医学免疫学5补体-3

1、第五章 补体系统u补体的概述补体的概述u补体激活途径补体激活途径u补体激活的调节补体激活的调节u补体的生物学意义补体的生物学意义u补体与疾病的关系补体与疾病的关系1目标与要求掌握掌握补体系统的概念补体系统的概念掌握掌握补体三条活化途径的补体三条活化途径的特点及比较特点及比较。了解了解补体活化调控的主要环节。补体活化调控的主要环节。掌握掌握补体的生物学功能。补体的生物学功能。了解补体与疾病的关系。了解补体与疾病的关系。2第一节 补体概述 概念 补体系统的组成和命名 补体的生物合成、理化特性34 1898 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解 霍乱弧菌，加热阻止其活性；加入新鲜非 免疫血清可恢

2、复其活性。将其命名为补体（Complement）1898年Bordet首次报道补体的溶菌效应l补体的发现过程补体的发现过程霍乱弧菌免疫血清霍乱弧菌免疫血清 细菌凝集、溶解细菌凝集、溶解霍乱弧菌免疫血清霍乱弧菌免疫血清 细菌凝集，不溶解细菌凝集，不溶解 (56 30)(56 30) 细菌溶解细菌溶解5非免疫血清非免疫血清概念 补体（Complement，C）: 62. 补体系统的组成补体的固有成分补体调节蛋白补体受体（CR）7补体固有成分补体固有成分（1 1）参与经典活化途径的成份：）参与经典活化途径的成份： C1(C1qC1(C1q、C1rC1r、C1s)C1s)、C2C2、C4C4（2 2）

3、 MBLMBL途径成份：途径成份： 甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素 ( (mamannannnan-binding lectin, -binding lectin, MBLMBL, ,相当相当C1q) C1q) MBLMBL相关的丝氨酸蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶 ( (MBLMBL-associated serine protease, -associated serine protease, MASPMASP) ) （MASP-1MASP-1； MASP-2,MASP-2,相当相当C1s C1s ）89（3 3）参与旁路活化途径的成份：）参与旁路活化途径的成份： B B因子因子（C3C3激活

4、剂前体）激活剂前体） D D因子因子（C3C3激活剂前体转化酶原）激活剂前体转化酶原） P P因子因子（备解素）（备解素）（4 4）末端成分：）末端成分： C3 C3 、 C5C5C9C9以可溶性或膜结合形式存在，以可溶性或膜结合形式存在，调节补体活化强度和范围调节补体活化强度和范围可溶性可溶性 C1INHC1INH：C1C1抑制物抑制物 I I因子（因子（C3bC3b灭活因子）：对灭活因子）：对C3bC3b具强大而迅速的灭活作用具强大而迅速的灭活作用 H H因子：因子：C3bC3b灭活因子促进因子灭活因子促进因子 C4bpC4bp，C8bpC8bp膜表面膜表面衰变加速因子：衰变加速因子：De

5、cay acceleration factor, DAF,CD55Decay acceleration factor, DAF,CD55膜辅助蛋白：膜辅助蛋白：membrane cofactor protein, MCP, CD46membrane cofactor protein, MCP, CD4610 -介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应 目前已发现目前已发现: :CR1CR1、CR2CR2、CR3CR3、CR4CR4、CR5CR5C3aRC3aR、C4aRC4aR，C5aRC5aRC1qRC1qRC3eRC3eRH H因子受体（因子受体（HRHR）

6、113. 补体系统的命名以发现先后命名为C1、C2-C9； B因子12l C1 C1活化裂解l C3bC4bC4al C4iC3b灭活4.补体的生物合成及性质合成：合成：主要由肝脏合成，其次巨噬细胞主要由肝脏合成，其次巨噬细胞性质：性质：均为糖蛋白，主要为均为糖蛋白，主要为球蛋白球蛋白；含量相对稳定含量相对稳定，血清总蛋白，血清总蛋白56%56%；C3C3含量最高含量最高；以无活性的以无活性的酶前体酶前体形式存在；激活后发挥作用；形式存在；激活后发挥作用；化学性质化学性质不稳定不稳定：5656,30,30分钟灭活；分钟灭活；13第二节 补体系统的激活特点三条激活途径: 经典途径 旁路途径 MB

