阿斯利康_产品年度质量回顾讲解

1、产品年度质量回顾产品年度质量回顾 阿斯利康制药有限公司肖志坚 2内容内容 什么是产品年度质量回顾？什么是产品年度质量回顾？ 为什么要做产品年度质量回顾？为什么要做产品年度质量回顾？ 产品年度质量回顾报告包括那些内容？产品年度质量回顾报告包括那些内容？ 实例分析实例分析 3岁末年初的工作岁末年初的工作总结今年工作总结今年工作制订明年计划制订明年计划 4总结什么？总结什么？ 财务表现财务表现 法规符合法规符合 安全、环境状况安全、环境状况 各部门表现各部门表现 个人业绩表现个人业绩表现 为什么要总结？为什么要总结？ 与年初计划比较与年初计划比较给股东（投资者）交待给股东（投资者）交待激励员工激励员

2、工发现潜在问题发现潜在问题制订改进计划制订改进计划 5产品年度质量回顾产品年度质量回顾 通过对产品质量的诸多影响因素，如原辅料、工通过对产品质量的诸多影响因素，如原辅料、工艺、设施、环境，以及中间控制参数、成品检验艺、设施、环境，以及中间控制参数、成品检验结果以及稳定性数据等的定期回顾，形成书面报结果以及稳定性数据等的定期回顾，形成书面报告，以确定生产过程和控制手段的有效性，并及告，以确定生产过程和控制手段的有效性，并及时发现可能存在的问题，制定改进措施，不断提时发现可能存在的问题，制定改进措施，不断提高产品质量高产品质量 6年度回顾的目的年度回顾的目的 确认工艺的有效性确认工艺的有效性产品标

3、准工艺及控制手段再验证 发现产品改进或成本降低的机会发现产品改进或成本降低的机会 检验变更控制的有效性检验变更控制的有效性 为法规检查提供帮助为法规检查提供帮助 与管理层沟通产品质量情况与管理层沟通产品质量情况 7国外国外GMP对年度回顾的要求对年度回顾的要求FDA 1979年年3月生效，月生效，21CFR211.180(e) ICH Q7a, API GMP APR (Annual Product Review) EU2006年年1月生效月生效EU GMP 第一章第一章 1.5节节PQR (Product Quality Review) 8产品质量年度回顾的内容产品质量年度回顾的内容 概述概

4、述 产品批次产品批次 原辅料、包装材料原辅料、包装材料 检验数据检验数据 变更变更 稳定性数据稳定性数据 偏差偏差 返工批次返工批次 报废批报废批 产品投诉产品投诉 召回召回 退货退货 相关设施设备的验证相关设施设备的验证 其他，如质量协议其他，如质量协议 结论及建议结论及建议 9概述概述 年度回顾的时间段，包括的产品批数年度回顾的时间段，包括的产品批数 对第一次回顾报告中相关措施的落实情况对第一次回顾报告中相关措施的落实情况 本次回顾的结论以及建议的措施本次回顾的结论以及建议的措施 10产品批次范围产品批次范围 回顾期间所有的批次回顾期间所有的批次 不包括临床试验批次不包括临床试验批次 11

5、原辅料和包装材料原辅料和包装材料 回顾关键质量参数，如原料药、主要辅料、内包回顾关键质量参数，如原料药、主要辅料、内包装材料装材料 供应商资质，定期审计情况，物料供应质量情况供应商资质，定期审计情况，物料供应质量情况 12检验数据检验数据 关键的中间控制和成品标准的检验项关键的中间控制和成品标准的检验项 可进行统计学分析可进行统计学分析 任何任何OOS，不良趋势应进行分析原因，制定纠偏，不良趋势应进行分析原因，制定纠偏措施措施 13有数据不是目的有数据不是目的 决策决策 以知识为前提 知识知识 是多种信息源的综合结果 信息信息 用统计分析方法由数据得出 数据数据 从有代表性的样品，经 验证的方

