医学免疫学：第10章 T 淋巴细胞-9-1

1、第十章第十章 T 淋巴细胞淋巴细胞v T细胞的分化发育v T淋巴细胞的表面分子及其作用v T淋巴细胞的分类和功能 T细胞亚群 T淋巴细胞功能温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳未活化淋巴细胞直径67微米，浆/核比例很小（左，普通光镜）。投射电镜显示未活化淋巴细胞胞核致密，胞浆中细胞器很少（右）。温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳一、一、T T淋巴细胞的淋巴细胞的分化发育分化发育 T细胞细胞特性： MHC 限制性识别自身MHC-抗原肽 自身耐受不识别自身MHC-自身抗

2、原肽 发育过程：发育过程： 在胸腺内分化发育 在外周免疫器官内分化发育温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳胸腺微环境：影响胸腺内影响胸腺内T T细胞的分化、增殖和选择性发育细胞的分化、增殖和选择性发育 胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞；胞； 细胞外基质成分细胞外基质成分 细胞因子细胞因子T细胞在胸腺内发育过程温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳发育过程：发育过程：三个阶段三个阶段 三个重要事件三个重要事件 双阴性细胞（双阴性细胞（DN,CD4DN,CD4- -CD8CD8- -） TCRTCR基因重排（获得功能性与多样性的基因重排（获得功能性与多样性的

3、TCRTCR ） 双阳性细胞（双阳性细胞（DPDP，TCRTCR+ +CD4CD4+ +CD8CD8+ +） 阳性选择（获得阳性选择（获得MHCMHC限制性）限制性） 阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞(CD4T(CD4T和和CD8TCD8T细胞）细胞） 温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳三个重要事件及其意义三个重要事件及其意义1. TCR的发育（基因重排）的发育（基因重排）在在双阴性晚期双阴性晚期链完成重排并链完成重排并开始开始表达，与替代表达，与替代链链(pre T cell )形成替代形成替代TCR (pT:)；在在双阳性期双阳性期链

4、完成重排并开始表达，与链完成重排并开始表达，与链形成链形成TCR 意义：获得功能性与多样性的意义：获得功能性与多样性的TCR温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳2. 阳性选择阳性选择在在胸腺皮质胸腺皮质中，中， DP细胞细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表与胸腺皮质上皮细胞表面的面的MHC I/II类分子以适当亲和力结合，分化为类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。 意义：获得意义：获得MHC的限制性的限制性温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳3. 阴性选择阴性选择在在胸腺皮髓质交界处胸

5、腺皮髓质交界处或髓质区，能与或髓质区，能与DC或或M 提呈提呈的自身肽的自身肽/MHC复合物高亲和力结合的复合物高亲和力结合的SP细胞，发生细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的凋亡；而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。意义：意义：获得对自身抗原的耐受性获得对自身抗原的耐受性温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳T细胞在胸腺中的发育 骨髓骨髓 前前T 前前T CD4- CD8- (双阴性细胞，双阴性细胞，DN)早期阶段早期阶段 CD4+ CD8+ (双阳性细胞，双阳性细胞，DP)第二阶段第二阶段 胸腺皮质胸腺皮质 阳性选择阳性选择，获，获MHC限制性限制性 CD4+ CD8+ (单

6、阳性细胞，单阳性细胞，SP） 胸腺胸腺 阴性选择阴性选择，获自身耐受，获自身耐受 CD4+ CD8+ (MHC-II限制性，限制性，TH) (MHC-I限制性，限制性，CTL) 周围淋巴组织周围淋巴组织第第三三阶阶段段温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳阳性选择 I CD8 克隆增殖克隆增殖 结合 MHC (胸腺上皮细胞) IICD4 克隆增殖克隆增殖 T细胞细胞TCR 不结合 MHC (胸腺上皮细胞) T 细胞克隆调亡 此时，T细胞的抗原识别受体经基因重排后，形成TCR-CD3结构，具识别 MHC-抗原肽能力。温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳阳性选择 在胸腺皮质中，能与胸腺上皮细

