老年新月体肾炎

1、第六节 老年新月体肾炎新月体肾炎（crescentic glomerulonephritis, CGN）是指由不同病因引起的病理改变相同的疾病，病理改变为肾活检组织中超过50%的肾小球包曼囊内出现新月体，且单个新月体占每个肾小球面积50%以上。因其临床上多表现为急性肾损伤或急性肾功能衰竭，起病急，数日至数周内出现少尿、无尿，肾功能下降等，故又称急进性肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN）。急进性肾炎在病理上多表现为新月体性肾炎，但也有其他病因导致。虽然二者虽删除常相互替代，但仍应注意区别。根据其免疫特征和发病机制不同，新月体肾炎分为3类

2、三型：（1）正文自然段中的序号统一用；。不用(1)；(2)。型：抗GBM抗体型肾炎（Anti- Basement Membrane Glomerulonephritis）；（2）型：免疫复合物型新月体肾炎 （Immune Complex-Mediated Crescentic Glomerulonephritis）；（3）型：寡免疫复合物型新月体肾炎（Pauci-Immune Crescentic Glomerulonephritis）。新月体的形成主要是由于各种原因导致肾小球毛细血管襻发生坏死，基底膜断裂或肾小球包曼囊壁断裂后，单核-巨噬细胞浸润增生，淋巴细胞浸润、炎性介质分泌等导致了或参与

3、了新月体的形成。一、 抗GBM抗体型肾炎1(一).流行病学及病因抗GBM抗体型肾炎（anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis,anti-GBM glomerulonephritis）既可表现为病变局限于肾脏的疾病，又可表现为肺出血-肾炎综合征（Goodpastures syndrome）。该病年龄段上有两个发病高峰：2030岁和6070岁，老年人群中多见于女性，并常仅累及肾脏。抗GBM抗体型肾炎的确切病因尚未完全清楚，可能涉及感染（细菌、病毒等）、环境污染（有机化学溶剂、强氧化剂等）、基因等，有待进一步研究。已有文献报道：基因易感

4、性与HLA-DR2的敏感性相关。这些因素导致机体产生抗GBM抗体，可特异性针对自身基底膜的型胶原3链的非胶原区1。有文献发现抗GBM抗体可以快速牢固的与这些抗原表位结合，可能是部分患者呈现爆发性疾病进程的原因。抗GBM抗体的沉积可引起T细胞反应，进而导致广泛的肾小球毛细血管襻破坏，粘附分子等炎症因子生成增加，巨噬细胞、T淋巴细胞等浸润，壁层上皮细胞增生，最终形成新月体。由于基底膜中的抗原在肾脏和肺的含量最多，故临床上肾脏和肺常同时受累。（二）病理改变免疫荧光：该病的特征为以IgG为主的免疫球蛋白线性沉积于肾小球基底膜。多数抗GBM抗体型肾炎在毛细血管襻上有C3沉积，少数仅有少量或无C3沉积。一

5、些患者中IgG可线性沉积于肾小管基底膜。一些文献证实1/41/3的抗GBM抗体型肾炎的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，光镜下：肾组织病理中出现广泛性新月体，病变程度同步，多为大新月体。这种现象可能是由于共同的损伤机制所致。早期的肾小球急性坏死和细胞性新月体可分别进展为肾小球硬化和纤维性新月体。肾间质的病变与肾小球损伤程度密切相关，局部可出现有肾小管上皮细胞皱缩，间质水肿和纤维化，单核细胞浸润等改变。电镜下：抗GBM抗体型肾炎的肾小球内鲜有电子致密物沉积。（三）临床表现： 抗GBM抗体型肾炎多起病急骤，少数隐匿起病，可在数日至数周内出现少尿、无尿、肾功能下降等，可伴有贫血、上呼吸道感染、咯

