肝性脑病的诊断与治

1、肝性脑病的诊断与治疗肝性脑病的诊断与治疗肝性脑病的定义肝性脑病的定义 排除其它已知的肝病后，由于肝功能不排除其它已知的肝病后，由于肝功能不全新出现的一系列的神经精神异常。全新出现的一系列的神经精神异常。肝性脑病的发病机理肝性脑病的发病机理 已提出的内源性神精毒素已提出的内源性神精毒素 氨、硫醇、酚、短链和中链脂肪酸。氨、硫醇、酚、短链和中链脂肪酸。 血脑屏障通透性增加血脑屏障通透性增加. 神精递质和受体改变神精递质和受体改变 假性神精递质假性神精递质 GABA、r-氨基丁酸氨基丁酸 Gerberr et al drugs 2000:60:135氨在肝脏的代谢氨在肝脏的代谢肝衰竭时氨的生物转换肝

2、衰竭时氨的生物转换 氨在肝脏向尿素和谷氨酰胺生物转化氨在肝脏向尿素和谷氨酰胺生物转化时减少达时减少达80%以上以上Gerber et al drugs 2000:60:135氨在脑的代谢氨在脑的代谢 脑中星状细胞是氨解毒的主要场所脑中星状细胞是氨解毒的主要场所 氨通过谷氨酸向谷氨酰胺转化、清除。氨通过谷氨酸向谷氨酰胺转化、清除。从星状细胞向细胞外液高血氨的弥散是从星状细胞向细胞外液高血氨的弥散是有限的，谷氨酰胺通过渗透溶解作用使有限的，谷氨酰胺通过渗透溶解作用使星状细胞水肿星状细胞水肿Blel liver transplatation 2000:6:S1谷氨酰胺（谷氨酰胺（GLU)谷氨酸循环谷

3、氨酸循环 突触前神经元的脱氨作用突触前神经元的脱氨作用 谷氨酰胺在囊泡包装谷氨酰胺在囊泡包装 谷氨酰胺释放到突触的间隙谷氨酰胺释放到突触的间隙 由胶质细胞再摄取由胶质细胞再摄取急性肝衰竭时脑中基因表达的改变急性肝衰竭时脑中基因表达的改变 当脑功能不全时，星状细胞中编码蛋白当脑功能不全时，星状细胞中编码蛋白的基因发生改变，这些基因编码不同的的基因发生改变，这些基因编码不同的蛋白，而这些蛋白对细胞容积和神经递蛋白，而这些蛋白对细胞容积和神经递质起关键作用。质起关键作用。氨作为神经毒素的作用氨作为神经毒素的作用 脑水肿脑水肿 急性增多急性增多 颅内压增高颅内压增高 脑疝形成脑疝形成 慢性增多慢性增多

4、 星状细胞形成星状细胞形成型的型的 Alzheimer瘤变瘤变Clemmesen et al Hepatology 1999:29:64其它神经毒素其它神经毒素 硫醇抑制硫醇抑制Na+/K+ATP酶，有潜在的氨的酶，有潜在的氨的毒性作用，引起肝臭。酚在肠内合成芳毒性作用，引起肝臭。酚在肠内合成芳香氨基酸衍生物香氨基酸衍生物 短链和中链脂肪酸短链和中链脂肪酸: 由生理性肠道菌降解产生由生理性肠道菌降解产生 在肝脏中也可产生在肝脏中也可产生 抑制抑制Na+/K+ATP酶和肝脏的尿素合成酶和肝脏的尿素合成 增加脑的色氨酸的摄取增加脑的色氨酸的摄取神经递质和受体的改变神经递质和受体的改变 肝硬化特征表

5、现为氨基酸代谢改变肝硬化特征表现为氨基酸代谢改变 血浆和脑中血浆和脑中AAA/BCAA增多增多 神经递质合成由前体补充而调节神经递质合成由前体补充而调节 假性神经递质和正常神经递质竞争同一假性神经递质和正常神经递质竞争同一受体受体James The amer jour of surger 2000:183:42正常神经递质、假性神经递质正常神经递质、假性神经递质r-氨基丁酸的神经传递氨基丁酸的神经传递 脑中主要的抑制性神经递质脑中主要的抑制性神经递质 r-氨基丁酸介导的神经传递与下列因素有氨基丁酸介导的神经传递与下列因素有关关-运动功能受损运动功能受损-意识障碍意识障碍 以上两点是肝性脑病的主