7、胞表达的抗原肽-MHC I或II类分子复合物特异结合的双阳性 细胞，可继续分化为CD8+或CD4+ 的单阳性细胞，此过程为胸腺的阳性选择。 通过阳性选择获得自身MHC限制性温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳阴性选择 结合结合 克隆死亡克隆死亡 （克隆清除）（克隆清除） 自身抗原肽自身抗原肽 克隆不活化克隆不活化（克隆无能）（克隆无能）T细胞细胞 不结合不结合 自身抗原肽自身抗原肽 克隆增殖、发育克隆增殖、发育在髓质与皮质交界处DC、M 表达：MHC+自身抗原肽温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳阴性选择 SP细胞在胸腺皮髓交界处和髓质区，与DC、 M M 表达的自身肽-MHC I类或

8、II类分子复合物发生高亲和力结合，则被克隆删除，此过程为阴性选择。通过阴性选择获得自身耐受性 (针对自身抗原成分的T细胞被清除)温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳 T 细胞经阳性选择、阴性选择后，只有能识别自身自身MHC 和识别非自身非自身抗原肽抗原肽的T细胞克隆才能发育成熟，进入外周淋巴组织。 外周成熟的T细胞： MHC 限制性限制性 自身耐受自身耐受温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳T细胞在外周淋巴器官中的分化和发育 初始T细胞（naive T cell ）:

9、 定位于胸腺依赖区在抗原的刺激下分化为各种功能性T细胞： Th, CTL, Tr, Tm执行各种免疫功能温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳二、二、T细胞表面分子及其作用细胞表面分子及其作用 存在存在T细胞表面的膜分子，他们是细胞表面的膜分子，他们是T细胞识别细胞识别 抗原，与其他免疫细胞相互作用以及接受信抗原，与其他免疫细胞相互作用以及接受信 号刺激并产生应答的物质基础，也是鉴别和号刺激并产生应答的物质基础，也是鉴别和 分离分离T细胞的重要依据。细胞的重要依据。 温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳 T细胞表面分子 TCR-CD3复合物复合物 CD4分子和分子和CD8分子分子 共刺激

10、共刺激分子分子 丝裂原结合丝裂原结合分子分子及及 其他表面其他表面分子分子温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳所有所有T细胞均表达细胞均表达CD3 CD3 胞内含胞内含ITAM基基序序，传递活化信号传递活化信号识别：识别： 抗原肽抗原肽一、TCR-CD3复合物1. TCR(T cell receptor)温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳所有T淋巴细胞特有的表面标志 T细胞特异性识别抗原的分子基础细胞特异性识别抗原的分子基础 TCR结构：结构：2条不同肽链构成异二聚体条不同肽链构成异二聚体 两种类型两种类型-TCR(多多)、TCR(少少) 每条

11、肽链均有每条肽链均有V区、区、C区组成区组成TCR(T cell antigen receptor)温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳V区区-特异结合特异结合AgV、V决定决定TCR特异性特异性胞内段短（胞内段短（1-61-6个个aaaa）不传导信号）不传导信号温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳 一个T细胞只含一种特异性 TCR（每个T细胞仅识别一种抗原表位） 不同的T细胞克隆表达不同的抗原特异性TCR 个体内存在众多不同特异性的T细胞 -T细胞（受体）库，多样性达 10121016 TCR多样性的产生机制-基因重排补充知识补充知识温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳 TCR不

12、能识别天然的不能识别天然的Ag 只能特异性识别只能特异性识别Ag肽肽-MHC复合物复合物 自身自身MHC限制性限制性 机制机制-双识别模式双识别模式TCR的抗原识别特点的抗原识别特点温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳自身自身MHC限制性：限制性： T细胞在识别细胞在识别APC提呈的提呈的Ag肽时，肽时，TCR既要识别既要识别Ag肽，又要识别自身的肽，又要识别自身的MHC分子。分子。 TCR双识别：双识别： TCR-Ag肽肽 (T表位表位) TCR-MHC的多态区的多态区温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳2. CD 3分子结构分子结构 或或 胞内段长（胞内段长（50-15550-15

