利尿剂治疗高血压中国专家共识解读（课堂PPT）

1、12利尿剂的临床药理学利尿剂的临床药理学特点特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1利尿剂治疗高血压中国专家共识利尿剂治疗高血压中国专家共识概述概述34主持共识起草主持共识起草& &讨论的专家讨论的专家胡大一 北京大学人民医院 首都医科大学 林曙光 广东省人民医院 广东省医学科学院 霍勇 北京大学第一医院 共识起草专家共识起草专家陈鲁原广东省人民医院 广东省医学科学院 卢新政南

2、京医科大学附属第一医院 江苏省人民医院李悦 哈尔滨医科大学附属第一医院参与共识讨论的专家: 共约250位专家参与前期讨论5CONSIDER研究治疗率达标率90.1%96%35.6%48.2%全国7个地区、22个省市（自治区）46家医院的5206例高血压患者2010年长城会资料656.632.023.720.010.10102030405060CCBARBBBACEI利尿剂高血压药物使用率（%）China STATUS研究：92家三甲医院，5086例高血压患者中华心血管病杂志.2010;38:230-38.7n=300，回顾性调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院病例高血压药物

3、治疗情况010203040506070利尿剂24.310.3受体阻滞剂16.729.0RAAS抑制剂57.064.0钙拮抗剂4849某三甲医院不同降压药使用率%福建用药杂志.2009;31(6):13658%2003年2007年8 我国高血压人群日益增长，治疗率和控制率还很低，这种状况令人关注 本篇专家共识旨在阐明对利尿剂治疗高血压的正确认识以及如何合理的使用9利尿剂的临床药理学利尿剂的临床药理学特点特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良

4、反应与使用建议噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1利尿剂治疗高血压中国专家共识利尿剂治疗高血压中国专家共识概述概述10Saunders：2006-11-10；ISBN: 1416030530Hypertension: a companion to Braunwalds heart disease噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂保钾利尿剂保钾利尿剂襻襻利尿剂利尿剂肾髓襻升支粗段皮质部阻断钠-钾-氯共同转运体抑制对氯化钠的主动重吸收作用于远曲小管阻断钠-氯共同转运体减少Na+和Cl-重吸收远曲小管和集合管抑制钠-氢共同转运体抑制Na+再吸收和减少K+分泌11N Engl J Med 2009;361:215

5、3-6412分型分型名称名称持续时间持续时间半衰期半衰期h h噻嗪型噻嗪型苄氟噻嗪12-181.52.5氢氯噻嗪16-24910噻嗪样噻嗪样氯噻酮吲达帕胺N Engl J Med 2009;361:2153-64噻嗪样利尿剂清除半衰期和作用持续时间，均长于噻嗪型利尿剂13N Engl J Med.2009;361:2153-64吲达帕胺半衰期更长（14h vs 9 h）吲达帕胺亲酯性高，具有独特的舒张血管作用CH3NHNCIOSO2NH2CINHOOOON2HSHNS吲达帕胺磺酰胺基苯并噻二嗪环2-甲基-二氢吲哚环磺酰胺基氢氯噻嗪14利尿剂的临床药理学利尿剂的临床药理学特点特点23噻嗪类利尿剂

6、的降压疗效噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1利尿剂治疗高血压中国专家共识利尿剂治疗高血压中国专家共识概述概述15JAMA. 1991;265:3255-326450%30%20%研究开始时研究开始时12.5 mg 氯噻酮可使50%患者达标随访随访5年后年后仍有30%患者保持此低剂量增加至25 mg时使另外20%人群达标25 mg 氯噻酮12.5 mg 氯噻酮SHEP研究研究16JAMA.2002;288:2981-2