6、血等症状。Goodpasture综合征以肺出血与肾小球肾炎同时出现为主要特点，常可出现严重贫血，肺出血严重时可危及生命。ANCA阳性的抗GBM抗体型肾炎患者的其他临床表现，同ANCA相关性小血管炎。一项100例的新月体肾炎患者的分析研究中指出，抗GBM抗体型肾炎多有少尿或无尿，肾病综合征及多系统受累少见。（四）重要辅助检查1）1.血清抗基底膜(GBM)抗体阳性。2）2.抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，可见于抗GBM抗体和ANCA双阳性患者。3）3.补体C3降低4）C4.反应蛋白升高。各型新月体肾炎的共同表现。5）5.肾穿刺活检术是诊断抗GBM抗体型肾炎的金标准。（五）诊断结合患者的肾穿刺

7、病理、临床表现、血清抗基底膜抗体阳性，如肾组织病理中同时符合新月体性肾炎诊断标准时，可诊断抗GBM抗体型肾炎。文献中有以2012 KDIGO-AKI/AKD分别识别新月体肾炎，AKD能识别84.2%（85/101）的患者，而AKI仅能识别61.4%（62/101）患者。2012 KDIGO-AKI标准更适用于抗GBM抗体型肾炎和细胞性新月体为主的患者，而AKD标准能更好识别病理改变相对较轻和相对慢性化一些的类型。（2012年KDIGO-AKI指南：AKI定义为48h内Scr增高26.5 mol/L;或Scr增高至基础值1.5倍，且明确或经推断其发生在之前的7d之内；或尿量<0.5ml&#

8、183;kg-1·d-）.（六）治疗抗GBM抗体型肾炎的标准治疗是血浆置换、甲泼尼龙冲击治疗联合环磷酰胺治疗。血浆置换指每天用5%白蛋白的置换出24L的血浆，直至血清中抗体水平转阴或将至很低。大量肺泡出血患者应行血浆置换。甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙0.5g1g静脉滴注，1/d，3次为1个疗程。后可改为口服泼尼松1mg/（kg·d）口服，68周逐渐减量，6个月后可逐渐停用激素。环磷酰胺2 mg/（kg·d）口服治疗812周，需根据肾功能损害程度及血细胞计数调整剂量。尚无文献证实大剂量甲泼尼龙冲击疗法在抗GBM抗体型肾炎治疗中的作用。该型患者预后相比于治疗的类型，更多

9、取决于肾组织中的新月体的数目及血肌酐浓度。二、 免疫复合物型新月体肾炎1.（一）流行病学及病因：删除免疫复合物型新月体肾炎（immune complex-mediated cresentic glomerulonephritis）为有免疫复合物沉积的一组病理类型的急进性肾小球肾炎，约占新月体肾炎的15%20%。病因包括一些特定类型的原发性肾小球肾炎，如IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎(Mesangial Proliferative Glomerular Nephritis,MPGN)、感染后肾小球肾炎(postinfectious glomerulonephritis)；或继发于系统性免疫疾病，

10、如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜；少数没有特定类型免疫复合物沉积，故称为特发性免疫复合物型新月体肾炎（idiopathic cresentic immune complex glomerulonephritis）。各型免疫复合物性肾小球肾炎有其各自不同的病因，但最终走向共同的途径。免疫复合物的在肾小球的沉积导致了多种炎性介质系统活化，活化的细胞释放炎症介质，炎细胞浸润，炎症反应破坏毛细血管壁，进而引起毛细血管外细胞增生，形成新月体。（二）病理改变：删除免疫荧光：免疫荧光可见免疫复合物和（或）补体在沉积于肾小球，新月体形成。相比于抗GBM抗体型肾炎和寡免疫复合物型肾炎， 新月体比例相对较低。肾小球中

11、的免疫球蛋白和（或）补体沉积的特点取决于基础肾小球疾病。膜增生型新月体性肾小球肾炎(crescentic MPGN)中C3呈条带状沉积于肾小球外围毛细血管襻；感染后肾小球肾炎多见粗颗粒状沉积物沉积于毛细血管壁；IgA肾病的肾组织中可见IgA为主的沉积物沿系膜区分布；膜性肾病以IgG为主的颗粒状沉积物沉积于毛细血管壁；狼疮性肾炎时可见所谓“满堂亮”现象。光镜下：可见不同程度的新月体形成，肾小球的改变因基础肾小球疾病不同而不同。少见新月体纤维素样坏死、包曼囊壁断裂。肾小球周围间质炎细胞浸润相对其他类型新月体肾炎较轻。可见有小动脉坏死和血管周围炎细胞浸润。电镜下：鲜有电子致密物沉积。感染后肾小球肾炎