7、L途径三条激活途径的比较14特 点： 补体的激活，相继补体的激活，相继依次激活的连锁反应依次激活的连锁反应 激活过程是补体成分被消耗、激活过程是补体成分被消耗、裂解裂解的过程，的过程， 产生一大一小两片段产生一大一小两片段, , 分别以分别以b b，a a来表示。来表示。 C3 C3b + C3a C3 C3b + C3a15裂解裂解激活的最终激活的最终结果结果是在靶细胞是在靶细胞膜表面膜表面形成形成MACMAC，使靶细胞，使靶细胞溶解溶解。同时产生具有生物学同时产生具有生物学活性的补体小分段。活性的补体小分段。 系统中系统中调控因子调控因子起控制激活起控制激活作用，使之维持在适当水平。作用，

8、使之维持在适当水平。16补补 体体 杀杀 伤伤 寄寄 生生 虫虫MAC 造成的细胞膜损伤造成的细胞膜损伤17经典途径（经典途径（C1C1途径）途径） 旁路途径（替代途径、旁路途径（替代途径、C3C3途径）途径）MBLMBL途径途径一经典途径1. 1. 激活物与激活条件激活物与激活条件 激活物：抗原激活物：抗原- -抗体复合物（抗体复合物（IgMIgM，IgGIgG） 激活条件：激活条件：游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体C1qC1q仅与仅与IgMIgM的的CH3CH3区、或区、或IgG1IgG13 3的的CH2CH2区结合才能活化；区结合才能活化；

9、每每一个一个C1C1分子分子必须同时与必须同时与两个以上两个以上FcFc段段结合才能被激活；结合才能被激活；补体激活：补体激活： IgMIgM IgGIgG ； IgG3 IgG1 IgG2IgG3 IgG1 IgG2 未与未与抗原抗原结合结合的的IgM示意示意图图与抗与抗原结原结合后合后的的IgM示意示意图图未与未与抗原抗原结合结合的的IgM电镜电镜结果结果与抗与抗原结原结合的合的IgM电镜电镜结果结果C1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗 原抗体 抗 原 补 体 活 化 的 经 典 途 径2. 2. 参与参与补体成分补体成分: C1-C9: C1-C9均参与均参与 活化顺序：活

10、化顺序：C1C1、C4C4、C2C2、C3C3、C5C9C5C93. 3. 激活过程分激活过程分: : 启动阶段，活化阶段，膜攻击阶段启动阶段，活化阶段，膜攻击阶段21（1）启动阶段）启动阶段 Ag + Ab Ag + Ab（IgG/IgMIgG/IgM， IgG CH2IgG CH2，IgM CH3IgM CH3） C1q C1q 与补体结合位点结合，构形改变与补体结合位点结合，构形改变 C1rC1r裂解、活化裂解、活化 C1sC1s裂解裂解 活化的活化的C1sC1s22（2）活化阶段C3转化酶形成 C1s C1s Mg Mg+ + C4 Mg C4 Mg+ C4a C4b C4a C4b

11、+ C2 + C2 C4b2 C4b2 C4b2a (C3 C4b2a (C3转化酶）转化酶）23吸附于细胞膜吸附于细胞膜C4a于液相于液相C2b24C4b2a3b （C5转化酶）转化酶）（2）活化阶段）活化阶段C5转化酶形成转化酶形成C4、C2 C4a、C2bC1 C4b2aC3C3a(C3转化酶转化酶)25补体活化的经典途径C4b2aC4b2a3bC2b26（3）攻膜阶段：）攻膜阶段：C5 C5bC4b2a3bC5aC567C8、C9C5b6789nC6、C7攻膜复合物（攻膜复合物（MACMAC）膜攻击复合物膜攻击复合物（membrane attack complex, MACmembra

