规范使用糖皮质激素

1、束状带：束状带：糖皮质激素糖皮质激素 / / 氢化可的松氢化可的松 球状带：球状带：盐皮质激素盐皮质激素/ /醛固酮醛固酮 网状带：网状带：性激素性激素 口诀口诀：全球全球（醛固酮为球状带分泌）（醛固酮为球状带分泌） 纯属纯属（皮质醇为束状带分泌）（皮质醇为束状带分泌） 姓王姓王（性激素为网状带分泌）（性激素为网状带分泌）皮质激素的基本结构皮质激素的基本结构 C C3 3、C C2020的酮基及的酮基及C4-5C4-5的双键是保持生的双键是保持生理功能所必需；理功能所必需；糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； 糖皮质激素的糖皮质激素的C17上有上有-OH；C11上有上有=O或

2、或-OH；盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联 盐皮质激素的盐皮质激素的C17上无上无-OH；C11上无上无=O或有或有O与与C18相联；相联； C C3 3、C C2020的酮基及的酮基及C4-5C4-5的双键是保持生理的双键是保持生理功能所必需；功能所必需； 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；C12为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 GCSGCS的分的分泌通过泌通过HPAHPA轴控轴控

3、制。制。 2424小时的小时的生物节律生物节律，凌晨血，凌晨血浆浓度高浆浓度高，到傍晚，到傍晚时该水平时该水平只剩只剩1/4 1/4 。皮质类固醇的作用机理皮质类固醇的作用机理皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇基因皮质类固醇基因炎症因子表达下降炎症因子表达下降炎症因子表达下降炎症因子表达下降细胞核细胞核细胞核细胞核细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜基因基因基因基因 ( (DNA)DNA)抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加APAP=Actived Protein激活蛋白受体介导的基因转录调控作用受体介导的

4、基因转录调控作用 1. GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2. 该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节： 直接：与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,GRE） 间接：抑制NF-B 、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达 新的认识新的认识 (1)受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。(2)除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。(3)细胞膜介导的生化效应：大剂量

5、GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 GCGC抗炎和免疫抑制作用的机制：抗炎和免疫抑制作用的机制：细胞水平上的认识细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡诱导淋巴细胞调亡 分子水平上的认识：分子水平上的认识： 经典的认识：受体介导的基因转录调控作用经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 新的认识新的认识抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生反应进一步发生

6、 抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素胞因子（尤其是白细胞介素-1 -1以及肿瘤坏死因子）的释放以及肿瘤坏死因子）的释放 诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶A2A2产生、从而花生产生、从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减少腺素的产生减少糖皮质激素抑制环氧化酶糖皮质激素抑制环氧化酶2 2（COX-2)COX-2)的产生的产生 T T细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降

7、细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降 通过抑制通过抑制BB抑制因子抑制因子 基因的转录活性抑制粘附因子基因的转录活性抑制粘附因子（ICAM-liICAM-li）以及细胞因子（以及细胞因子（IL-1,TNF)IL-1,TNF)的分泌，从而抑制核转的分泌，从而抑制核转录因子录因子NF BNF B的产生的产生 干预干预Ap-1,NF-ATAp-1,NF-AT转录因子的活性转录因子的活性 诱导淋巴细胞的调亡诱导淋巴细胞的调亡 抑制炎症反应 减轻红肿热痛口服口服静脉注射静脉注射局部使用局部使用吸收入血吸收入血游离，起生物活性作用，游离，起生物活性作用，占占10%与血浆白蛋白结合，占与血浆白蛋白结合，占