7、997.多中心双盲RCT，n=33 357，高血压患者，55岁，合并1项危险因素，比较氯噻酮（12.525 mg/d）、氨氯地平（2.510 mg/d）或赖诺普利（1040 mg/d）疗效，随访4.9年，主要终点为致死性CHD或非致死性心肌梗死0123456130135140145150133.9134.7135.9P=.03P.001136.9138.5140.0P.001P.001氨氯地平赖诺普利氯噻酮年ALLHAT研究170.5-2.6-3.00-2-3吲达帕胺坎地沙坦氨氯地平p=0.020p=0.067吲达帕胺降压疗效较ARB、CCB更佳吲达帕胺不影响单纯收缩期高血压患者舒张压AJH

8、2006; 19:113121X-CELLENT研究n=1758，高血压或单纯收缩期高血压，随机分为吲达帕胺缓释片、坎地沙坦、氨氯地平或安慰剂治疗12周，其中576例接受动态血压监测（AMBP）-16.7-15.9-16.20-10-20吲达帕胺坎地沙坦氨氯地平 SBP(mmHg)-118 n=128，单纯收缩期高血压患者，平均年龄72.4岁， 随访12周Emeriau JP, et al. J Hypertens. 2001;19:343-350.P = 0.117非劣效性比较吲达帕胺缓释片1.5mg/d氢氯噻嗪 25 mg/d-25SBP (mm Hg)-20-15-10-50-18.5-

9、24.71920利尿剂的临床药理学利尿剂的临床药理学特点特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1利尿剂治疗高血压中国专家共识利尿剂治疗高血压中国专家共识概述概述2119671967年,在具有里程碑意义的美国退伍军人管理局合作研究19951995年以前完成的18 个随机对照试验(RCTs)20012001年PROGRESS研究20022002年ALLHAT研究20032003年BPLTTC荟萃分

10、析20072007年ADVANCE 研究20082008年HYVET研究22JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34.JAMA. 1970;17;213(7):1143-52JAMA. 1979;242(23):2562-71.噻嗪类利尿至今已经走过50余年的循证历程其中若干临床研究具有里程碑意义美国退伍军人美国退伍军人管理局协作研究管理局协作研究-II *绝对风险降低*相对风险降低p 0.011979以利尿剂为基础的阶梯治疗 vs. 标准治疗1970总死亡总死亡高血压检测与高血压检测与随访计划随访计划(HDFP)主要心血主要心血管事件管事件利尿剂为基础的积极降压治疗

11、 vs 安慰剂主要心血主要心血管事件管事件利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂美国退伍军人美国退伍军人管理局协作研究管理局协作研究-I 196723ALLHAT研究氯噻酮氨氯地平赖诺普利氨氯地平 vs. 氯噻酮赖诺普利 vs. 氯噻酮6年发生率（/100人）6年发生率（/100人）6年发生率（/100人）RR（95%CI）P值RR（95%CI）P值主要终点CHD11.511.311.40.980.650.990.81次要终点全因死亡17.316.817.20.960.201.000.90脑卒中1.000.281.150.020.02终末期肾病1.120.

12、981.110.38肿瘤9.710.09.91.010.301.020.67噻嗪类利尿剂预防心脑血管事件与ACEI、CCB无差异，预防脑卒中优于ACEI，且有价格优势，应作为降压一线治疗用药JAMA.2002;288:2981-2997.多中心双盲RCT，n=33 357，高血压患者，比较氯噻酮（12.525 mg/d）、氨氯地平（2.510 mg/d）或赖诺普利（1040 mg/d）疗效，随访4.9年24JAMA.2003;289:2534-2544Meta分析，42项临床RCT研究，n=192 478，高血压患者1.01.21.4预后CHDCHF脑卒中CVD事件CVD死亡

13、总死亡p值0.0020.0010.0010.0010.0010.002小剂量利尿剂 vs. 安慰剂小剂量利尿剂 vs. 受体阻滞剂1.01.21.4预后CHDCHF脑卒中CVD事件CVD死亡总死亡p值0.100.070.200.020.340.731.01.21.4预后CHDCHF脑卒中CVD事件CVD死亡总死亡p值0.990.010.010.040.130.86小剂量利尿剂 vs. ACEI小剂量利尿剂 vs. 钙拮抗剂1.01.21.4预后CHDCHF脑卒中CVD事件CVD死亡总死亡p值0.700.0010.740.0450.290.3