12、ne attack complex, MAC）27攻膜复合物攻膜复合物(MAC)(MAC) 细胞膜表面的细胞膜表面的C5bC5b与与C6C6、C7C7、C8C8依次结合形成依次结合形成C5b678C5b678复和物。该复和物诱发复和物。该复和物诱发C9C9在在细胞膜表面共聚，形成膜表细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构面的通道结构MACMAC，造成胞造成胞膜的穿孔损伤膜的穿孔损伤。28补体膜攻击单位结构 MAC 造成的细胞膜损伤 C7C6C8 C5bC9多聚体C5b+C6+C7+C8+C9 = MAC293031小结：小结： 1 1、抗原抗体特异结合活化、抗原抗体特异结合活化 2 2、反应顺序

13、为、反应顺序为C1qrs-C4-C2- C1qrs-C4-C2- C3-C5-C6-C7-C8-C9C3-C5-C6-C7-C8-C9 3 3、产生、产生3 3个酶：个酶：C1C1酶酶, C3, C3转转化酶，化酶，C5C5转化酶转化酶二、旁路途径二、旁路途径（alternative pathway）激活物：激活物： 某些细菌，内毒素，酵母多糖，葡聚糖，某些细菌，内毒素，酵母多糖，葡聚糖， ( (凝聚的凝聚的IgAIgA，IgG4)IgG4) 参与成分：参与成分： C3C3，C5-C9C5-C9，B B因子，因子，D D因子，因子，P P因子因子 （无无C1C1、C4C4、C2C2）32又称替

14、代激活途径又称替代激活途径旁路途径的激活过程旁路途径的激活过程：生理情况下（低水平活化）生理情况下（低水平活化） 体液中的蛋白水解酶，使体液中的蛋白水解酶，使C3C3缓慢发生裂解，形成缓慢发生裂解，形成C3C3转化酶，但很快被相应的抑制物灭活。转化酶，但很快被相应的抑制物灭活。 蛋白水解酶蛋白水解酶 B B因子因子 D D因子因子 C3 -C3b -C3bB- C3 -C3b -C3bB- C3bBbC3bBb I因子因子 iC3bI、H因子因子 灭活灭活(C3 转化酶转化酶)旁路途径的激活过程旁路途径的激活过程激活物存在情况下：激活物存在情况下：C3-C3bC3-C3b B B因子因子 激活

15、物激活物 C3bB C3bB D D，P P因子因子 C3bBb C3bBb 或或 C3bBbPC3bBbP（C3C3转化酶）转化酶） C3bBb3bC3bBb3b（C5C5转化酶）转化酶） C5-C9 C5-C9 C5b6789(MAC)C5b6789(MAC) 细胞膜损伤细胞膜损伤C3bnBb35旁路途径36三、补体活化的三、补体活化的MBL途径途径激活物：激活物：MBL-MBL-病原体的结合病原体的结合 （含甘露糖的病原体）（含甘露糖的病原体） MBLMBL：甘露糖结合凝集素：甘露糖结合凝集素(mannose binding (mannose binding lectinlectin),

16、 ), （ 炎症时由肝细胞合成分泌的炎症蛋白）炎症时由肝细胞合成分泌的炎症蛋白） MBLMBL（与（与C1qC1q结构相似）结构相似）参与的补体成分：参与的补体成分： C4C4、C2C2、C3C3、C5C5C9C9，（，（无无C1C1） MBLMBL，MASPMASP（MBLMBL相关的丝氨酸蛋白酶）相关的丝氨酸蛋白酶） （MASP-1MASP-1；MASP-2,MASP-2,相当相当C1s C1s ）3738MBL+病原体甘病原体甘露糖残基露糖残基激活激活MASPC4C2活化的活化的MASP2C4a + C4bC2b + C2a+C4b2a膜攻击阶段膜攻击阶段急性期蛋白急性期蛋白补体活化的补

17、体活化的MBLMBL途径途径C3C3a + C3bB、D活化的活化的MASP1C3bBb(C3 转化酶转化酶)(C3 转化酶转化酶)39C4b2a3bC4b2a/ C3bnBb三条激活途径的比较三条激活途径的比较 经典途径经典途径 旁路途径旁路途径 MBLMBL途径途径 激活物质激活物质 Ag-AbAg-Ab复合物复合物 病原体，病原体， MBL-MBL-病原体病原体 (IgM(IgM，IgG)IgG)参与成分参与成分 C1-C9 C3C1-C9 C3，C5C5C9 C2C9 C29 9、MBL, MBL, B B，D D，P MASPP MASPC3C3转化酶转化酶 C4b2a C3bBb