6、法得出数据数据信息信息知识知识决策决策 14示例：某产品的含量示例：某产品的含量 15工艺能力工艺能力Cp = 2T /6 16工艺能力工艺能力Cpk = (T- X)/3 如如 1.0, 1.5, 工艺能力好工艺能力好 17趋势趋势 18数据分析要回答两个问题数据分析要回答两个问题 工艺是否有能力？工艺是否有能力？ 工艺是否受控？工艺是否受控？ 19示例：某产品的释放度示例：某产品的释放度 20变更变更 列出回顾期间的主要变更列出回顾期间的主要变更 对于工艺或分析方法，列出所有的变更对于工艺或分析方法，列出所有的变更 评估这些变更对产品质量或验证状态的影响评估这些变更对产品质量或验证状态的影

7、响 21稳定性数据稳定性数据 期间已完成及期间已完成及 正在进行的稳定性试验数据正在进行的稳定性试验数据 任何稳定性数据的异常情况及措施任何稳定性数据的异常情况及措施 任何原辅料、工艺的改变对稳定性的影响任何原辅料、工艺的改变对稳定性的影响 22偏差偏差 列出所有重大的偏差列出所有重大的偏差 纠正及预防措施的有效性纠正及预防措施的有效性 可参照相关的报告可参照相关的报告 23返工批次返工批次 主要返工批次主要返工批次 措施及有效性措施及有效性 24不合格批次不合格批次 所有不合格批的列表所有不合格批的列表 各批不合格的原因各批不合格的原因 措施及有效性措施及有效性 25投诉投诉 所有内外部的投

8、诉所有内外部的投诉 分类，如医学、质量，假药投诉除外分类，如医学、质量，假药投诉除外 分析趋势，总结是否有共同原因分析趋势，总结是否有共同原因 措施及有效性措施及有效性 26 歪斜歪斜 模糊模糊 粘贴不牢粘贴不牢 漏文字漏文字 破损破损 漏标签漏标签 漏标签漏标签 歪斜歪斜 模糊模糊 粘贴不牢粘贴不牢 漏文字漏文字 破损破损 27召回召回 召回产品列表召回产品列表 原因原因 措施及有效性措施及有效性 28相关设施设备的验证状态相关设施设备的验证状态 关键设施设备，如空调系统，水系统，环境、压关键设施设备，如空调系统，水系统，环境、压缩空气缩空气 进行数据分析进行数据分析 可以按生产区域分可以按

9、生产区域分 可以参见其他的报告可以参见其他的报告 任何主要变更以及在验证情况任何主要变更以及在验证情况 29结论和建议结论和建议 结论结论工艺过程受控推荐改进措施必需纠偏措施 任何改变或再验证要求任何改变或再验证要求 30FDA与欧盟年度回顾要求的区别与欧盟年度回顾要求的区别原料药原料药（美（美/欧）欧） 半成品和半成品和成品（美）成品（美）半成品和半成品和成品（欧）成品（欧）分包装分包装（欧）（欧）1概述概述2产品批次产品批次3原辅料原辅料/包材包材4检验数据检验数据5变更变更6稳定性稳定性7偏差偏差8返工返工9不合格批不合格批 31FDA与欧盟年度回顾要求的区别与欧盟年度回顾要求的区别原料

10、药原料药（美（美/欧）欧） 半成品和半成品和成品（美）成品（美）半成品和半成品和成品（欧）成品（欧）分包装分包装（欧）（欧）10投诉投诉11召回召回12退货退货13QA协议协议14相关设施设备相关设施设备验证验证15与前次回顾的与前次回顾的对照对照16结论和建议结论和建议 32FDA与欧盟年度回顾要求的区别与欧盟年度回顾要求的区别 组织形式组织形式FDA 以产品分类EU 以产品的剂型分类，如固体制剂，液体制剂，无菌制剂 33年度回顾报告制定方法年度回顾报告制定方法 SOP，规定其内容，格式，负责部门规定其内容，格式，负责部门/人，各部门人，各部门的职责，起草、审核、批准程序的职责，起草、审核、