12、患者部分可见上皮侧典型驼峰样沉积物。（三）临床表现： 删除临床上表现为肾炎综合征和急进性肾小球肾炎，起病急骤，少数隐匿起病。症状因基础肾小球疾病不同而体现不同的特点。详见具体章节。（四）重要辅助检查：1）1.肾穿刺活检术是诊断免疫复合物型肾小球肾炎，并区分具体类型的金标准。2）2.血清自身抗体检测。3）3.具体各型基础肾小球疾病详见相关章节。（五）诊断：删除结合患者的肾穿刺病理结果、临床表现、各型肾小球疾病的相关检验结果，如肾组织病理中符合新月体性肾炎诊断标准时，可以诊断免疫复合物型肾小球肾炎。（六）治疗：免疫复合物型新月体肾炎同样需要大剂量激素联合环磷酰胺治疗。利妥昔单抗也也删除可用于治疗狼

13、疮性新月体肾炎。有文献报道称利妥昔单抗不能阻止肾损伤显著的患者进展为终末期肾脏病。详细治疗见各基础肾小球疾病章节。三、 寡免疫复合物型新月体肾炎1. 流行病学（一）及病因：寡免疫复合物型新月体肾炎（Pauci-Immune Crescentic Glomerulonephritis）的特点在于肾小球局部坏死，免疫荧光技术检测时肾小球无或少见着色的免疫球蛋白。有文献表明：寡免疫复合物型新月体肾炎（包括伴随小血管炎）是成年人，尤其是老年人（>60岁）急进性肾小球肾炎最常见的类型。本型新月体肾炎多为原发性小血管炎所致，包括：肉芽肿性多血管炎（又称韦格纳肉芽肿病）、显微镜下型多血管炎、变应性肉芽

14、肿性血管炎和肾脏局限型血管炎。患者多数抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，ANCA激活中性粒细胞和内皮细胞，并产生活性氧，造成毛细血管襻坏死，引发新月体形成过程。（二）病理改变：免疫荧光检查：无或少量免疫复合物沉积。部分可见纤维素沉积的荧光染色。光镜下：该型新月体肾炎的特点为可见新月体不同发展阶段的表现，新旧不等，也从而证实了血管炎反复发作。电镜下：少有电子致密物沉积，可见基底膜断裂、毛细血管血栓和纤维素样坏死。（三）临床表现：肾脏损害：多表现为急进性肾小球肾炎，持续性肉眼血尿较其他型新月体肾炎突出，少尿发生率较高，肾功能在数天至数周内急剧恶化，发展为肾功能衰竭失代偿期，部分需肾脏替代治疗。

15、肾外损害：ANCA相关性血管炎可累及全身多器官，出现相应症状，肺脏受累可发生肺出血而危及生命。（四）重要辅助检查：1）肾穿刺活检术是诊断寡免疫复合物型新月体肾炎金标准。2）血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测：ANCA免疫荧光定性试验可鉴别胞浆型c-ANCA、环核型p-ANCA和非典型ANCA。ELISA可以定性和定量的检测PR3-ANCA和MPO-ANCA滴度。应用IF和ELISA诊断ANCA相关性小血管炎敏感性为96%，特异性为98.5%。3）炎症指标:血沉（ESR）升高、C-反应蛋白（CRP）升高。（五）诊断：患者的相关临床表现、炎症指标升高、血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测

