医学免疫学：第6章 细胞因子

1、第六章第六章 细胞因子细胞因子Medical Immunology 6th免疫细胞之间的相互作用方式 细胞因子研究简史细胞因子研究简史p 1957年，发现干扰素（Interferon, IFN）；p 1969年，提出淋巴因子和单核因子的概念 ； p 1974年，定名细胞因子（cytokine）；p 近二十年来，细胞因子发展迅猛，现已发现200多种细胞因子；p 形成专门学说细胞因子学（cytokinology）；p 成立专门学会，如国际细胞因子学会 （international cytokine society）；p 创办专门杂志，如Cytokines等；p 开办了众多细胞因子的研制公司；概概

2、念念 细胞因子（细胞因子（cytokine，CK）：）：是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生。第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点（一）细胞因子的基本特征（一）细胞因子的基本特征（二）细胞因子的作用方式（二）细胞因子的作用方式（三）细胞因子的功能特点（三）细胞因子的功能特点（一）细胞因子的基本特征（一）细胞因子的基本特征 小分子蛋白质（小分子蛋白质（ 8-30kD ） 可溶性可溶性 高效性，在低浓度下即有生物学活性高效性，在低浓度下即

3、有生物学活性 通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应 可诱导产生可诱导产生 半衰期短半衰期短 效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用Inducing stimulusCytokine geneCytokine-producing cellCytokineGene activationReceptor signalBiological effects细胞因子诱导与功能概观细胞因子诱导与功能概观（二）细胞因子的作用方式（二）细胞因子的作用方式 自分泌（自分泌（antocrine） 旁分泌（旁分泌（paracrine） 内分泌（

4、内分泌（endocrine） 细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用, ,以以自分泌和旁分泌自分泌和旁分泌为主。为主。 （三）细胞因子的功能特点（三）细胞因子的功能特点 多效性多效性 重叠性重叠性 协同性协同性 拮抗性拮抗性 网络性网络性Network第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类根据结构和功能可分为六大类：根据结构和功能可分为六大类： 白细胞介素（interleukin，IL） 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） 干扰素（interferon，IFN） 肿瘤坏死因子（tumor ne

5、crosis factor，TNF）家族 生长因子（growth factor, GF） 趋化因子（chemokine）TNFsILsIFNs GFsChemokinesCSFs各类细胞因子间关系各类细胞因子间关系1. 白细胞介素（白细胞介素（interleukin, IL） 早期发现细胞因子是由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用故得名 许多IL也可由其它细胞产生，不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用。 目前已命名的白细胞介素已达38种（IL-1IL-38）。2. 集落刺激因子集落刺激因子 -（colony stimulating factor，CSF） 指能刺激造血干细胞和不同发

6、育分化阶段的造血祖细胞分指能刺激造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。化、增殖的细胞因子。 主要的主要的CSF：粒细胞：粒细胞-巨噬细胞巨噬细胞CSF（GM-CSF）、巨噬细）、巨噬细胞胞CSF（M-CSF）、粒细胞）、粒细胞CSF（G-CSF）、红细胞生成）、红细胞生成素（素（EPO），干细胞因子（），干细胞因子（ SCF）、）、 血小板生成素血小板生成素（TPO） IL-3诱导早期造血祖细胞分化、增殖，也具有集落刺激因诱导早期造血祖细胞分化、增殖，也具有集落刺激因子的功能子的功能3. 干扰素（干扰素（interferon，IFN） 最早发现的最早发现的CKCK，因具

7、有干扰病毒复制的功能而得名，因具有干扰病毒复制的功能而得名 19571957年，英国病毒生物学家年，英国病毒生物学家Alick Alick IsaacsIsaacs和瑞士研究人员和瑞士研究人员Jean Jean LindenmannLindenmann在进行流感病毒试验时发现，在进行流感病毒试验时发现，鸡胚中注射灭活流感病毒后，鸡胚细胞鸡胚中注射灭活流感病毒后，鸡胚细胞膜中生成了一种物质，这种物质具有膜中生成了一种物质，这种物质具有“干扰干扰”（英文：（英文：interfereinterfere）流感病）流感病毒感染的作用，当时毒感染的作用，当时IsaacsIsaacs就将这种物就将这种物质称

