肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用1.1.筛查筛查 / / 早期诊断早期诊断2.2.诊断诊断 鉴别诊断鉴别诊断3.3.治疗的监测治疗的监测4.4.随访随访 早期发现肿瘤复发和转移早期发现肿瘤复发和转移5.5.预后预后肿瘤诊断的辅助指标肿瘤诊断的辅助指标肿瘤标志物升高早于临床检测肿瘤标志物升高早于临床检测肿瘤标记物肿瘤标记物 (无形的肿瘤无形的肿瘤)Tumor mass1g10 1mg10

32、61g109 10-100g1010-11 1kg1012临床可检测的肿瘤临床可检测的肿瘤肿瘤增长肿瘤增长Tumor cellsLead time国家卫计委组织专家联合多学科修订2014年版原发性肺癌诊疗规范Source：原发性肺癌诊疗规范（2014年版），支修益，吴一龙等，2014门诊拟诊肺癌患者门诊拟诊肺癌患者继续随访继续随访影像学检查影像学检查明确诊断与明确诊断与TNM分期分期可切除性评估可切除性评估可切除可切除不可切除不可切除组织病理学检查组织病理学检查排除诊断排除诊断随访随访复发转移复发转移以手术为主的综合治疗以手术为主的综合治疗以放化疗为主的综合治疗以放化疗为主的综合治疗肺癌相关标

33、记物检肺癌相关标记物检新：肿瘤标志物在治疗决策中的使用新：肿瘤标志物在治疗决策中的使用肿瘤标志物的合理应用肿瘤的早期诊断肿瘤标志物的合理应用肿瘤的早期诊断PSAPSA大于50岁的男性-联合直肠指诊（DRE)AFPAFP肝癌高危人群AFP AFP 和和 HCG HCG生殖细胞肿瘤的高风险人群TG TG 和和 降钙降钙素素甲状腺癌的诊断临床病例讨论临床病例讨论167岁男性患者岁男性患者, 便秘便秘, 便血便血肿瘤标志物肿瘤标志物值值单位单位参考值参考值健康人平均值健康人平均值单位单位CEA8.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-12.1ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.

34、2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml 3010pg/mlCA 19-938U/ml 373.1U/mlCA 15-313.0U/ml 2813.6U/mlCA 12510.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-41.7U/ml 3.01.5U/mlAFP2.5ng/ml 156.0ng/mlS1000.05ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.9ng/ml 4.00.7ng/mlS Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009临床病例讨论临床病例讨论267岁男性患者岁男性患者

35、, 便秘便秘, 便血便血肿瘤标志物肿瘤标志物值值单位单位参考值参考值健康人平均值健康人平均值单位单位CEA8.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-12.1ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml 3010pg/mlCA 19-938U/ml 373.1U/mlCA 15-313.0U/ml 2813.6U/mlCA 12510.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-41.7U/ml 3.01.5U/mlAFP2.5ng/ml 156.0ng/mlS1000.05ng/ml 0.20.04ng/mlPSA

36、1.9ng/ml 4.00.7ng/mlS Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009结直肠癌结直肠癌CEA癌胚抗原癌胚抗原100806040200100806040200Sensitivity %Specificity %CEACEA与与CA19-9 CA19-9 的的ROCROC曲线下面积曲线下面积良性胃肠疾病良性胃肠疾病 vs. vs. 结直肠癌结直肠癌Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern

37、-, 10/200667岁男性患者岁男性患者, 腹痛腹痛肿瘤标志物肿瘤标志物值值单位单位参考值参考值健康人平均值健康人平均值单位单位CEA2.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-14.1ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml 3010pg/mlCA 19-914338U/ml 373.1U/mlCA 15-312.0U/ml 2813.6U/mlCA 12517.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-41.8U/ml 3.01.5U/mlAFP12.5ng/ml 156.0ng/mlS1000.05n

38、g/ml 0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml 4.00.7ng/ml临床病例讨论临床病例讨论2 2S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 20096767岁男性患者岁男性患者, , 腹痛腹痛肿瘤标志物肿瘤标志物值值单位单位参考值参考值健康人平均值健康人平均值单位单位CEA2.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-14.1ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml 3010pg/mlCA 19-914338U/ml 373.1

39、U/mlCA 15-312.0U/ml 2813.6U/mlCA 12517.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-41.8U/ml 3.01.5U/mlAFP12.5ng/ml 156.0ng/mlS1000.05ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml 4.00.7ng/ml临床病例讨论临床病例讨论3 3S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009胰腺癌胰腺癌CA 19-9CEACEA与与CA19-9 CA19-9 的的ROCROC曲线下面积曲线下面积良性胃肠疾病良性胃肠疾病 vs.