8、15%，很快被肝脏代谢，很快被肝脏代谢灭活灭活与皮质激素球蛋白高与皮质激素球蛋白高亲和性结合，占亲和性结合，占75% 糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的作用机理 诱导抗炎作用诱导抗炎作用 临床应用意义临床应用意义 糖皮质激素使用的方法糖皮质激素使用的方法 全身全身 局部（骨科、关节痛、皮肤科等常常使用）局部（骨科、关节痛、皮肤科等常常使用） 局部作用最大化，全身作用最小化局部作用最大化，全身作用最小化药物药物作用持续时作用持续时间（小时）间（小时）糖皮质激糖皮质激素作用素作用盐皮质激盐皮质激素作用素作用等效剂量等效剂量（mg）血浆半衰期血浆半衰期（分钟）（分钟）短效短效 可的松可的松8-12 0

9、.80.82530 氢化可的松氢化可的松8-12112090中效中效 强的松强的松12-3640.8560 强的松龙强的松龙12-3640.85200 甲基强的松龙甲基强的松龙 12-3650.54180长效长效 地塞米松地塞米松36-5420-3000.75100-300 倍他米松倍他米松36-5420-3000.6100-300 内分泌替代治疗：内分泌替代治疗： 原发或继发肾上腺皮质功能减退原发或继发肾上腺皮质功能减退 抗炎和免疫抑制治疗：抗炎和免疫抑制治疗： 风湿免疫病风湿免疫病 变态反应性疾病和过敏性疾病变态反应性疾病和过敏性疾病 防止器官移植的排斥反应防止器官移植的排斥反应 严重感染

10、或炎症严重感染或炎症 抗休克抗休克 血液病血液病 眼病、皮肤疾病眼病、皮肤疾病 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 系统红斑狼疮：系统红斑狼疮： 中小剂量（强的松中小剂量（强的松 5-30mg/d 5-30mg/d）：改善）：改善SLESLE的一般症状、关节的一般症状、关节 炎、浆膜炎、皮肤病变等炎、浆膜炎、皮肤病变等 大剂量冲击（甲强龙大剂量冲击（甲强龙500-1000mg/d,3-5d)500-1000mg/d,3-5d)：多系统：多系统 严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。 局部使用：皮肤病损，关节腔注射局

11、部使用：皮肤病损，关节腔注射 类风湿关节炎：类风湿关节炎： 小剂量激素作为小剂量激素作为RARA治疗的二线药物，强的松治疗的二线药物，强的松5-7.5mg5-7.5mg即可获得即可获得 明显的抗炎效果，还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。明显的抗炎效果，还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。 严重关节外受累时亦可冲击治疗。严重关节外受累时亦可冲击治疗。糖皮质激素在风湿免疫病中的应用：糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 特发性肌炎：特发性肌炎： 激素为治疗激素为治疗PMPM、DMDM的首选药物，应用越早，起效越快。的首选药物，应用越早，起效越快。 起始剂量为强的松起始剂量为强的松1mg/kg,1

12、mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。重症者可用甲强龙冲击。 系统性血管炎：系统性血管炎： 重症血管炎如重症血管炎如WGWG、CSSCSS、MPAMPA、PANPAN等，激素和免疫抑剂为治等，激素和免疫抑剂为治 疗的基础。强的松疗的基础。强的松1-2mg/kg/d,1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。重症者可冲击治疗。 风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。 大动脉炎：激素为首选药物，大动脉炎：激素为首选药物，40-60mg/d40-60mg/d开始，根据临床和炎性开始，根据临床和炎性 指标渐减。指标渐减。 白塞病：局部或全身用药，分别控制

13、口腔外阴溃疡及全身症状。白塞病：局部或全身用药，分别控制口腔外阴溃疡及全身症状。 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用：糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 复发性多软骨炎：复发性多软骨炎： 激素主要用于重症患者，起始计量激素主要用于重症患者，起始计量30-60mg30-60mg，症状好转后尽快，症状好转后尽快 减量。减量。 口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应 用甲强龙冲击。用甲强龙冲击。 血清阴性脊柱关节病：血清阴性脊柱关节病： 炎性活动性关节腔内注射。炎性活动性关节腔内注射。 全身应用激素对有全身炎性活动患者有效，但缺乏临床对