6、要临床表现以上两点是肝性脑病的主要临床表现Jones Pathophysiology of liver disease 2000:4:46肝性脑病时锰的问题肝性脑病时锰的问题 80肝硬化在肝性脑病时有锰的浓度增加肝硬化在肝性脑病时有锰的浓度增加 长期接触锰后可出现锥体外症状和长期接触锰后可出现锥体外症状和MRI的的异常异常 尸解中基底节锰的水平可以尸解中基底节锰的水平可以2-7倍升高倍升高 长期接触锰使星状细胞呈长期接触锰使星状细胞呈Alzheimer改变改变Butter worth jour hepatology 2000:32(suppl 1)17HE多因素发病机理多因素发病机理 内源性神

7、经毒素内源性神经毒素q高血氨与下列因素有关高血氨与下列因素有关 HE的程度的程度 脑中谷氨酰胺的水平增加脑中谷氨酰胺的水平增加 谷氨酰胺增加导致星状细胞水肿、脑水肿谷氨酰胺增加导致星状细胞水肿、脑水肿和脑疝形成慢性肝衰竭中星状细胞呈和脑疝形成慢性肝衰竭中星状细胞呈Alzheimer改变改变HE多因素发病机理多因素发病机理q除氨以外，其它神经毒素。硫醇、酚、短除氨以外，其它神经毒素。硫醇、酚、短链脂肪酸、中链脂肪酸。链脂肪酸、中链脂肪酸。qHE时，血脑屏障通透性增加可导致脑水肿时，血脑屏障通透性增加可导致脑水肿q假性神经递质与真性神经递质可竞争于同假性神经递质与真性神经递质可竞争于同一受体一受体

8、q脑可通过诱导编码主要蛋白基因对脑可通过诱导编码主要蛋白基因对HE发生发生作用作用HE多因素发病机理多因素发病机理q内源性苯二氮卓：内源性苯二氮卓：HE患者中发现内源性患者中发现内源性苯二氮卓类浓度增加，苯二氮卓类受体苯二氮卓类浓度增加，苯二氮卓类受体是是GABA 趋分子受体复合物一部分。外趋分子受体复合物一部分。外周型苯二氮卓受体（周型苯二氮卓受体（PTBRS)位于星状细位于星状细胞线粒体层胞线粒体层上，上，HE时其脑内的时其脑内的PTBRS 增增加加 。q其它，脑内其它，脑内-内啡呔样物质增高，阿片内啡呔样物质增高，阿片类物质的升高与类物质的升高与HE有关。有关。肝性脑病涉及的神经递质肝性

9、脑病涉及的神经递质神经传递系统神经传递系统 正常的功能正常的功能 肝性脑病肝性脑病谷氨酸盐谷氨酸盐 神经激动神经激动 受体减少受体减少r-氨基丁酸氨基丁酸/苯二氮卓苯二氮卓 神经抑制神经抑制 增加（受体也增加）增加（受体也增加） 多巴胺多巴胺/去甲肾上腺素去甲肾上腺素 运动运动/识别识别 抑制（由于抑制（由于 假性递质假性递质)5-羟色胺羟色胺 唤醒唤醒 失调失调肝性脑病的鉴别诊断肝性脑病的鉴别诊断v由于氨引起的代谢和毒素脑病由于氨引起的代谢和毒素脑病 电解质紊乱电解质紊乱 wilsons病病 wernickes病病 停止饮酒综合征停止饮酒综合征肝性脑病的鉴别诊断v颅脑损伤颅脑损伤 头部损伤头

