第章外源性化学物质的体内过程ppt课件

1、第第2 2章外源性化学物质的体内过程章外源性化学物质的体内过程v外源性化学物质与机体接触后在体内阅历吸收、分外源性化学物质与机体接触后在体内阅历吸收、分布、生物转化和排泄四个根本过程。布、生物转化和排泄四个根本过程。v其中吸收、分布和排泄是原物质在体内生物膜的一其中吸收、分布和排泄是原物质在体内生物膜的一侧转向另一侧的过程，合称跨膜转运生物转运，侧转向另一侧的过程，合称跨膜转运生物转运，biaotranspotationbiaotranspotation；生物转化和排泄是使进入；生物转化和排泄是使进入体内原物质减少的过程，合称消除体内原物质减少的过程，合称消除eliminationelimin

2、ation。v有害外源性化学物质的体内过程影响其对机体的毒有害外源性化学物质的体内过程影响其对机体的毒性作用。性作用。v研讨毒物体内过程的学科称为毒物代谢动力学毒研讨毒物体内过程的学科称为毒物代谢动力学毒动学，动学，toxicokineticstoxicokinetics。第第2 2章章 外源性化学物质的体内过程外源性化学物质的体内过程v1 1 生物转运生物转运transporttransportv2 2 吸收吸收absorptionabsorptionv3 3 分布分布distributiondistributionv4 4 生物转化见第生物转化见第3 3章章v5 5 排泄排泄excreti

3、onexcretionv6 6 毒物动力学毒物动力学toxicokineticstoxicokinetics1 1 生物转运生物转运v生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。v其根本构造由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的糖其根本构造由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的糖组成的流动性膜构造。组成的流动性膜构造。v生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要生生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要生化反响和生命景象的场所；内外物质的交换。化反响和生命景象的场所；内外物质的交换。v1.1 1.1 被动转运被动转运passive transport, dow

4、n hill passive transport, down hill transporttransportv1.2 1.2 自动转运自动转运positive transportpositive transport1.1 被动转运v被动转运：指毒物借生物膜两侧的浓度差或电势差被动转运：指毒物借生物膜两侧的浓度差或电势差由膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的一类跨膜由膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的一类跨膜转运方式。转运方式。v其特点有：只由膜浓度高侧向浓度低侧转运；其特点有：只由膜浓度高侧向浓度低侧转运；不耗能；转运速率与膜两侧的浓度或电势差成正不耗能；转运速率与膜两侧的浓度或电势差成正比。转

5、运方式有：比。转运方式有：v1.1.1 1.1.1 简单分散简单分散(simple diffusion)(simple diffusion)v1.1.2 1.1.2 滤过滤过filtrationfiltrationv1.1.3 1.1.3 易化分散易化分散facilitated diffusiionfacilitated diffusiion1.1.1 1.1.1 简单分散简单分散v简单分散简单分散( (脂溶分散脂溶分散,lipid diffusion),lipid diffusion)：指物质借：指物质借其脂溶性穿过脂质生物膜的被动转运过程。它是最其脂溶性穿过脂质生物膜的被动转运过程。它是最

6、重要的转运方式。重要的转运方式。v转运速率符合转运速率符合FickFick定律：定律：R=KA(c1R=KA(c1c2)/dc2)/dvRR分散速率分散速率vKK分散常数分散常数vA-A-膜面积膜面积v(c1(c1c2)-c2)-膜两侧浓度差膜两侧浓度差vdd膜厚度膜厚度影响转运的要素影响转运的要素v转运速率除与膜两侧的物质浓度有关外，还转运速率除与膜两侧的物质浓度有关外，还取决于体液的取决于体液的pHpH、物质本身的脂溶性和极性。、物质本身的脂溶性和极性。v可用可用Handerson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式来解释。公式来解释。Handerson-

7、HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式公式v以弱酸性物质为例：以弱酸性物质为例：v v v v v v 当当pH=pKa时，时，A- =HA()log10pHpKaApKapHHAAHAHAKaHAHAHA logApHpKaHAHanderson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式阐明公式阐明 v、pKapKa为弱酸、弱碱性物质溶液在为弱酸、弱碱性物质溶液在5050解离时溶解离时溶液的液的pHpH值。值。v、体液的、体液的pHpH或物质的或物质的pKapKa以算术值增减时，以算术值增减时， 解离解离型与非解离型物质浓度比值以指数

8、的方式变化。故型与非解离型物质浓度比值以指数的方式变化。故体液体液pHpH的微小变化会明显影响物质的转运速度及平的微小变化会明显影响物质的转运速度及平衡时膜两侧的毒物浓度。如用碱化血液和尿液的方衡时膜两侧的毒物浓度。如用碱化血液和尿液的方法来挽救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低细法来挽救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低细胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。v、弱酸性物质在生物膜碱侧、弱酸性物质在生物膜碱侧pHpH高侧，易解离，高侧，易解离，不易向酸侧不易向酸侧pHpH低侧转运。否那么相反。低侧转运。否那么相反。v、转运到达平衡时，弱酸性物质在膜碱侧的浓度、转运到