40、vs. 胰腺癌胰腺癌100806040200100806040200Sensitivity %Specifcity %Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/200666岁慢性肝炎患者，肝部肿块岁慢性肝炎患者，肝部肿块肿瘤标志物肿瘤标志物值值单位单位参考值参考值健康人平均值健康人平均值单位单位CEA1.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-12.2ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP12pg/

41、ml 3010pg/mlCA 19-967.5U/ml 373.1U/mlCA 15-311.0U/ml 2813.6U/mlCA 12515.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-40.7U/ml 3.01.5U/mlAFP695ng/ml 156.0ng/mlS1000.03ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml 4.00.7ng/ml临床病例讨论临床病例讨论4S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 200966岁慢性肝炎患者，肝部肿块岁慢性肝炎患者，肝部肿块肿瘤标志物肿瘤标志物值值单位

42、单位参考值参考值健康人平均值健康人平均值单位单位CEA1.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-12.2ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP12pg/ml 3010pg/mlCA 19-967.5U/ml 373.1U/mlCA 15-311.0U/ml 2813.6U/mlCA 12515.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-40.7U/ml 3.01.5U/mlAFP695ng/ml 156.0ng/mlS1000.03ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml 99%CEA: 20 ng/m

43、lCA 19-9: 1000 U/mlAFP: 1000 ng/mlCA 125: 1000 U/mlCA 15-3: 100 U/mlCA 72-4: 100 U/mlCYFRA21-1: 20 ng/mlSCC: 10 ng/mlNSE: 50 ng/mlProGRP: 200 pg/mlS100: 1 ng/mlPSA: 50 ng/ml Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用1.筛查 / 早期诊断2.诊断 鉴

44、别诊断3.治疗的监测4.随访 早期发现肿瘤复发和转移5.预后肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用肿瘤的诊断与鉴别诊断肿瘤的诊断与鉴别诊断PSAPSA 大于50岁的男性-联合直肠指诊（DRE)CYFRA 21-1CYFRA 21-1 高水平提示肺癌NSENSE和和 proGRP proGRP 分型不明确的肺癌 ProGRP 或 NSE 水平极高提示小细胞肺癌.AFPAFP 如果组织分型不能确定，AFP水平极高提示按照肝细胞癌治疗CA 15-3CA 15-3 存在转移瘤（腺癌），原发灶不明，CA15-3高水平 提示转移性乳腺癌CA 19-9CA 19-9 胰腺癌的鉴别诊断 CA19-9 100

45、00 U/mL 提示存在远处转移CA 125/HE4CA 125/HE4 一线治疗后的卵巢癌残留病灶或复发患者，应开始二线治疗 绝经前或绝经后女性盆腔肿块的恶性程度的风险评估Sensitivity %Specificity 95%肿瘤标志物诊断与鉴别诊断肿瘤标志物诊断与鉴别诊断以肺癌肿瘤标志物为例以肺癌肿瘤标志物为例肺癌患者 n=1294Sensitivity %Specificity 95%NSCLC肺癌患者 n=1089肿瘤标志物鉴别诊断肿瘤标志物鉴别诊断组织分型组织分型-NSCLC-NSCLCSensitivity %Specificity 95%肺腺癌患者 n=413肿瘤标志物鉴别诊断

46、肿瘤标志物鉴别诊断组织分型组织分型- -肺腺癌肺腺癌Sensitivity %Specificity 95%P Stieber, S Holdenrieder, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009肺鳞癌患者 n=413肿瘤标志物鉴别诊断肿瘤标志物鉴别诊断组织分型组织分型- -肺鳞癌肺鳞癌Sensitivity %Specificity 95%SCLC患者 n=134肿瘤标志物鉴别诊断肿瘤标志物鉴别诊断组织分型组织分型-SCLC-SCLCSpecificity %Sensitivity %100806040200肿瘤标志物鉴别诊断肿瘤标志物鉴别诊断良性疾病良

47、性疾病VS. NSCLCVS. NSCLCSpecificity %Sensitivity %100806040200P Stieber, S Holdenrieder, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009肿瘤标志物鉴别诊断肿瘤标志物鉴别诊断良性疾病良性疾病VS. SCLCVS. SCLCSensitivity % of CYFRA 21-1, CEA, NSE, ProGRP in Lung Cancer (Specificity 95%)Markerall Lu-CaNSCLCSCLCSquamCell CAAdenoCell CALarge Cell