10、部损伤 硬膜下血肿硬膜下血肿 单侧综合征单侧综合征v精神病精神病 谵妄谵妄 压抑压抑 精神分裂症精神分裂症Gerber et al drugs 2000:60:1354HE的诱发因素的诱发因素 因素因素 作用方式作用方式氮质血症氮质血症 结肠内的结肠内的 尿素增加尿素增加 氨产生尿素酶增加氨产生尿素酶增加镇静剂、镇定剂、止痛剂镇静剂、镇定剂、止痛剂 对脑的抑制作用对脑的抑制作用 胃肠道出血胃肠道出血 每每100ml血含血含15-20g 蛋白质，增加产生蛋白质，增加产生 饮食蛋白过量饮食蛋白过量 含氮物质过量含氮物质过量HE的诱发因素的诱发因素因素因素 作用方式作用方式代谢性酸中毒代谢性酸中毒

11、通过血脑屏障增加的扩散通过血脑屏障增加的扩散感染感染 增加外周血氨增加外周血氨 增加组织分解代谢导致增加组织分解代谢导致 产生增加产生增加 便秘便秘 在结肠氨的滞留使结肠细在结肠氨的滞留使结肠细 菌更能形成氨菌更能形成氨明显肝性脑病明显肝性脑病可以由临床表现作诊断可以由临床表现作诊断除外其它影响脑功能的情况除外其它影响脑功能的情况除了研究目的一般不需特异的试验除了研究目的一般不需特异的试验分级，分级，Westhanen分级分级 Glasgow 昏迷评级昏迷评级Ferend et al hepatology 2002:35:716明显明显HE的分级的分级级级睡眠紊乱，睡眠苏醒节律紊乱睡眠紊乱，睡

12、眠苏醒节律紊乱不安宁，情绪波动，注意力不集中不安宁，情绪波动，注意力不集中轻度的手指震颤轻度的手指震颤Gerber et al drugs 2000:60:1354明显明显HE的分级的分级 级级1.神经肌肉紊乱，如扑翼样震颤神经肌肉紊乱，如扑翼样震颤2.无保持固定姿势的能力无保持固定姿势的能力3.语言障碍语言障碍4.淡漠淡漠Gerber et al drugs 2000:60:1354明显明显HE的分级的分级 级级1.意识障碍意识障碍2.嗜睡、迷惑嗜睡、迷惑3.侵略性行为侵略性行为4. 锥体外症状锥体外症状5. 肌肉张力强直性增加肌肉张力强直性增加Gerber et al drugs 2000

13、:60:1354明显明显HE的分级的分级 IV级级1.昏迷昏迷2. 换气过度、过高热换气过度、过高热3. 可用可用Glasgow昏迷评价昏迷评价Gerber et al drugs 2000:60:1354Glasgow昏迷评分昏迷评分 张眼张眼 最佳反应应答最佳反应应答 最佳口头应答最佳口头应答 自发性自发性 4 服从口头命令服从口头命令 6 面对面对 ，亲近感，亲近感 5 命令命令 3 局部疼痛刺激局部疼痛刺激 5 迷惑亲近迷惑亲近 4 疼痛疼痛 2 疼痛刺激疼痛刺激 3 不恰当工作不恰当工作 3 无应答无应答 1 疼痛刺激扩大疼痛刺激扩大 2 不恰当声音不恰当声音 2 无应答无应答 1

14、无应答无应答 1 计数计数:1-3或较高轻度脑损伤或较高轻度脑损伤 9-12有中度脑损伤有中度脑损伤 =8为广泛脑损伤为广泛脑损伤脑功能评估脑功能评估 临床检查临床检查 包括典型的帕金森氏病检查包括典型的帕金森氏病检查 等级评分等级评分 Glasgow昏迷评估昏迷评估脑功能评估脑功能评估 神经心理试验神经心理试验 心理试验心理试验 疾病影响方面疾病影响方面 立即闪光（电位）立即闪光（电位） EEG 唤气应答唤气应答 神经系统的影像学神经系统的影像学神经心理试验神经心理试验 任务任务 能力能力 重复和讲述故事重复和讲述故事 短期记忆短期记忆 逻辑推理逻辑推理 连续减少连续减少 注意力集中注意力集