18、C4b2aC4b2a C3bBb C4b2a、C3bBb C3bBb C5C5转化酶转化酶 C4b2a3b C3bnBb/C3bBb3b C4b2a3bC4b2a3b C3bnBb/C3bBb3b C4b2a3b、C3bnBbC3bnBb 作用作用 最晚最晚 最早最早 其次其次 参与特异性体液参与特异性体液 参与非特异性免疫参与非特异性免疫 免疫的效应阶段免疫的效应阶段 感染早期发挥作用感染早期发挥作用 第三节补体系统的调节控制补体活化的启动；补体活性片段的自发性衰变；血浆中和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用41 （一）经典途

19、径的调节（一）经典途径的调节C1C1抑制物（抑制物（C1INHC1INH）: :结合结合C1r/C1sC1r/C1s和和MASPMASP，使之失去酶活性，使之失去酶活性 C1C1抑制物缺陷抑制物缺陷，导致，导致C2bC2b过多，过多，遗传性血管性水肿遗传性血管性水肿抑制抑制C3C3转化酶的形成：转化酶的形成：C4bpC4bp、CR1CR1、I I因子（因子（裂解裂解C3b/C4bC3b/C4b）、）、MCPMCP、DAFDAF 遗传性血管性水遗传性血管性水肿肿（C1INHC1INH缺陷）缺陷）C4bpC4bp、CR1CR1及及MCPMCP均促进均促进I I因因子裂解子裂解C3bC3b或或C4b

20、C4bDAF及MCP作用4344（二）旁路途径的调节 抑制C3转化酶的形成，或促进C3转化酶的解离： I因子(裂解C3b)、 H因子、CR1、 MCP、DAF 对旁路途径的正性调节作用： P因子抑制抑制MACMAC的形成：的形成： C8bpC8bp： 抑制抑制MACMAC组装和膜溶解组装和膜溶解 CD59CD59：膜反应性溶解抑制物（膜反应性溶解抑制物（MIRLMIRL） 阻碍阻碍C56C56与与C7C7、C8C8结合结合 S S蛋白蛋白(SP)(SP)：阻碍阻碍C5b67C5b67与靶细胞膜结合与靶细胞膜结合 群集素群集素： 抑制抑制MACMAC组装促进解离组装促进解离 分布在正常细胞，免遭

21、补体溶解作用分布在正常细胞，免遭补体溶解作用（三）膜攻击复合物形成的调节（三）膜攻击复合物形成的调节C1INH的作用的作用C4BP的作用的作用C1INH的作用的作用C4bp的作用的作用H因子的作用因子的作用DAF因子的作用因子的作用C8结合蛋白（结合蛋白（C8bp） -抑制抑制MAC形成形成49表表5-1 5-1 主要补体调节蛋白及其活性主要补体调节蛋白及其活性分布分布靶分子靶分子功能功能C1C1抑制物抑制物血清血清C1r,C1sC1r,C1s丝氨酸蛋白酶抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂,C1r,C1s,C1r,C1s与无活性与无活性C1C1结合结合, ,抑制激肽释放酶、纤溶酶和凝血因子抑制激肽释放酶

22、、纤溶酶和凝血因子XIa,XIIaXIa,XIIaC4C4结合蛋白（结合蛋白（C4bpC4bp）血清血清C4bC4b加速加速C4b2bC4b2b衰变衰变, ,辅助辅助I I因子介导的因子介导的C4bC4b裂解裂解H H因子因子血清血清C3bC3b加速加速C3bBbC3bBb衰变衰变, ,辅助辅助I I因子介导的因子介导的C3bC3b裂解裂解I I因子因子血清血清C4b,C3bC4b,C3b裂解裂解C3C3和灭活和灭活C3b,C4bC3b,C4bS S蛋白蛋白血清血清C5b67C5b67防止防止MACMAC插入细胞膜插入细胞膜SP40SP40，4040血清血清C5bC5b9 9调节调节MACMA