48、 CACYFRA 21-1404334532248CEA252523163322NSE322645331535ProGRP21347540ProGRP orNSE382762331935ProGRP orCYFRA 21-1502861542648ProGRP orCEA352651163521NSE orCYFRA 21-1464547582648CEA orCYFRA 21-1475743664458CEA or NSE423851353533肿瘤标志物联合应用对肿瘤的鉴别诊断更有效肿瘤标志物联合应用对肿瘤的鉴别诊断更有效 !肿瘤标志物鉴别诊断肿瘤标志物鉴别诊断20062006版版NACB

49、NACB指南推荐指南推荐肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用1. 筛查 / 早期诊断2. 诊断 鉴别诊断3. 治疗的监测4. 随访 早期发现肿瘤复发和转移5. 预后肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用肿瘤治疗的监测肿瘤治疗的监测初始治疗前即开始治疗的监测初始治疗前即开始治疗的监测肿瘤标志物的连续监测肿瘤标志物的连续监测 采用同种试剂检测的结果才具有可比性采用同种试剂检测的结果才具有可比性 一旦更换试剂，需要进行平行试验评估一旦更换试剂，需要进行平行试验评估肿瘤标志物水平下降肿瘤标志物水平下降 与半衰期有关与半衰期有关 手术或治疗有效手术或治疗有效肿瘤标志物的检测肿瘤标志物的检测 初治完

50、成后的检测是必须的（对照水平）初治完成后的检测是必须的（对照水平） 不管患者肿瘤标志物的初始水平在正常范围之内或高于正常值不管患者肿瘤标志物的初始水平在正常范围之内或高于正常值个体患者的基线值个体患者的基线值 后续随访的基础后续随访的基础肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用1. 筛查 / 早期诊断2. 诊断 鉴别诊断3. 治疗的监测4. 随访 早期发现肿瘤复发和转移5. 预后肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用患者随访和复发的早期发现患者随访和复发的早期发现注意注意: : 对于个体患者，如果肿瘤标志物水平在正常范围之内，也未必提示正常对于个体患者，如果肿瘤标志物水平在正常范围之内，也未

51、必提示正常肿瘤标志物的水平再次升高肿瘤标志物的水平再次升高/ / 肿瘤标志物升高的速度肿瘤标志物升高的速度 高度提示肿瘤发生复发和转移高度提示肿瘤发生复发和转移 连续动态的监测以个体患者的基线水平为基础，可避免假阳性和假阴性的出现连续动态的监测以个体患者的基线水平为基础，可避免假阳性和假阴性的出现肿瘤标志物的诊断价值肿瘤标志物的诊断价值 肿瘤的复发和转移的早期监测不依赖原发肿瘤标志物的释放肿瘤的复发和转移的早期监测不依赖原发肿瘤标志物的释放! !与基线值相比，如出现与基线值相比，如出现100%100%的增长，具有的增长，具有100%100%的特异性的特异性 肿瘤标志物联合检测肿瘤标志物联合检测

52、 增加肿瘤发生转移的诊断价值增加肿瘤发生转移的诊断价值*Stieber et al, Tumor markers in metastatic breast cancer: High tumor specificity within the reference range. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement): 1055肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用1. 筛查 / 早期诊断2. 诊断 鉴别诊断3. 治疗的监测4. 随访 早期发现肿瘤

53、复发和转移5. 预后肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的合理应用预后评估预后评估 肿瘤发生部位 肿瘤分期 (无 - , 局部的 远处转移) 肿瘤分级 治疗前后肿瘤标志物的水平 肿瘤标志物的高水平提示肿瘤晚期，预后不良 正常或轻微升高提示无疾病复发时间长，生存期长有效治疗后无疾病复发时间的预后指标有效治疗后无疾病复发时间的预后指标学术组织学术组织ASCO, NACB, EGTMASCO, NACB, EGTM ASCO: ASCO: American Society of Clinical Oncology American Society of Clinical Oncology 美国临床肿瘤协会

54、美国临床肿瘤协会 NACB: NACB: The National Academy of Clinical Biochemistry of The National Academy of Clinical Biochemistry of the the American Association of Clinical American Association of Clinical ChemistryChemistry 美国临床生化协会美国临床生化协会 EGTM: EGTM: European Group on Tumor Markers (EGTM)European Group on Tum