9、达平衡时，弱酸性物质在膜碱侧的浓度较高。否那么相反。较高。否那么相反。1.1.2 1.1.2 滤过滤过 v滤过水溶分散，滤过水溶分散，aqueous diffusion,aqueous diffusion,膜孔膜孔分散分散: :指物质经膜水溶性孔道的被动分散。指物质经膜水溶性孔道的被动分散。如水、乙醇、尿素、甘油等的转运。如水、乙醇、尿素、甘油等的转运。v其转运速率受物质的水溶性、分子大小的影其转运速率受物质的水溶性、分子大小的影响。响。 1.1.1.1. 易化分散易化分散 v易化分散载体分散：指在特殊载体的协易化分散载体分散：指在特殊载体的协助下进展的被动转运。助下进展的被动转运。v是被动载

10、体转运，具有速率高、受载体功能是被动载体转运，具有速率高、受载体功能影响和具有竞争抑制景象。影响和具有竞争抑制景象。v如葡萄糖、氨基酸等的转运。如葡萄糖、氨基酸等的转运。1.2 1.2 自动转运自动转运 v自动转运：指在膜的协助下所进展的耗能转运。自动转运：指在膜的协助下所进展的耗能转运。v特点：耗能特点：耗能; ;可由低浓度一侧向高浓度一侧转可由低浓度一侧向高浓度一侧转运运; ;转运速率亦取决于细胞膜的功能。转运速率亦取决于细胞膜的功能。v2.1 2.1 膜泵转运：膜泵转运： 在膜载体在膜载体( (泵泵) )的协助下进展的自的协助下进展的自动转运。动转运。v2.2 2.2 出胞胞吐、入胞胞饮

11、作用：指依细胞出胞胞吐、入胞胞饮作用：指依细胞膜的变形及断裂运动进展的跨膜转运。是大分子及膜的变形及断裂运动进展的跨膜转运。是大分子及颗粒物质的转运方式。颗粒物质的转运方式。载体转运r1的特点r2v特异性；特异性；v可逆性；可逆性；v饱和性；饱和性；v竞争抑制景象。竞争抑制景象。2 2 吸收吸收v2.1 2.1 概念：吸收指外源性化学物质从接触部概念：吸收指外源性化学物质从接触部位进入血液循环的过程。位进入血液循环的过程。v吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度和时间。和时间。v2.2 2.2 吸收途径吸收途径v2.3 2.3 影响吸收的要素影响吸收的要素

12、2.2 2.2 吸收途径吸收途径v消化道：口腔粘膜消化道：口腔粘膜血液；血液；v 胃肠粘膜胃肠粘膜肝脏肝脏血液；血液；v 直肠、肛门粘膜直肠、肛门粘膜血液。血液。v呼吸道：呼吸道：v皮肤：皮肤：v注射部位：注射部位：v生殖道粘膜：生殖道粘膜：2.3 2.3 影响吸收的要素影响吸收的要素v化学物质的理化要素化学物质的理化要素MWMW，pKapKa，外形等；，外形等； v化学物质的剂型；化学物质的剂型；v化学物质浸入机体的途径；化学物质浸入机体的途径；v化学物质接触机体部分的生理生化环境血流量、化学物质接触机体部分的生理生化环境血流量、组织的机能外形、组织的机能外形、 体液的体液的pHpH等；等；

13、v首过效应首过消除，第一关卡效应：指饮食首过效应首过消除，第一关卡效应：指饮食进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之前，进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之前，被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液循环的被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液循环的量减少。量减少。3 3 分布分布v3.1 3.1 概念：分布指化合物随血液转运到各组概念：分布指化合物随血液转运到各组织器官的过程。它影响靶器官的生物效应和织器官的过程。它影响靶器官的生物效应和毒性。毒性。v3.2 3.2 化学物质与血浆蛋白的结合化学物质与血浆蛋白的结合v3.3 3.3 影响分布的要素影响分布的要素3.2 3.2 化学物质与血

14、浆蛋白的结合化学物质与血浆蛋白的结合v化学物质与血浆蛋白的结合是体内过程的中间环节。化学物质与血浆蛋白的结合是体内过程的中间环节。v3.2.1 3.2.1 特点特点v3.2.2 3.2.2 结合率：血浆蛋白结合率是指某一化合物在结合率：血浆蛋白结合率是指某一化合物在血浆中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。血浆中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。v3.2.3 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化与血浆蛋白结合后活性的变化v3.2.4 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义与血浆蛋白结合的意义3.2.1 3.2.1 特点特点v特异性：化合物只能与其特异性血浆蛋白结合。特异性：化合物只能与其特异性血