23、C形成膜结合蛋白形成膜结合蛋白CR1CR1（CD35CD35）多数血细胞多数血细胞C3b,C4b,iC3bC3b,C4b,iC3b加速加速C3C3转化转化, ,辅助辅助I I因子介导因子介导C3bC3b和和C4bC4b降降解解膜辅助蛋白膜辅助蛋白(MCP,CD46)(MCP,CD46)血细胞血细胞, ,上皮细胞等上皮细胞等C3b,C4bC3b,C4b辅助辅助I I因子介导因子介导C3bC3b和和C4BC4B降解降解促衰变因子（促衰变因子（DAFDAF，CD55CD55）多数血细胞多数血细胞C4b2b,C3bBbC4b2b,C3bBb加速加速C3C3转化酶降解转化酶降解同源限制因子同源限制因子(

24、HRF,C8bp)(HRF,C8bp)多数血细胞多数血细胞C8,C9C8,C9抑制旁观细胞溶解抑制旁观细胞溶解, ,防止防止C9C9与与C8C8结合结合, ,防止防止MACMAC引起自身细胞溶解引起自身细胞溶解膜反应溶解抑制因子（膜反应溶解抑制因子（MIRLMIRL） （CD59CD59）多数血细胞多数血细胞C7,C8C7,C8抑制旁观细胞溶解抑制旁观细胞溶解, ,防止防止C7,C9C7,C9与与C5b,C6C5b,C6结结合合, ,防止防止MACMAC形成及其溶细胞作用形成及其溶细胞作用 第四节 补体的生物学意义MAC: MAC: 介导细胞毒效应；介导细胞毒效应；活性片段活性片段: : 介导

25、多种生物学效应。介导多种生物学效应。511、补体介导的细胞毒作用（MAC）（溶菌、溶细胞）细菌相应抗体细菌相应抗体 细菌溶解（溶菌）细菌溶解（溶菌） 红细胞相应抗体红细胞相应抗体 红细胞溶解红细胞溶解( (溶血溶血) )病毒病毒52CC补体活性片段的生物学效应补体活性片段的生物学效应2.2.调理作用调理作用： 促进吞噬细胞的吞噬作用。促进吞噬细胞的吞噬作用。 C3bC3b，C4bC4b，iC3biC3b CR1CR1、CR3CR3、CR4CR4 单核细胞单核细胞 细菌（细菌（AgAg）+ C3b- C3b R+ C3b- C3b R： 巨噬细胞巨噬细胞 -吞噬吞噬 中性粒细胞中性粒细胞5354

26、3.清除免疫复合物清除免疫复合物作用作用 （免疫黏附免疫黏附) ) Ag- Ag-AbAb + C- + C- C3b C3b -RBCRBC，血小板，血小板（C3bC3b受体）受体） - - 较大聚合物较大聚合物-运输至肝脏清除，易被吞噬。运输至肝脏清除，易被吞噬。 5556免疫黏附作用免疫黏附作用可溶性免疫复合物可溶性免疫复合物57 4. 引起炎症反应引起炎症反应 (1)过敏毒素作用过敏毒素作用： C3a，C5a-肥大细胞，嗜硷性粒细胞受体肥大细胞，嗜硷性粒细胞受体- -毛细血管通透性毛细血管通透性 、内脏平滑肌收缩、内脏平滑肌收缩 (2)趋化作用趋化作用： C5a - 吸附吞噬细胞吸附吞噬细胞 -游走游走- 补体激活部位。补体激活部位。（二）补体的病理生理学意义（二）补体的病理生理学意义1 1、在抗感染防御机制中作为天然免疫和获得性免疫、在抗感染防御机制中作为天然免疫和获得性免疫间的桥梁间的桥梁补体是抗感染的固有免疫机制补体是抗感染的固有免疫机制旁路途径旁路途径病原体表面多糖病原体表面多糖MBLMBL途径途径 病原体表面甘露糖残基病原体表面甘露糖残基经典途径经典途径抗原抗体复合物抗原抗体复合物58（二）补体的病理生理学意义2、参与和调节特异性免疫应答、参与和调节特异性免疫应答 诱导诱导-网罗网罗AgAg（调理作用）（调理作用）- C3d- C3dB B活