55、or Markers (EGTM) 欧洲肿瘤标志物专家组欧洲肿瘤标志物专家组 中国肿瘤标志物专家组中国肿瘤标志物专家组TMTM临床应用的基本原则临床应用的基本原则201220121 1） TM TM对肿瘤的辅助诊断价值对肿瘤的辅助诊断价值2 2） TM TM对高危人群进行筛查时应遵循的原则对高危人群进行筛查时应遵循的原则3 3） TM TM的器官定位价值的器官定位价值4 4） TM TM在判断肿瘤的大小和临床分期的价值在判断肿瘤的大小和临床分期的价值5 5） TM TM在肿瘤监测中的价值在肿瘤监测中的价值6 6） TM TM浓度变化对肿瘤的疗效判断价值浓度变化对肿瘤的疗效判断价值7 7） TM

56、 TM定期随访原则定期随访原则8 8） TM TM联合检测原则联合检测原则9 9）TMTM参考值的意义参考值的意义 肿瘤标志物参考值范围的意义肿瘤标志物参考值范围的意义 每个肿瘤患者对于各种肿瘤标志物都有各自的基础水平 患者经过初次治疗达到疗效后的TM水平（个体参考水平）应作为进一步治疗监测的基础水平 特定患者TM水平对于其个体的参考值的动态变化至关重要 治疗监测时，肿瘤标志物的水平与个体参考水平（而非参考范围）之间的百分比变化作为诊断标准更为准确1 肺肿瘤相关抗原测定(NSECEACyFRA211proGRP) 2 消化系统肿瘤相关抗原测定（CEACA724AFPCA125）3 乳腺肿瘤相关

57、抗原测定(CEACA153) 4 肝肿瘤相关抗原测定(AFPCEACA199)5 妇科肿瘤相关抗原测定(CA125HE4CA199(CA724)CEA-HCGAFP)6 前列腺肿瘤相关抗原测定(TPSAFPSA)7 生殖系统肿瘤相关抗原测定(-HCGAFPCA153)8 肿瘤标志物体检套餐（男性）（AFPCEACA199CA724PSA两项NSE CyFRA211）9 肿瘤标志物体检套餐（女性）（AFPCEACA199CA724CA125HE4CA153NSE-HCG）病例1 患者刘某，女，63岁无明显诱因出现便血，表现为大便后暗红色鲜血流出，无腹痛、腹泻、发热、恶心、呕吐。结肠镜检查结果显示

58、，升结肠靠近回盲部新生物，距肛65处结肠息肉，暂未取得活检结果。查体：腹部饱满，未见胃型肠型，无腹壁静脉曲张，全腹无压痛，无反跳痛，肝胆，肝脾未触及。神智清楚，皮肤巩膜无染黄，全身浅表淋巴结未见肿大。辅助检查：血糖、血脂均正常；肝功：除白蛋白轻度降低外，其余肝功指标均正常，转氨酶等血清酶均正常。两对半：- + - - +病例11、针对此患者进行肿瘤标志物检测时首选的指标是什么？标志物标志物140112140217140303140407140505140712参考值参考值CEA1.811.541.431.912.022.763.4ng/mlCEA/CA1992、此患者入院后检测了一项肿瘤标志物

59、，CEA结果为8.13ng/ml（正常参考值为3.4ng/ml）,针对此结果应该如何解释？3、患者取得病理活检结果为升结肠腺癌，增生性息肉。收入我院手术治疗。手术后常规检测的肿瘤标志物可以选择哪些？4、患者术后检测了CEA，结果如下，对此结果如何解释？6周后发复查，之后每三个月一次，坚持三年病例2患者男，67岁，半年前无明显诱因出现腹胀，不伴腹痛、呕吐、腹泻、黑便、消瘦等，未予治疗。半月前体检发现结肠新生物，肝脏占位。查体：腹部饱满，未见胃型肠型，无腹壁静脉曲张，全腹无压痛，无反跳痛，未触及胆囊，肝脾未触及，神智清楚，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未见肿大。辅助检查：学堂、血脂均正常；肝功：除

60、白蛋白轻度降低外，其余肝功指标均正常CT提示：肝脏变形，比例失调，有不均匀脂肪浸润表现，肝内胆管未见扩张，门静脉显示清楚，右叶见大小约6.6cm*6.1cm形态欠规则软组织密度团块影，三期扫描未见明显强化，均呈相对稍低密度，周围实质内见数个小结节影，考虑肿瘤病变可能性大，结肠肝曲除管壁局限性不均匀增厚，管腔稍显狭窄，相邻结肠系膜见效淋巴结显示，有占位性病变可能。肠镜示：结肠新生物。超声提示：脂肪肝，肝脏实性占位，胆囊壁稍毛糙，前列腺轻度增大，但管、胰腺、脾脏、肾脏、输尿管未见明显异常。病例21、针对此患者进行肿瘤标志物检测时首选的指标是什么？肿瘤标志物肿瘤标志物检测值检测值参考值参考值AFP1