从PKPD谈舒普深的给药方案

1、从从PK/PD谈舒普深的给药方案谈舒普深的给药方案宁波大学医学院附属医院金海英一、背景介绍一、背景介绍CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布（2013） 细菌株数 细菌株数大肠埃希菌1679427.21其他嗜血杆菌1770.29克雷伯菌属1212119.64拉乌尔菌属1140.18不动杆菌属1012016.40多源菌属750.12铜绿假单胞菌825713.38志贺菌属770.12肠杆菌属38166.18产碱杆菌520.08嗜麦芽窄食单胞菌24443.96奈瑟菌属300.05变形杆菌属18352.97罗尔斯顿菌属280.05沙雷菌属10591.71丛毛单胞菌250.04流感嗜血杆菌9681.57

2、普罗威登菌属210.03沙门菌属8771.42气单胞菌属210.03柠檬酸杆菌属7891.28黄杆菌属150.02伯克霍尔德菌属7701.25金杆菌属150.02其他假单胞菌5230.85博特菌属60.01摩根菌属2980.48其他910.15莫拉菌属2910.47合计61709100.0 药代动力（药代动力（PKPK）学参数）学参数 生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度时间曲线下面积(AUC)药效学药效学(PD)(PD)参数参数 体 外： 1.MIC/MBC

3、 2.杀菌曲线 3.联合药敏试验 4.PAE,PA SME,PALE体 内： 1.ED50（动物） 2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度PK/PDPK/PD综合参数综合参数药代动力学药代动力学与药效学关与药效学关系图系图二、给药频次计算方法二、给药频次计算方法时间时间CmaxMICTMIC：时间依赖型：时间依赖型血药浓度简单示意图血药浓度简单示意图浓度浓度同样的同样的AUC下，如果下，如果MIC比较大比较大呢？呢？MIC TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓

4、度时间时间MIC浓度浓度TMICTime Above MIC Predicts Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy-lactam Efficacy Bacteriostatic and bactericidal activity of -lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1 Carbapenems have shortest % time MIC requirement compared to penicillins and cephalospori

5、ns11. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.% Time MICStatic (%)Bactericidal* (%)Cephalosporins35 - 4060 - 70Penicillins3050Carbapenems2040*3 log reduction in colony-forming units.MIC = minimum inhibitory concentration每天有24h X 60%=14.4，需要至少维持14h头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对产舒巴坦对产ESBLs菌株菌株MIC分布分布PK/PD参数模拟（头孢

6、哌酮参数模拟（头孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml） 不同的浓度直线和药时曲线交叉，MIC=8时，维持时间约为7h,14.47=2次。结合前面一张幻灯，每天至少给药2次，才能抑制50%。肠杆菌科头孢哌酮的折点肠杆菌科头孢哌酮的折点 (MIC g/ml)纸片法： S：21 I：16-20 R:15微量肉汤法：S：16 I：32 R:64浙江大学医学院附属邵逸夫医院头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对产舒巴坦对产ESBLs菌株菌株MIC分布分布柱状图如果累计相加柱状图如果累计相加,60%产产ESBLs的肠杆菌科被抑制，的肠杆菌科被抑制，MIC需要到需要到16

7、2014年年1.112.31舒普深对鲍曼不动舒普深对鲍曼不动耐药率（纸片法）耐药率（纸片法）21mm(相当于相当于16ug/l)，柱状图如果累计相加，柱状图如果累计相加，累积抑菌率累积抑菌率70%PK/PDPK/PD参数模拟参数模拟（头孢哌酮头孢哌酮2g2g不同肾功能下的药时曲线不同肾功能下的药时曲线） TMICs 60%以上以上MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml)16ug/ml不到不到6小时小时由此得出：由此得出： MIC=16时，维持时间约为5-6h,14.45=3次。 每天至少给药3次，才能抑制60%。 如果抑制80-90%呢？用用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限参数确定细菌

8、对药物敏感限1. 涉及的参数：单次静脉给药某剂量时的Cmax ，T1/2 ， Time over MIC =40%2. 涉及的公式：一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）n3. 计算结果：q8h 给药比q12h给药的敏感限低 对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感23药效学药效学/药动学（药动学（PK/PD）原则）原则头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦PK/PD参数参数不动杆菌属大肠埃希菌铜绿假单胞菌产气肠杆菌TMIC90(%)头孢哌酮-舒巴坦2g q8h和3克q12h在难治的革兰阴性耐药菌中TMIC90%均达到50以上嗜麦芽窄食单

9、胞菌阴沟肠杆菌头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦不同给药间隔下疗效比较不同给药间隔下疗效比较TMIC90(%)3gQ81.5 Q126gQ121.5gQ83gQ63gQ12舒普深推荐剂量3g Q8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效舒普深推荐剂量3g Q6h，细菌清除率在耐药时也可取得疗效二、给药剂量的计算FDA最新版（最新版（2015年年3月）头孢哌酮说明书月）头孢哌酮说明书FDA头孢哌酮说明书舒普深国内说明书格兰阴性目标菌群：非产酶格兰阴性目标菌群：非产酶6小时后，血清浓度大约小时后，血清浓度大约8ug/ml霍普金斯抗菌指南（2015-2016）氨苄西林舒巴坦（0.5/0.25），3.0 q4h

10、 相当于舒巴坦6g每日浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院CRAB治疗治疗- -含舒巴坦制剂含舒巴坦制剂 对不动杆菌具有固有的抗菌活性对不动杆菌具有固有的抗菌活性. . 根据体外药敏实验结果选择用药根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐舒巴坦的推荐剂量为剂量为6g/d,甚至在甚至在12g/d时仍有较好的时仍有较好的安全性安全性,但在治疗效果上与但在治疗效果上与9g/d组并无统组并无统计学差异计学差异.Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet In

11、fect Dis 2008: 8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分分布布醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单胞菌低2-7倍；碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3；鲍曼不动杆菌极可能