14、0RRRRRRRR25平均年龄平均年龄83岁岁平均年龄平均年龄66岁岁平均年龄平均年龄64岁岁HYVET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 1887-1898.ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370: 829-840. PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001; 358: 1033-1041.P0.05Vs对照组对照组P0.05Vs对照组对照组P0.05Vs对照组对照组全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡致死性和致死性和非致死性卒中非致死性卒中

15、28%14%21%有脑血管病史的患者有脑血管病史的患者N=6.1052型糖尿病患者型糖尿病患者N=11.140老年高血压患者老年高血压患者N=3.84526J Am Coll Cardiol 2011;57:590600JACC 最新公布的HCTZ META分析提示：12.525 mg HCTZ降压及改善预后疗效劣劣于于其他药物，视为一线降压药物是不明智的如果临床需要使用噻嗪类利尿剂，应选择吲达帕胺或氯噻酮吲达帕胺或氯噻酮27指南高血压药物选择推荐JNC 7大多数高血压患者应常规单一或联合使用噻嗪类利尿剂ESH 20075类主流降压药（噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB、受体阻滞剂）均可以

16、单药或联合的方式用于起始及维持降压JSH 2009降压治疗应首选利尿剂、CCB、ACEI、ARB或受体阻滞剂，单药或联合中国高血压指南中国高血压指南2005利尿剂、受体阻滞剂、CCB、ACEI和ARB及低剂量复方制剂使几种主要的降压药物，均可以作为降压治疗的起始用药和维持用药NICE 200655岁或黑人患者应首选噻嗪类利尿剂或CCBHypertension Research (2009) 32, 3339.uk/nicemedia/live/10986/30114/30114.pdfHypertension. 2003;42:1206-1252Europe

17、an Heart Journal (2007) 28, 1462153628 利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合 老年高血压/单纯收缩期高血压 血压控制不佳/难治性高血压 充血性心力衰竭合并高血压2966%1/3起始服用受体阻滞剂受体阻滞剂人群单药达标率起始服用利尿剂利尿剂降压亚组单药达标率达标n=4595n=2040未达标系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，60岁老年高血压患者JAMA. 1998;279:1903-1907老年人群30BMJ.1992;304:405-12.JAMA.1991;265:3255-3264.Lancet.1991;3

18、38(8778):1281-5.90年代初期，3项大规模老年降压研究的公布证实了利尿剂显著降低心血管并发症风险MRC1老年高血压利尿剂 vs. 安慰剂冠脉事件冠脉事件SHEP2单纯收缩期高血压利尿剂受体阻滞剂 vs. 安慰剂冠脉事件冠脉事件STOP-hypertension3老年高血压利尿剂受体阻滞剂 vs. 安慰剂死亡死亡*p 0.01老年人群31HYVET研究N Engl J Med.2008;358:1887-98主要终点：致死或非致死性脑卒中多中心RCT，n=3845，80岁，原发性高血压（SBP160 mmHg），利尿剂（吲达帕胺）或安慰剂治疗；如血压未达到150/80 mmHg则加

19、用ACEI（培哚普利）；主要终点为致死性和非致死性脑卒中0018017016015014013012011010090807012345收缩压舒张压安慰剂组积极治疗组（以利尿剂为基础）经治2年后两组血压达标率：48.0% vs.19.9% (P0.001)年012345678安慰剂组积极治疗组（以利尿剂为基础）01234事件率（%）血压（mmHg）30%老年人群32英国高血压指南英国高血压指南(NICE)从实用角度出发，建议以年龄为界，从实用角度出发，建议以年龄为界，年龄年龄55岁的患者应首选岁的患者应首选噻嗪类噻嗪类利尿剂利尿剂或或CCB(A)老年人群.u