13、5个氨基个氨基酸残基）具有酸残基）具有ITAM基序基序，传递抗原刺激信号传递抗原刺激信号温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳（二）（二） CD4CD4分子和分子和CD8CD8分子分子在成熟在成熟T T细胞细胞单一表达单一表达CD4/CD8CD4/CD8 CD4+ T细胞、细胞、CD8T细胞细胞功能：功能：T T细胞辅助受体细胞辅助受体 CD4-MHC类（2区区） CD8-MHC类（3区区）参与参与T T细胞活化细胞活化信号转导信号转导; ; CD4 CD4：HIVHIV受体受体温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室

14、张丽芳（三）共刺激分子 协同刺激分子作用：提供T细胞活化的第二信号T细胞APC/靶细胞CD28CD40LTCRCD4/8LFA1CD2CD40B7MHC/类分子 ICAM-1LFA3第一信号第一信号第二信号第二信号第二信号第二信号温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳T细胞的活化需要细胞的活化需要2个信号刺激个信号刺激TCR/CD3 -识别识别 MHC/抗原肽抗原肽第第1信号信号CD28等粘附分子等粘附分子-结合结合 相应配体相应配体第第2信号信号 (协同刺激信号协同刺激信号)温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳 膜分子 别名别名 主要分布主要分布 配体配体 功能功能 CD2 LFA2

15、TCD2 LFA2 T、NKNK、 CD58 CD58 参与协同刺参与协同刺 胸腺细胞胸腺细胞 （LFA3LFA3） 激信号传导激信号传导 CD28 CD28 90 90CD4+ TCD4+ T、 50% CD8+ T 50% CD8+ T B7B7分子分子 参与协同刺参与协同刺 激信号传导激信号传导 CD152 CD152 CTLA-4CTLA-4 （cytotoxic T lymphocyte antigen-4cytotoxic T lymphocyte antigen-4） 活化活化T T细胞细胞 B7B7分子分子 抑制抑制T T细胞活化细胞活化 起负调节作起负调节作 CD154 CD

16、CD154 CD4040L L 活化活化T T细胞细胞 CD40 CD40 参与协同刺参与协同刺 TT细胞细胞 激信号传导激信号传导温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳 膜分子膜分子 别名别名 主要分布主要分布 配体配体 功能功能 ICOS ICOS 活化活化T T细胞细胞 B7-H2B7-H2（ICOSLICOSL） （诱导型一氧化氮合成酶诱导型一氧化氮合成酶） 诱导活化诱导活化T T细胞产生多种细胞因子；细胞产生多种细胞因子； 上调上调T T细胞表达黏附分子；细胞表达黏附分子； 促进促进T T细胞增殖细胞增殖 LFA-LFA-1 1 淋巴细胞淋巴细胞 ICAM-1ICAM-1、2 2、

17、3 3 介导介导APCAPC与与T T细胞间的黏附细胞间的黏附 ICAM-1 ICAM-1 分布广泛分布广泛 LFA-1LFA-1 介导介导APCAPC与与T T细胞间的黏附细胞间的黏附 温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳CD28分子：分子：T细胞活化细胞活化 最重要的共刺激分子最重要的共刺激分子 配体：配体：B7(B7-1、B7-2） 静止和活化的静止和活化的T T细胞上均细胞上均 表达表达 提供提供T T细胞活化的协同刺细胞活化的协同刺 激信号激信号CTLA-4:抑制抑制T T细胞活化细胞活化 配体：配体：B7(B7-1、B7-2） 但与但与B