15、中 计算能力计算能力 复制几何图谱复制几何图谱 短期记忆短期记忆 搭建三角星搭建三角星 运动组成运动组成 书写短句书写短句 精神运动功能精神运动功能 笔纸试验笔纸试验 任务任务 能力能力阿拉伯数字符号阿拉伯数字符号 智力功能、短期记忆智力功能、短期记忆 绘图空间方向绘图空间方向 数字连接试验数字连接试验A和和B 运动速度、注意力集中运动速度、注意力集中连续点击连续点击 运动速度、协调运动速度、协调 精神运动变慢精神运动变慢划线跟踪划线跟踪 视觉运动协调视觉运动协调HE诊断总结诊断总结除外其它可能性而有神经心理异常除外其它可能性而有神经心理异常寻找诱发因素寻找诱发因素根据临床症状诊断明显的肝性脑

16、病根据临床症状诊断明显的肝性脑病冷漠冷漠 昏迷昏迷智力能力、神经缺陷智力能力、神经缺陷 HE诊断总结诊断总结 轻度脑病无临床症状轻度脑病无临床症状 因神经心理试验肯定有缺陷因神经心理试验肯定有缺陷 有许多功能试验，包括神经心理检查、有许多功能试验，包括神经心理检查、严格的闪烁次数、严格的闪烁次数、EEG和神经影像学和神经影像学 明显肝性脑病仍然依靠临床诊断明显肝性脑病仍然依靠临床诊断肝性脑病分类肝性脑病分类 急性和慢性（起病急与慢）急性和慢性（起病急与慢） 肝炎肝性脑病和肝硬化肝性脑病（病因）肝炎肝性脑病和肝硬化肝性脑病（病因） 内源性和外源性（有无诱因）内源性和外源性（有无诱因）肝性脑病的分

17、型、有关因素及预后肝性脑病的分型、有关因素及预后脑病的类型脑病的类型 存活率存活率 （）（） 病因因素病因因素慢性门体性脑病慢性门体性脑病 100 门门-体静脉短路体静脉短路 饮食中蛋白摄入饮食中蛋白摄入 肠道细菌感染肠道细菌感染肝硬化肝性脑病肝硬化肝性脑病 70-80 利尿剂、出血、胰利尿剂、出血、胰 腺炎、腹泻、呕吐腺炎、腹泻、呕吐 外科手术、酒精过外科手术、酒精过 量、镇静剂、感染量、镇静剂、感染急性肝衰竭肝性脑病急性肝衰竭肝性脑病 20 病毒性肝炎病毒性肝炎 酒精性肝炎酒精性肝炎 药物反应和过量药物反应和过量第第11届世界胃肠病会议工作组推荐的命名届世界胃肠病会议工作组推荐的命名HE类

18、型类型 HE命名命名 HE亚型亚型 HE再分型再分型 A 与急性肝功能衰竭与急性肝功能衰竭 相关的脑病相关的脑病 B 与门脉系统旁路而无与门脉系统旁路而无 固有肝病相关的脑病固有肝病相关的脑病 C 与肝硬化和门脉高压与肝硬化和门脉高压 发作性发作性HE 突发性突发性HE 或门脉分流相关脑病或门脉分流相关脑病 自发性自发性HE 复发行复发行HE 持续性持续性HE 轻度轻度HE 重度重度HE 治疗依赖性治疗依赖性HE mHE HE的最佳治疗方案的最佳治疗方案 治疗目的治疗目的 提供支持治疗提供支持治疗 确定和去除诱因确定和去除诱因 从肠道中减少氨的形成从肠道中减少氨的形成 评估长期治疗需要的可能性

19、，肝移植评估长期治疗需要的可能性，肝移植确定和去除诱因确定和去除诱因诱因诱因 GI出血、便秘、感染出血、便秘、感染 、食物中蛋白过、食物中蛋白过量、肾功能不全和电解质紊乱、肝硬化量、肾功能不全和电解质紊乱、肝硬化病人肝功能急剧恶化病人肝功能急剧恶化 自发性脑病应考虑侧支循环的自发性脑病应考虑侧支循环的异常异常减少胃肠道氨的吸收措施减少胃肠道氨的吸收措施 导泻、非吸收双糖、抗生素、鸟氨酸门导泻、非吸收双糖、抗生素、鸟氨酸门冬氨酸、影响神经递质的药物（氟马西冬氨酸、影响神经递质的药物（氟马西尼、溴隐亭）尼、溴隐亭）评估是否需要长期治疗评估是否需要长期治疗肝硬化患者处于肝性脑病的高危状态时肝硬化患者