20、k/33未应用利尿剂、或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段AHA 难治性高血压诊断评估和治疗声明2008：难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂、尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要Hypertension 2008;51;1403-1419难治性高血压34n=1411，难治性高血压，在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降压，中位数治疗时间为1.3年难治性高血压160140120100806040200联合螺内酯前联合螺内酯后联合螺内酯前联合螺内酯后159.1135.185.375.8SBP=21.9（95%CI 20.8,23

21、.0）DBP=9.5（95%CI 9.0,10.1）Hypertension 2007;49;839-845ASCOT-BPLA难治性高血压亚组35高血压合并心力衰竭多中心RCT，n=3845，80岁，原发性高血压（SBP160 mmHg），利尿剂（吲达帕胺）或安慰剂治疗；如血压未达到150/80 mmHg则加用ACEI（培哚普利）；主要终点为致死性和非致死性脑卒中N Engl J Med 2011; 364:11-2101234567心衰发生率（%）1234以吲达帕胺为基础的积极降压组安慰剂组64%风险风险降低降低36Hypertension 2003;42;1206-1252JNC 7降压

22、药物强适应证高血压合并心力衰竭37人群人群 推荐及证据级别推荐及证据级别无合并症高血压患者初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿剂（A级证据）合并心衰高血压患者纽约心功能-级可使用醛固酮受体拮抗剂（B级证据）如需要可加用噻嗪类利尿剂（B级证据）及襻利尿剂（D级证据）合并脑血管病高血压患者联用利尿剂及ACEI 合并左室肥厚者噻嗪类（D级证据）合并非糖尿病肾病噻嗪类利尿剂容量过剩襻利尿剂（D级证据）合并糖尿病且无蛋白尿噻嗪类利尿剂（55岁及以上时A级证据，55岁以下时B级证据）合并蛋白尿且降压未达标加用噻嗪类利尿剂（C级证据）利尿剂在指南地位利尿剂在指南地位38利尿剂的临床药理学利尿剂的临床药理学特

23、点特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1利尿剂治疗高血压中国专家共识利尿剂治疗高血压中国专家共识概述概述39Kaplan 临床高血压第十版血压血压 血压血压 CCB等血管扩张剂肾钠潴留体液容量增加醛固酮肾素血管扩张40利尿剂联合降压达标率显著高于双倍剂量利尿剂联合降压达标率显著高于双倍剂量ARBARBClin Drug Invest. 2002;22:553-560.33.365.2厄贝沙坦

24、300 mg0255075p0.02血压降压至正常的患者比例（%）吲达帕胺+培哚普利n=47，高血压患者，随机予厄贝沙坦单药或吲达帕胺+培哚普利联合降压治疗12周41806040201801601401201000n=2073，接受单一降压药物治疗（ACEI/-受体阻滞剂/受体阻滞剂/ARB/CCB）治疗未达标患者，在原有用药的基础上加用吲达帕胺缓释片1.5 mg治疗3个月Curr Med Res Opin 2007; 23: 2929-2936全部患者ACEI基线DBP3月时DBPBBCCBARB*：与基线相比p0.001*基线SBP3月时SBP单药治疗血压控制不佳患者联合吲达帕胺有效降低血

25、压*42-28%-26%-10-20卒中再发心力衰竭严重冠脉事件认知功能减退P0.0001P=0.02-5-15-25-300-26%P=0.02P=0.01-19%-35相对风险降低（%）Lancet.2001;358:103341.n=6105，既往脑卒中/TIA患者，随机分为基于ACEI的积极治疗（ACEI基础上加用利尿剂）或ACEI单药（联合安慰剂）两组，随访4年，主要终点为脑卒中43 0.72 0.70 0.72 0.72 0.66 0.70 0.68 0.68 0.76 1.03 0.60n=9800，中国高血压人群，合并1项或2项心血管危险因素或疾病，在小剂量利尿剂的基础上随机予