11、批准程序 成立小组，包括质量、生产、工艺、验证、工程、成立小组，包括质量、生产、工艺、验证、工程、注册等部门注册等部门 制订协调负责人制订协调负责人 管理层的重视管理层的重视 34实例实例 35PQR带来的好处带来的好处 PQR是质量体系持续改进的一个手段是质量体系持续改进的一个手段减少OOS降低返工风险降低设备故障率，提高生产率减少召回风险法规的符合性增进生产、工程、质量等部门间的交流 36作为结语作为结语 只是针对产品只是针对产品/工艺的年度总结工艺的年度总结 是工艺的年度回顾性验证是工艺的年度回顾性验证 功夫在平时，体现动态监控功夫在平时，体现动态监控 根据企业的情况，注重实效，多用图表

12、根据企业的情况，注重实效，多用图表内部审计内部审计 （GMP自检）自检）肖志坚肖志坚 38内容内容 什么是什么是GMP自检自检 GMP规范对自检的要求规范对自检的要求 自检的目的和原则自检的目的和原则 自检的计划、组织、实施和跟踪自检的计划、组织、实施和跟踪 自检人员和培训自检人员和培训 39什么是什么是GMP自检？自检？ 由质量管理部门组织的具有一定独立性的由质量管理部门组织的具有一定独立性的GMP检检查，用以监测所有可能影响产品质量或病人安全查，用以监测所有可能影响产品质量或病人安全的生产活动，以保证质量管理体系的有效运作来的生产活动，以保证质量管理体系的有效运作来达到公司在其相应的政策、

13、标准或规程中所阐述达到公司在其相应的政策、标准或规程中所阐述的目标和要求的目标和要求 40中国中国GMP98版第十三章版第十三章 药品生产企业应药品生产企业应定期定期组织自检。自检应按组织自检。自检应按预定的预定的程序程序，对，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等等项目定期进行检查，以证实与本规范的项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性一致性。 自检应有自检应有记录记录。自检完成后应形成自检报告，内。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和容包括自

14、检的结果、评价的结论以及改进措施和建议建议 41欧盟欧盟GMP第九章第九章 应进行自检以确保应进行自检以确保GMP的实施和符合性，并提出的实施和符合性，并提出必要的整改措施必要的整改措施 应定期对人员、设施、设备、文件、生产、质量应定期对人员、设施、设备、文件、生产、质量控制、产品分发、投诉和产品收回、自检等项目控制、产品分发、投诉和产品收回、自检等项目进行检查，以证实与质量保证原则的一致性进行检查，以证实与质量保证原则的一致性 自检应有企业内部特定的人员进行并保持一定的自检应有企业内部特定的人员进行并保持一定的独立性，也可利用外部的独立检查员独立性，也可利用外部的独立检查员 所有的自检活动应

15、有文件记录，自检报告应记录所有的自检活动应有文件记录，自检报告应记录自检中发现的所有问题并应有相应的整改措施和自检中发现的所有问题并应有相应的整改措施和后续跟踪后续跟踪 42美国美国FDAFDA（21 CFR Parts 820.2221 CFR Parts 820.22） 各企业应建立质量审计（自检）的程序，以确保各企业应建立质量审计（自检）的程序，以确保质量体系符合要求及其实施的有效程度。质量审质量体系符合要求及其实施的有效程度。质量审计应由与被审计单位工作职责无直接相关的人员计应由与被审计单位工作职责无直接相关的人员负责进行，对缺陷项目应有整改措施，必要时应负责进行，对缺陷项目应有整改措

16、施，必要时应进行再次审计。每次审计和再审计应有书面报告进行再次审计。每次审计和再审计应有书面报告记录审计时间和结果，并呈报被审计单位的负责记录审计时间和结果，并呈报被审计单位的负责人。人。 43GMP自检的发展背景自检的发展背景 适应适应“法规符合性法规符合性”的要求的要求 法规符合法规符合 符合质量和法规的要求符合质量和法规的要求 cGMP要求不断提高（管理层的要求，业务需求，法规环境，产品复杂度，企业对法规风险的承受度）企业的GMP符合程度需要通过自检进行不断评价，是一个持续改进的过程 健全的质量体系能有效提高法规符合性，客户满健全的质量体系能有效提高法规符合性，客户满意度以及企业运行利润