16、及肾穿刺活检的病理结果可确诊ANCA相关性血管炎。如肾组织病理中符合新月体性肾炎诊断标准（病理改变为肾活检组织中超过50%的肾小球包曼囊内出现新月体，且单个新月体占每个肾小球面积50%以上）时，可诊断寡免疫复合物型新月体肾炎。（六）治疗：KDIGO指南推荐：1）1.×××× ×××（题后用空一格,接写正文。）初始治疗：删除糖皮质激素联合环磷酰胺作为ANCA相关性小血管炎肾损害的初始治疗方案（1A）。对于轻型ANCA相关性小血管炎或应用环磷酰胺有禁忌的患者，可选择糖皮质激素联合利妥昔单抗（1B）。血浆置换用于严重急性肾衰竭依赖

17、透析者或血肌酐升高迅速者（1C）;肺泡出血（2C）;抗肾小球基底膜抗体阳性者。治疗3个月仍未摆脱透析且无肾外活动性病变时应停用环磷酰胺（2C）。2）维持治疗：1.×××× ×××（题后用空一格,接写正文。）由于ANCA相关性小血管炎常易复发，初始治疗达到缓解后，应进行维持治疗(1B)，至少持续18个月（2D）。一般选用硫唑嘌呤12mg/(kg·d)治疗；硫唑嘌呤过敏或不耐受者选用霉酚酸酯（MMF）1g,2/日；累及上呼吸道者建议维持治疗同时予复方新诺明治疗（2B）；不建议应用依那西普辅助治疗（1A）。但对于行维持性

18、透析但无肾外受累表现者，无需维持性血液透析（1C）。？3）复发治疗：1.×××× ×××（题后用空一格,接写正文。）严重复发者（危及生命或重要脏器）应参照初始治指南（1C）；轻微复发者可增加硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或激素的剂量（2C）。注意环磷酰胺累积剂量，一般接近36g时可换用利妥昔单抗治疗。四、 老年新月体肾炎的重点与难点（一）诊断老年新月体肾炎，文献中定义为65岁或60岁患者，病理诊断为新月体的肾炎。Hitoshi Yokoyama等将10494例已行肾穿刺活检的患者分为三组，高龄组（276例，80岁）、老年组（2802

19、例，65岁）及对照组（7416例，2064岁）发现：高龄组和老年组的急进性肾炎综合征发生率均显著高于对照组，并且在老年人群（包括老年组和高龄组）中临床表现为急进性肾炎综合征的患者，组织病理大多为新月体肾炎（207/311）；部分急性肾炎综合征的组织病理也可为新月体肾炎（23/28）；抗GBM抗体型肾炎在老年和非老年患者中的发生率无统计学差异，免疫复合物型新月体肾炎在老年患者中的发生率较非老年患者低（P=0.0026），寡免疫复合物型新月体肾炎在老年患者中的发生率较非老年患者高（P=0.0235）。Catherine M.Brown等人对1372名行肾穿刺患者进行回顾性研究，其中老年（65岁）患

20、者共236例。老年患者中寡免疫复合物型新月体肾炎发生率最高（41/236），感染后肾小球肾炎及抗GBM抗体病发生率均为3.4%。（二）治疗新月体肾炎由于基础肾脏病类型较多，起始致病机制不同，治疗方法不尽相同。因此肾穿刺病理活检在新月体肾炎病因诊断及治疗中至关重要。Catherine M.Brown等人对120例病人进行3年随访后发现肾穿刺组织病理不仅对诊断有益（确诊率97%），还在诊断和治疗方面有潜在价值。早期治疗对新月体肾炎患者尤为重。要新月体肾炎多需激素联合环磷酰胺治疗，在老年或虚弱的人群中剂量应减少。对于寡免疫复合物型新月体肾炎患者，有文献认为：病理报告中应提及大新月体比例，大新月体比例

21、较高的患者需要透析的风险增加。ANCA相关性小血管炎患者重要合并症和死亡原因为感染，包括细菌感染和病毒感染等。在进行糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗过程中，尤其是老年患者，感染发生率更高，故应在行强化免疫抑制治疗时应定期监测感染指标，甚至进行预防性用药。1-14References: 1.Moroni, G. and C. Ponticelli, Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis: Early treatment is a must. Autoimmunity reviews, 2014. 13(7): p. 723-729. 2.

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