18、7亲和力高于亲和力高于CD28 只表达于活化只表达于活化T细胞表面细胞表面 通过通过ITIM结构传递抑制信号结构传递抑制信号, , 起负调节作用起负调节作用协同刺激分子协同刺激分子温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳（四）丝裂原结合分子丝裂原结合分子 丝裂原： 能诱导T、B细胞增殖和分化的物质 T细胞： 刀豆蛋白（ConA）：T细胞 植物血凝素（PHA）：T细胞 美洲商陆（PWM）：T、B细胞温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳（五）其他表面分子 细胞因子受体 补体受体 IgFc端受体 凋亡配体（CD95, FasL）温州医学院微生物学与免疫学教

19、研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳三、T细胞分类-亚群（一）（一）T细胞类型细胞类型（二）初始（二）初始T细胞、效应细胞、效应T细胞和细胞和 记忆记忆T 细胞的特性细胞的特性（三）（三）T细胞与细胞与 T细胞比较细胞比较（四）T细胞各亚群特点 温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳T T细胞类型细胞类型2、根据表达、根据表达TCR的类型的类型TCR + T细胞细胞 (T)TCR + T细胞细胞 ( T)初始初始T细胞细胞 （naive T cell）效应效应T细胞（细胞（effector T cell）记忆记忆T细胞（细胞（memory T cell）1、根据所处的活化阶段

20、、根据所处的活化阶段3、根据是否表达、根据是否表达 CD4 或或CD8分子分子CD4+T细胞细胞CD8+T细胞细胞4、根据免疫效应功能、根据免疫效应功能辅助性辅助性T细胞细胞(Th)细胞毒性细胞毒性T细胞细胞(Tc/CTL)调节性调节性T细胞细胞(Treg)温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳1. 初始初始T、效应、效应T、记忆记忆T细细胞胞初始初始T效应效应T记忆记忆T（Tm)未接触过未接触过Ag，G0期期Ag发挥免疫应答效应发挥免疫应答效应再次应答，再次应答， G0期，寿命长期，寿命长温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳2.按TCR结构不同分为 T和 T T TMHC提呈的蛋白提呈

21、的蛋白AgCD1提呈的糖脂提呈的糖脂Ag黏膜免疫黏膜免疫温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳 3. 按表面标志不同分为按表面标志不同分为CD4+和和CD8+T细胞细胞CD4+TCD8+TCD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+主要为主要为Th (helper T cell)辅助性辅助性T细胞细胞识别识别MHCII-外源性外源性Ag肽肽 主要为主要为CTL/CTL/Tc(cytotoxic T lymphocyte) 细胞毒性细胞毒性T细胞细胞 识别识别MHC I-内源性内源性Ag肽肽温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳Th （helper

22、 T cell）辅助性辅助性T细胞细胞, CD4+4. 根据功能的不同，可分为：根据功能的不同，可分为：CTL / Tc （cytotoxic T cell） 细胞毒性细胞毒性T细胞细胞, CD8+ Treg (regulatory T cell) 调节性调节性T细胞细胞,CD4+CD25+温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳TCR TTCRTCD4+TCD8+TThTrTh1Th2Th3 Th17-Tc/CTL初始初始T 效应效应T 记忆记忆T温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳T细胞亚群细胞亚群 表型表型 ： CD4 +T 、 CD8 +T 调节性调节性T细胞：细胞：Th、Tr TCR 功能：功能： 效应性效应性T细胞：细胞： CTL/Tc、TDTH T细胞细胞 阶段：初始阶段：初始T、效应、效应T、记忆、记忆T TCRT细胞温州医学院微生物学与免疫学教研室 张丽芳T细胞各亚群特点 T细胞亚群细胞亚群 表面标志表面标志 MHC识别限制性识别限制性 功能功能 杀伤性杀伤性T细胞细胞 CD4-CD8+ MHC-I 分泌分泌IFN-（CTL/Tc） 杀伤靶细胞杀伤靶细胞 辅助性辅助性T细胞细胞 CD4+CD8- MHC-II 分泌分泌CKs（Th） 辅助辅助T、B、 M的的IR 抑制性抑制性T细胞细胞 CD4+CD25+ 抑制抑制T细胞功能细胞功能 (