20、处于肝性脑病的高危状态时需要考虑下列因素：需要考虑下列因素： 1.控制潜在的诱因，例如便秘、利尿剂控制潜在的诱因，例如便秘、利尿剂 感染等。感染等。 2.产生复发性脑病的可能性产生复发性脑病的可能性 评估是否需要肝移植评估是否需要肝移植 明显的肝性脑病的发生预后差，明显的肝性脑病的发生预后差，1年生存率年生存率40 肝性脑病时营养原则肝性脑病时营养原则 饮食起主要作用，因为可疑毒素可通过饮食起主要作用，因为可疑毒素可通过肠道产生。肠道产生。 在急性在急性HE时应限制食物蛋白（不等于完时应限制食物蛋白（不等于完全禁止）全禁止） 正氮平衡可促使肝细胞再生，增加肌肉正氮平衡可促使肝细胞再生，增加肌肉

21、解毒氨的能力解毒氨的能力肝性脑病时营养原则肝性脑病时营养原则 肝硬化时分解代谢增加，每天肝硬化时分解代谢增加，每天11.5蛋白蛋白/Kg远比非肝硬化患者高远比非肝硬化患者高 如考虑应用蛋白的话，植物蛋白比动物如考虑应用蛋白的话，植物蛋白比动物蛋白更好蛋白更好HE的特异治疗的特异治疗 发病机制学说发病机制学说 可能机制可能机制 治疗治疗 氨中毒氨中毒 高血氨症高血氨症 降低血氨降低血氨 假性神经递质假性神经递质 AAA/BCAA改变改变 补充补充BCAA GABA神经递神经递 内源性的苯二氮卓内源性的苯二氮卓 苯二氮卓拮苯二氮卓拮 质激活质激活 增加增加 抗剂抗剂 肠道清除肠道清除 结肠清除结肠

22、清除 降低肠道氨的含量降低肠道氨的含量 减少肠道细菌数量减少肠道细菌数量 降低肝硬化患者血氨降低肝硬化患者血氨 各种缓泻剂各种缓泻剂 首先考虑可吸收的双糖、首先考虑可吸收的双糖、 严重意识障碍时灌肠严重意识障碍时灌肠乳果糖治疗的可能机制乳果糖治疗的可能机制 增加肠道氨排泄增加肠道氨排泄 肠道酸化，肠道酸化，PH降低，降低， 减少细菌代谢率减少细菌代谢率 缩短运输时间、减少潜在毒性（脂肪酸）缩短运输时间、减少潜在毒性（脂肪酸）吸收吸收乳果糖治疗乳果糖治疗HE 少量试验显示乳果糖较安慰剂和新霉素少量试验显示乳果糖较安慰剂和新霉素有效有效 乳果糖和乳梨醇在治疗乳果糖和乳梨醇在治疗HE中通便，改善中通便，改善临床，恢复脑电图异常都有效临床，恢复脑电图异常都有效乳果糖治疗乳果糖治疗HE 不良反应：不良反应： 明显甜味，导致腹部胀气和腹部痉挛明显甜味，导致腹部胀气和腹部痉挛 如果出现腹泻应调整剂量或停药如果出现腹泻应调整剂量或停药 长期腹泻可导致高钠血症和高张性脱长期腹泻可导致高钠血症和高张性脱 水，高渗透性可加重病人的意识障碍水，高渗透性可加重病人的意识障碍抗生素新霉素抗生素新霉素 在一项研究中显示新霉素治疗在一项研究中显示新霉素治疗HE与对照与对照组相比无效组相比无效 新霉素与乳果糖合用并不优于乳果糖新霉素与乳果糖合用并不优于乳果糖 新霉素可能有肾耳毒性，虽然吸收较差新霉素可能有肾耳