17、意度以及企业运行利润 44质量管理生命周期图质量管理生命周期图计划计划实实施施检查检查改改进进质量计划质量计划质量系统质量系统质量方针质量方针管理策略；相关法规和标准；管理策略；相关法规和标准；客户要求；行业环境客户要求；行业环境企业运行特点；企业运行特点；产品种类；产品种类；工艺过程的可变性工艺过程的可变性检查质量系统的缺陷；检查质量系统的缺陷；检查质量系统执行情况检查质量系统执行情况管理层对检查结果的管理层对检查结果的承诺；承诺；对系统和资源的投资对系统和资源的投资 45三种质量体系审核三种质量体系审核名称名称审核类别审核类别执行者执行者审核依据审核依据第一方审核第一方审核内部质量审核内部

18、质量审核供方自己的审供方自己的审核员或雇请人核员或雇请人员员内部或外部质内部或外部质量体系标准量体系标准第二方审核第二方审核外外部部质质量量审审核核需方对供需方对供方方需方自己或其需方自己或其委托人委托人质量体系标准质量体系标准和需方对供方和需方对供方的要求的要求第三方审核第三方审核独立第三独立第三方方独立的认证机独立的认证机构或法规部门构或法规部门认证标准或法认证标准或法规要求规要求 46GMP自检的目的自检的目的 检查质量体系与检查质量体系与GMP规范以及企业内控标准的符规范以及企业内控标准的符合性合性 检查质量体系运行的有效性检查质量体系运行的有效性 通过指出差距，为被检部门提供质量的持

19、续改进通过指出差距，为被检部门提供质量的持续改进的动力和机会的动力和机会 接受官方机构接受官方机构GMP检查的准备检查的准备 47自检能带来的益处自检能带来的益处 及早识别、消除和预防质量体系中的问题及早识别、消除和预防质量体系中的问题 降低返工、损耗或召回降低返工、损耗或召回 降低客户的投诉降低客户的投诉 持续改进持续改进 争取资源（投资或人员）争取资源（投资或人员）接受检查的部门是自检的最直接受益者接受检查的部门是自检的最直接受益者 48GMP自检的原则自检的原则 客观客观法定的标准，企业内部标准，SOP，独立的自检人员 专业专业质量管理，制药工艺，工程技术，分析技术 交流交流良好沟通 培

20、训培训明确法规和企业的要求 行动行动落实和跟踪 49GMP自检的范围自检的范围 涉及质量体系运行和可能影响产品质量和安全的涉及质量体系运行和可能影响产品质量和安全的所有方面，包括：所有方面，包括：人员，厂房和设备，原料、辅料、包装材料（包括标签）和成品的管理，生产及过程控制，质量控制，文件系统，清洁卫生，验证和再验证，校验，投诉和产品的召回有目的，有重点产品的特点偏差情况投诉情况趋势分析自检或官方检查发现的问题新的项目和设施设备新的法规或公司内部要求 50GMP自检的频率自检的频率 每年一次？每年一次？ 依公司的需要和规模而定依公司的需要和规模而定 日常性的工作，是质量管理体系的重要一环日常性

21、的工作，是质量管理体系的重要一环 以下情况应考虑增加自检以下情况应考虑增加自检严重的偏差或质量事故工艺、设备发生重大改变企业组织机构、质量政策及其他重大质量影响因素的重大改变 接受官方GMP检查前 51成功自检的两个要素成功自检的两个要素 具备足够技能的检查人员具备足够技能的检查人员 好的检查流程好的检查流程 52自检的流程自检的流程计划和方案计划和方案自检前的准备自检前的准备自检的实施自检的实施总结报告总结报告整改措施跟踪整改措施跟踪 53自检的计划自检的计划 年度自检计划年度自检计划年初制定年度自检计划，并经质量部门负责人和企业负责人批准确定自检的时间，部门/区域，各自检项目负责人 自检方