26、非洛地平或安慰剂治疗，平均随访40个月Journal of Hypertension 2005, 23:21572172中风中风致死性致死性非致死性非致死性全部心血管事件全部心血管事件全部心脏事件全部心脏事件全因死亡全因死亡心血管死亡心血管死亡冠脉事件冠脉事件心衰心衰新发糖尿病新发糖尿病癌症癌症非洛地平11.2 2.1 9.115.2 4.6 7.1 4.6 4.5 1.1 3.6 2.6安慰剂15.9 3.112.721.2 6.6 9.6 6.4 6.2 1.7 3.5 3.9风险比风险比 (95% CI)每每 1000 例例-年年 1.01.5 2.0非洛地平非洛地平+

27、利尿剂更佳利尿剂更佳安慰剂更佳安慰剂更佳FEVER研究44Lancet 2007; 370: 82940主要终点结果R165155145135125115105958575656 12 18 2436收缩压舒张压安慰剂培哚普利+吲达帕胺4200累积发生率（%）平均血压（mmHg）48 54 6014581 5.6 mmHg（95%CI: 5.26.0）p0.0001 2.2 mmHg（95%CI: 2.02.4）p0.0001随访时间 （月）n=11 140,2型糖尿病，随机予培哚普利+吲达帕胺复方制剂或安慰剂治疗，随访5年，主要终点为主要大血管/微血管事件，包括CVD死亡、非致死性脑卒中或非

28、致死性心肌梗死、新发肾病或恶化或糖尿病视网膜病安慰剂培哚普利+吲达帕胺102061218 2436424854603030随访时间 （月）45交感神经系统RAAS利尿剂CCBCCB与利尿剂联合方案更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者阿替洛尔+HCTZ氨氯地平+ HCTZHR=0.7095%CI: 0.630.78P0.0001新发糖尿病发生率（%）01234560246810年不推荐HCTZ联合受体阻滞剂用于伴代谢综合征、糖耐量异常或糖尿病的高血压患者ASCOT-BPLA研究46ESC 高血压指南2009再评价：优选利尿剂+RASI/CCBJournal of Hypertension 2

29、009, 27:2121215847Eur Heart J.2007;28,14621536.2007 ESC/ESH明确指出利尿剂在联合治疗中的重要地位噻嗪类利尿剂受体阻滞剂ARBCCBACEI受体阻滞剂更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者较理想的联合降压治疗方案之一较理想的联合降压治疗方案之一代谢相关不良反应风险增加48利尿剂的临床药理学利尿剂的临床药理学特点特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议噻嗪类利尿剂的不良反

30、应与使用建议1利尿剂治疗高血压中国专家共识利尿剂治疗高血压中国专家共识概述概述49多数对噻嗪类的批评都是针对其不良反应的，但小剂量通常可被很好的耐受，并显示可改善生活质量指标。噻嗪类治疗的大多数并发症与使用的剂量和持续时间与种类相关。N Engl J Med 2009;361:2153-64.50利尿剂类型推荐的用法和用量噻嗪类利尿剂推荐使用小剂量推荐使用小剂量u 每日HCTZ12.525mgu 每日吲达帕胺1.252.5mg或其缓释片1.5mg；u 或另一种噻嗪类利尿剂的等效剂量推荐小剂量噻嗪类利尿剂与RAAS抑制剂合用，或使用利尿剂缓释剂型吲达帕胺缓释片1.5mg与普通片2.5mg相比，降压疗效相似，但降压更平稳，低血钾发生相对危险降低62.5%襻利尿剂当eGFR低于30ml/min/1.73m2时，可选用襻利尿剂呋塞米降压剂量通常为每日2080mg，分2次口服治疗心衰的剂量为每次2080 mg，每日23次保钾利尿剂复方阿米洛利每片含阿米洛利2.