14、照研究。全身应用激素对有全身炎性活动患者有效，但缺乏临床对照研究。 反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。 糖皮质激素有那些副作用 医生因素医生因素 掌握正确的适应症的选择、操作规掌握正确的适应症的选择、操作规范等因素都会影响患者的治疗效果范等因素都会影响患者的治疗效果患者因素患者因素 患者教育不够，停药措施不规范患者教育不够，停药措施不规范青光眼青光眼骨质疏松骨质疏松诱发或加诱发或加重溃疡病重溃疡病还有还有 1.1.停药时出现的不良反应：停药时出现的不良反应： 医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 撤药综合症撤药综合症 反

15、跳现象反跳现象 2.2.医源性医源性Cushing Cushing 综合征：综合征： 全身用药全身用药2 2周内就可出现下丘脑周内就可出现下丘脑- -垂体垂体- -肾上肾上 腺轴（腺轴（HPAHPA）抑制）抑制 肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制 与原发性与原发性cushing cushing 综合征临床表现基本相综合征临床表现基本相同同 ，但无雄激素升高的表现，盐皮质激素升高，但无雄激素升高的表现，盐皮质激素升高 的表现较轻的表现较轻 3.3.骨质疏松：骨质疏松： 椎体压缩性骨折，股骨头坏死椎体压缩性骨折，股骨头坏死 预防：尽量减药，及早停药，补充预防：

16、尽量减药，及早停药，补充Ca2+,Ca2+, Vit D2 Vit D2等。对绝经后妇女建议雌激素替代等。对绝经后妇女建议雌激素替代 治疗，男性患者加用雄激素替代治。治疗，男性患者加用雄激素替代治。 对高对高 危患者应加用双磷酸盐危患者应加用双磷酸盐 4.4.诱发或加重感染：诱发或加重感染： 机体抵抗力下降，造成葡萄球菌，机体抵抗力下降，造成葡萄球菌，G G- -杆杆菌菌 ，真菌，疱疹等感染，真菌，疱疹等感染 原来静止的结核病灶，变成活动或扩散原来静止的结核病灶，变成活动或扩散 激素治疗时容易掩盖感染症状，容易漏激素治疗时容易掩盖感染症状，容易漏 诊，应提高警惕。诊，应提高警惕。5.5.诱发或

17、加重溃疡病：诱发或加重溃疡病： 症状常隐匿，容易忽视症状常隐匿，容易忽视 消化道出血或穿孔等并发症发生率较消化道出血或穿孔等并发症发生率较高高6.6.类固醇激素性糖尿病：类固醇激素性糖尿病： 长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病 或使糖尿病有隐型转变为显性，或使原或使糖尿病有隐型转变为显性，或使原 有糖尿病恶化。有糖尿病恶化。 7.7.诱发精神症状：诱发精神症状： 症状可表现为失眠、欣快、激动、症状可表现为失眠、欣快、激动、 幻觉、精神紊乱等幻觉、精神紊乱等 须注意与原发疾病，如狼疮脑病须注意与原发疾病，如狼疮脑病 的鉴别的鉴别8.8.其他：如眼部并发症，心血管

18、并发症，伤口愈合困难其他：如眼部并发症，心血管并发症，伤口愈合困难等等警示：警示：(1)(1)激素的不良反应与每日剂量、减量速度和治疗激素的不良反应与每日剂量、减量速度和治疗时间有关时间有关 。 (2)(2) 用药要个体化，要注意观察病人可能出现的用药要个体化，要注意观察病人可能出现的副反应，主动预防可能出现的副作用，注意加副反应，主动预防可能出现的副作用，注意加强对病人的宣教。强对病人的宣教。活动性消化道溃疡活动性消化道溃疡严重高血压严重高血压精神病精神病糖尿病糖尿病骨质疏松骨质疏松青光眼青光眼库兴综合征库兴综合征抗菌药不能控制的感染等抗菌药不能控制的感染等 生物半衰期生物半衰期 盐皮质激素