22、案自检方案明确自检的目的确定自检的范围（质量体系要素，物理位置）确定自检小组成员，确认自检具体时间确定自检的流程，明确要求被检部门参与的人员和需准备的文件 54自检前的准备自检前的准备 至少在两周前将自检方案提供给受检部门至少在两周前将自检方案提供给受检部门 自检小组成员的准备工作自检小组成员的准备工作明确检查的范围、标准了解被检查部门的基本情况（组织机构，运行模式，主要职责）和相关规程（SOP，工艺规程，生产记录）历次自检和外部检查的结果，偏差发生情况任何的新的变化或特殊要求准备检查清单或备忘录 55自检小组自检小组 组长组长授权经验可来自公司内部或外部 成员，可包括成员，可包括熟悉相关领域

23、熟悉GMP技术专家（微生物学专家，化学分析专家， 工艺、设备或验证专家等）可来自公司内部或外部自检小组应包括质量管理部门的成员 56自检的实施自检的实施 开场会议开场会议 进行自检进行自检 自检小组的决议自检小组的决议 总结会议总结会议详尽了解，及时记录，全面沟通 57开场会议开场会议 向被检部门人员介绍自检小组成员向被检部门人员介绍自检小组成员 确认范围和目的确认范围和目的 简述自检方法和程序简述自检方法和程序 确定每日会议和总结会议的时间确定每日会议和总结会议的时间 特殊事项特殊事项 被检部门的简单介绍（包括安全和行政守则）被检部门的简单介绍（包括安全和行政守则）开场会议是了解被检人员的机

24、会开场会议是了解被检人员的机会（紧张或放松？合作或好挑战？经理占主导？）（紧张或放松？合作或好挑战？经理占主导？） 58进行自检进行自检 现场检查（检查项目清单，相关活动的观察）现场检查（检查项目清单，相关活动的观察） 面谈和提问面谈和提问 文件检查文件检查 自检问题的记录自检问题的记录现场检查：现场检查： 确定缺陷或好的做法确定缺陷或好的做法 确定文件的缺陷确定文件的缺陷 确认前次自检整改措施的落实情况确认前次自检整改措施的落实情况 确认自检过程中人员的叙述真实度确认自检过程中人员的叙述真实度文件检查：文件检查： SOP 检验报告检验报告验证报告验证报告 偏差报告偏差报告投诉投诉 59自检小

25、组决议自检小组决议 具体缺陷项目具体缺陷项目 缺陷项目的分类（重大、严重或轻微）缺陷项目的分类（重大、严重或轻微） 相对应的有关标准和要求相对应的有关标准和要求 其他的不符合要求的情况其他的不符合要求的情况每日小结会：每日小结会：小结当日的结果，给与提供更多信息的机会小结当日的结果，给与提供更多信息的机会检查小组内部小结取得一致意见检查小组内部小结取得一致意见审核检查进程审核检查进程 60总结会议总结会议 对自检中观察到的较好的方面进行肯定对自检中观察到的较好的方面进行肯定 解释发现的问题和程度（简述）解释发现的问题和程度（简述） 回顾问题和意见回顾问题和意见 如被检查人员要求，应提供建议和帮

26、助如被检查人员要求，应提供建议和帮助 避免重新产生讨论避免重新产生讨论 61自检的报告自检的报告 应规定在一定的期限内提交自检报告应规定在一定的期限内提交自检报告 自检报告的内容：自检中发现的缺陷以及任何需自检报告的内容：自检中发现的缺陷以及任何需要书面回复的问题要书面回复的问题 反馈时间表反馈时间表 自检报告应分发给被检部门负责人自检报告应分发给被检部门负责人必须详尽、客观，有依据必须详尽、客观，有依据序列号为 31-83-000003 的 Pharmatest 检测仪, 其运行记录中记载2002年1月18日由于故障停止使用， 但其维护记录中未见相关的信息和维修记录。质量管理部门对对照品的管