8、之为质称之为 “interferoninterferon”，也就是我，也就是我们说的干扰素。们说的干扰素。 Alick Isaacs 根据来源和理化性质的不同可分为：根据来源和理化性质的不同可分为：-型干扰素型干扰素：包括：包括IFN-IFN-和和IFN-IFN-，由病毒感染的细胞产生，由病毒感染的细胞产生-型干扰素型干扰素：即：即IFN-IFN-，由活化，由活化T T细胞和细胞和NKNK细胞产生细胞产生IFNIFN的生物活性：抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤、免疫调节的生物活性：抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤、免疫调节 IFN-a 的 抗 病 毒 作 用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复

9、制信号转导信号转导IFN-a aIFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 Actions of type I (a a, ) interferons 干扰素的生物学特性：干扰素的生物学特性： 活性高：活性高：1个干扰素分子就可以使个干扰素分子就可以使1个细胞产生抗病毒个细胞产生抗病毒活性；活性； 抗病毒具有广谱性：干扰素对几乎所有的病毒都具有抗病毒具有广谱性：干扰素对几乎所有的病毒都具有一定的抑制作用；一定的抑制作用； 选择性抑制细胞分裂：干扰素仅能抑制肿瘤细胞等异选择性抑制细胞分裂：干扰素仅能抑制肿瘤细胞等异常细胞的分裂。常细胞的分裂。4. 肿瘤坏死因子家族肿瘤坏死因子家族

10、 （ tumor necrosis factor, TNF） 19751975年年E.A. CarswellE.A. Carswell等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子。将其命名为肿瘤坏死因子。 TNF分类：分类：-TNFa a：活化的单核：活化的单核/巨噬细胞产生巨噬细胞产生-TNF ：活化的：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素（细胞产生，亦称淋巴毒素（lymphotoxin）。）。两种两种TNF的分子量为的分子量为51kD， 结

11、构为结构为同源三聚体同源三聚体，具有相同的，具有相同的结合受体和生物学活性。结合受体和生物学活性。TNFTNF的生物学活性的生物学活性 1 1 杀瘤、抑瘤作用杀瘤、抑瘤作用 （1 1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞）直接杀伤或抑制肿瘤细胞 （2 2）激活）激活NKNK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用细胞和巨噬细胞，间接发挥作用 （3 3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死血流供应，导致肿瘤出血坏死 2 2 免疫调节作用免疫调节作用 （1 1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1IL-

12、1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 （2 2）增强）增强T T、B B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3 3）增强）增强TcTc细胞对靶细胞的杀伤活性细胞对靶细胞的杀伤活性TNFTNF的生物学活性的生物学活性3 促进炎症反应促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1)（2）分泌）分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4 抗病毒作用抗病毒作用（1）类似于）类似于IFN的作用的作用（2

13、）直接杀伤病毒感染细胞）直接杀伤病毒感染细胞 5 致热作用致热作用 内热性热源质内热性热源质（1）直接作用于下丘脑体温调节中枢）直接作用于下丘脑体温调节中枢（2）刺激巨噬细胞释放）刺激巨噬细胞释放IL-16 引发恶液质引发恶液质由由TNFa a引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱，表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱引起代谢紊乱，表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血和贫血大剂量大剂量TNFa a注射造成恶液质的小鼠模型注射造成恶液质的小鼠模型肿瘤坏死家族细胞因子名称名称氨基酸数氨基酸数受体受体产生细胞产生细胞功能功能TNF-157CD120aCD120b巨噬细

14、胞巨噬细胞NK细胞细胞T细胞细胞局部炎症局部炎症激活内皮细胞激活内皮细胞TNF-171CD120aCD120bT细胞细胞B细胞细胞杀伤杀伤激活内皮细胞激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞细胞肥大细胞肥大细胞B细胞激活细胞激活类别转换类别转换FasL278CD95T细胞细胞诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡5. 生长因子生长因子（ growth factor,GF ）泛指一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因子 转化生长因子转化生长因子- （transforming growth factor- ，TGF- ） 表皮生长因子（表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF） 血管

15、表皮生长因子（血管表皮生长因子（VEGF） 成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF） 神经生长因子（神经生长因子（nerve growth factor，NGF） 血小板生长因子（血小板生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）6. 趋化因子（趋化因子（chemokine） 概念：能使细胞发生概念：能使细胞发生趋化运动趋化运动的细胞因子。趋化运动是指的细胞因子。趋化运动是指细胞细胞向高浓度刺激物方向的定向移动向高浓度刺激物方向的定向移动。 功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入功能