19、的作用盐皮质激素的作用 生物等效性生物等效性 制剂的配方及工艺制剂的配方及工艺 治疗费用治疗费用Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR 饮食：饮食： 少吃甜食，吃清淡食物。少吃甜食，吃清淡食物。 增加富钙饮食如牛奶及奶酪增加富钙饮食如牛奶及奶酪。 每天补充适量的维生素如每天补充适量的维生素如VitDVitD、K K、B6B6及及B12B12。 鼓励病人改变生活方式，戒烟，减少饮酒，鼓励病人改变生活方式，戒烟，减少饮酒，参加适量运动。参加适量运动。 尽可能用小剂量。尽可能用小剂量。 如有可能，采用隔

20、日给药法。如有可能，采用隔日给药法。 氢化可的松氢化可的松(Hydrocortisone) ：副作用大，应用副作用大，应用较少较少 泼尼松（强的松泼尼松（强的松prednisone）：）：抗炎作用较强，抗炎作用较强，副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用 泼尼松龙（强的松龙，泼尼松龙（强的松龙，prednisolone）：）：吸收代吸收代谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少，适于关节腔注射，适于关节腔注射 甲泼尼龙（甲强龙，甲泼尼龙（甲强龙，Methylprednisolone）：）：作作用较强而持久。用较强

21、而持久。 去炎松（去炎松（traimcinolone）：）：注射作用缓慢而持久，注射作用缓慢而持久，水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减轻、潮红、抑郁等副作用轻、潮红、抑郁等副作用 曲安奈德（曲安奈德（triamcinolone acetonide）：）：作用强而持作用强而持久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛 地塞米松（地塞米松（dexamethasone）：）：作用强，几乎没有作用强，几乎没有盐皮质激素样作用。其棕搁

22、酸酯几乎无组织刺激盐皮质激素样作用。其棕搁酸酯几乎无组织刺激性，可应用于各种途径。性，可应用于各种途径。甲基强的松龙甲基强的松龙 甲强龙甲强龙 的抗炎活性是氢化可的松的的抗炎活性是氢化可的松的5倍倍甲强龙甲强龙 与氢化可的松与氢化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松氢化可的松提高抗炎活性提高抗炎活性减弱水钠潴留减弱水钠潴留甲强龙甲强龙 与地塞米松与地塞米松HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松地塞米松F氟基降低亲氟基降低亲

23、脂性脂性亲脂性亲脂性甲强龙甲强龙 亲脂性强，易穿透脂肪组织亲脂性强，易穿透脂肪组织甲基强的松龙甲基强的松龙 CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3甲基增加亲甲基增加亲脂性脂性CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸钠琥珀酸钠 甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩甲强龙甲强龙 与地塞米松与地塞米松FHO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松地塞米松磷酸酸盐磷酸酸盐 抗炎活性抗炎活性 对对HPA轴抑制轴抑制 肌肉

24、毒性肌肉毒性甲基强的松龙甲基强的松龙 强的松强的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲强龙甲强龙 与强的松与强的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3无需肝脏转化无需肝脏转化直接发挥抗炎作用直接发挥抗炎作用强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用甲基强的松龙甲基强的松龙 甲强龙甲强龙 与强的松龙与强的松龙甲强龙具有更强的抗炎活性、起效更快甲强龙具有更强的抗炎活性、起效更快CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松龙-增加亲脂性增加亲脂性,快速到达作用靶位快速到达作用靶位- 增加组织渗透，靶器官浓度高增加组织渗透，靶器官浓度高甲基强的松龙甲基强的松龙 C1=C2双键双键增加抗炎活性增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱盐皮质激素活性减弱C6 甲基化甲基化 迅速起效迅速起效， 糖皮质激素活性增加糖皮质激素活