27、理不规范 62整改措施的落实和跟踪整改措施的落实和跟踪 被检部门负责整改措施的落实被检部门负责整改措施的落实 自检负责人负责定期跟踪整改措施的实施情况自检负责人负责定期跟踪整改措施的实施情况自检报告和整改措施的提出并不是一次自检的结束自检报告和整改措施的提出并不是一次自检的结束 63自检中检查人员的技能要求自检中检查人员的技能要求面谈/提问分析观察记录聆听 64面谈面谈/提问提问 始终礼貌，耐心，专业始终礼貌，耐心，专业 不表现出对立态度不表现出对立态度 不感情用事不感情用事 使用开放性提问使用开放性提问 如果需要，要求举出具体事例如果需要，要求举出具体事例 不使用批评词语不使用批评词语 面谈

28、结束时致以感谢面谈结束时致以感谢 65聆听和观察聆听和观察聆听聆听给予时间思考和回答给予时间思考和回答适当提问适当提问不先入为主不先入为主观察一切观察一切尽可能了解流程尽可能了解流程兼顾细节和大局兼顾细节和大局注意观察被检人员注意观察被检人员 66记录和分析记录和分析记录时间记录时间记录回答人员记录回答人员避免笔记内容泄露避免笔记内容泄露记录检查文件的标题记录检查文件的标题或标号或标号确定不符合确定不符合GMP要求要求的项目的项目保持客观保持客观判断严重程度判断严重程度始终依据法规或内部始终依据法规或内部标准标准 67自检系统的组成自检系统的组成 三个层次的自检系统三个层次的自检系统工厂层次，

29、由法规规范部负责部门层次，由各部门自己负责日常检查，由质量部现场派驻人员进行 定期接受全球法规规范组织的定期接受全球法规规范组织的GMP检查检查 68自检职责自检职责 法规规范部法规规范部制订工厂层次的GMP自检年度计划对GMP自检人员进行资质认定保存自检文件，监督整改措施向管理层汇报GMP符合情况 自检小组组长自检小组组长制订自检方案组成自检小组主导整个自检过程起草自检报告及跟踪整改措施 69自检职责自检职责 自检小组成员自检小组成员配合自检小组组长的工作根据自检方案实施自检报告发现的缺陷，并应有文件或证据作为依据 接受检查部门接受检查部门同意自检时间和范围的安排并告知相关人员支持并安排必要

30、的资源提供要求的相关信息对提出的缺陷制订整改措施按照商定的时间及时完成整改 70缺陷分类缺陷分类 重大缺陷重大缺陷 指与公司标准、GXP要求、现行法规要求或期望相违背的缺陷，可能对产品质量、病人安全或数据完整性造成立即的严重的风险。重大缺陷也可能是几个严重缺陷的组合或重复，反映出系统有重大的失误。 重大缺陷应立即采取行动并汇报管理层，并通过相关程序汇报给高级管理层。 严重缺陷严重缺陷 指与公司标准、GXP要求、现行法规要求或期望相违背的缺陷，可能对产品质量、病人安全或数据完整性造成潜在的严重风险。严重缺陷也可能是几个轻微缺陷的组合或重复，反映出系统的失误并且可能导致在法规检查中发现有严重缺陷。 严重缺陷应及时明确责任和纠偏时间计划。 轻微缺陷轻微缺陷 指程度轻微或个别的、认定不属于重大或严重的缺陷。轻微偏差也应进行纠正，并提出改进系统或程序的建议。 71自检的实施整改措施的跟踪自检的实施整改措施的跟踪 自检报告分发给被检部门及上一级领导，整改措自检报告分发给被检部门及上一级领导，整改措施经批准后报送质量部施经批准后报送质量部 自检小组组长负责跟踪整改措施的落实情况，一自检小组组长负责跟踪整改措施的落实情况，一般在两个月后进行第一次跟踪检查，必须在所有般在两个月后进行第一次跟