16、：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。感染发生的部位。 特点：结构上有较大的同源性特点：结构上有较大的同源性 氨基端都含有氨基端都含有1个或个或2个半胱氨酸（个半胱氨酸（C） 根据靠近氨基端的根据靠近氨基端的C的个数以及排列顺序分为四个亚家族：的个数以及排列顺序分为四个亚家族： C亚家族：淋巴细胞趋化因子，趋化亚家族：淋巴细胞趋化因子，趋化T、NK、DC CC亚家族：单核细胞趋化蛋白亚家族：单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）趋化单核、）趋化单核、T、嗜碱、嗜碱、DC CXC 亚家族：亚家族：IL-8可趋化中性粒细胞到炎症部位可趋化中性粒细胞到炎症部位 CX3C 亚家

17、族：亚家族：Fractalkine可趋化单核细胞、可趋化单核细胞、T细胞细胞第三节第三节 细胞因子的受体细胞因子的受体 细胞因子受体为跨膜分子，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成，其名称通常是在细胞因子名称后面加R（receptor）T T细胞细胞APC细胞因子受体细胞因子受体细胞因子细胞因子（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类 趋化因子受体家族根据其结合的趋化因子的类型不同，可分为CR、CCR、CXCR和CX3CR等亚家族受体CCR5是是HIV感染感染T细胞和巨噬细细胞和巨噬细胞的辅助受体胞的辅助受体（二）细胞因子受体共有链（二）细胞因子受体共有链结合亚单位结合亚单位信号转导亚单位信

18、号转导亚单位高亲和力受体高亲和力受体细胞因子受体共用链的意义细胞因子受体共用链的意义 节约； 细胞因子功能替代； 共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL-2R的链缺陷，将引起SCID。 c c基因缺陷基因缺陷 IL-2 IL-2，4 4，7 7，9 9，1515，2121信号转导障碍信号转导障碍 淋巴干细胞不能分化淋巴干细胞不能分化 T T，B B细胞不能成熟细胞不能成熟 免疫功能严重缺陷免疫功能严重缺陷 （体液，细胞）（体液，细胞） X- X-性连锁重症联合免疫缺陷病性连锁重症联合免疫缺陷病1515- -1 1 T T、B B 细胞联合免疫缺陷细胞联合免疫缺陷Severe Combin

19、ed ImmunodeficiencySevere Combined Immunodeficiency，SCIDSCID（三）可溶型细胞因子受体（三）可溶型细胞因子受体 大多数细胞因子受体还存在着可溶形式，与相应的膜型受体竞争结合配体而起到抑制细胞因子功能的作用。（四）细胞因子受体的拮抗剂（四）细胞因子受体的拮抗剂-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RaIL-1RI天然拮抗剂天然拮抗剂IL-1 受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-1R）：竞争结合）：竞争结合IL-1 受体，抑制受体，抑制IL-1的活性。的活性。细胞因子的抑制方式？细胞因子的抑制方式？

20、第四节第四节 细胞因子的生物学功能细胞因子的生物学功能1调节固有免疫应答2调节适应性免疫应答3刺激造血4促进凋亡，直接杀伤靶细胞5促进创伤的修复（一）调节固有免疫（一）调节固有免疫What will happen？ IFN-可上调可上调DC细胞细胞MHC分子的表达，促抗原提呈。分子的表达，促抗原提呈。 炎症局部产生的炎症局部产生的IL-1、IL-8、TNF-可上调血管可上调血管内皮细胞粘附分子，促进内皮细胞粘附分子，促进中性粒细胞经血管壁渗出中性粒细胞经血管壁渗出到炎症部位。到炎症部位。（二）调节适应免疫应答（二）调节适应免疫应答（三）刺激造血（三）刺激造血（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞 TNF-和LT-可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞。 效应CTL可通过FasL与靶细胞表面的Fas结合，诱导其凋亡。（五）促进创伤的修复（五）促进创伤的修复 TGF-：刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织修复。：刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织修复。 血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGF）：促进血管形成。）：促进血管形成。 成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGF）：促进慢性软组织溃疡愈合。）：促进慢性软组织溃疡愈合。 表皮生长因子（表皮生长因子（EGF）：促进皮肤溃疡和创口愈合。）：促进皮肤溃疡和创口愈合。54VE