15、浆蛋白结合。多数化合物与血浆白蛋白结合。多数化合物与血浆白蛋白结合。v可逆性可逆性: :化合物可从结合的蛋白上游离下来。结化合物可从结合的蛋白上游离下来。结合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。v饱和性饱和性: :因血浆中能与某一化合物结合的特异性因血浆中能与某一化合物结合的特异性蛋白量一定，当进入血液的化合物浓度超越其蛋白蛋白量一定，当进入血液的化合物浓度超越其蛋白浓度时，化合物与其蛋白结合即到达饱和，随着化浓度时，化合物与其蛋白结合即到达饱和，随着化合物进入血液的增多，游离药物浓度也不断增高。合物进入血液的增多，游离药物浓度也不断增高。v竞

16、争抑制景象：当有两种或两种以上化合物能与竞争抑制景象：当有两种或两种以上化合物能与同一种血浆蛋白结合时，各化合物的血浆蛋白结合同一种血浆蛋白结合时，各化合物的血浆蛋白结合率将降低，游离化合物浓度添加。率将降低，游离化合物浓度添加。3.2.3 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化与血浆蛋白结合后活性的变化v暂时失去生理活性；暂时失去生理活性；v普通不能进展跨膜转运；普通不能进展跨膜转运； v不被代谢。不被代谢。3.2.4 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义与血浆蛋白结合的意义v化合物在血中构成暂时贮库，延伸化合物化合物在血中构成暂时贮库，延伸化合物作用的时间。血浆蛋白结合率越高，其作用作用的时间

17、。血浆蛋白结合率越高，其作用越明显。越明显。v两种或两种以上能与同种蛋白结合的化合两种或两种以上能与同种蛋白结合的化合物同时进入人体时，各化合物的蛋白结合率物同时进入人体时，各化合物的蛋白结合率均降低，作用加强，贮库作用减弱，作用时均降低，作用加强，贮库作用减弱，作用时间缩短。间缩短。3.3 3.3 影响分布的要素影响分布的要素v与血浆蛋白结合率，影响化合物分布到靶器官的与血浆蛋白结合率，影响化合物分布到靶器官的浓度和速度；浓度和速度；v化合物的理化特性，如化合物的理化特性，如pKapKa，影响膜两侧的分布，影响膜两侧的分布浓度和跨膜速度；浓度和跨膜速度；v体液的体液的pHpH，影响膜两侧的分

18、布浓度和速度；，影响膜两侧的分布浓度和速度；v化合物与组织的亲和力，影响化合物的分布量；化合物与组织的亲和力，影响化合物的分布量；如铅对骨的亲和力高，而最终在其中浓度高。如铅对骨的亲和力高，而最终在其中浓度高。v组织脏器的血流量和生物膜屏障，影响化合物在组织脏器的血流量和生物膜屏障，影响化合物在该脏器的分布速度。该脏器的分布速度。血脑屏障方式图血脑屏障方式图a.a.血血- -脑屏障；脑屏障；b.b.血血- -脑脊液屏障；脑脊液屏障；c.c.脑脊液脑脊液- -脑屏脑屏障障;AS.;AS.星状胶质细胞；星状胶质细胞；N.N.神经元；神经元；CSF.CSF.脑脊液脑脊液胎盘屏障胎盘屏障5 5 排泄排

19、泄v排泄指化合物及其转化产物自体内排出体外的过程。排泄指化合物及其转化产物自体内排出体外的过程。v排泄途径：排泄途径：v5.1 5.1 泌尿系统泌尿系统 v5.2 5.2 胆道胆道 v5.3 5.3 呼吸道呼吸道v5.4 5.4 其它其它v不同的化合物，排泄途径不同，排泄器官的机能直不同的化合物，排泄途径不同，排泄器官的机能直接影响化合物在体内停留的久暂而影响其的作用或接影响化合物在体内停留的久暂而影响其的作用或毒性。毒性。5.1 5.1 泌尿系统泌尿系统肾脏是主要的排泄途肾脏是主要的排泄途径。尤其是水溶性化径。尤其是水溶性化合物的排泄。其功能合物的排泄。其功能是经过肾脏的功能单是经过肾脏的功

20、能单元元肾单位来完成肾单位来完成右图。右图。5.1.1 肾小球的滤过肾小球的滤过5.1.2 肾小管重吸收肾小管重吸收5.1.3 肾小管的分泌肾小管的分泌5.1.1 5.1.1 肾小球的滤过肾小球的滤过v肾小球的毛细血管有较大的膜孔约肾小球的毛细血管有较大的膜孔约7-107-10v nm nm，并有一定的滤过压，除与大分子蛋，并有一定的滤过压，除与大分子蛋白质结合的化合物外，分子量小于白质结合的化合物外，分子量小于6000Da6000Da的的化合物分子几乎都能经过滤过到达肾小管。化合物分子几乎都能经过滤过到达肾小管。v滤过量取决于肾小球的滤过压，后者与心输滤过量取决于肾小球的滤过压，后者与心输出

21、量和血液流入肾小球的静水压成正比。因出量和血液流入肾小球的静水压成正比。因此，影响心输出量和肾血流量的要素都会影此，影响心输出量和肾血流量的要素都会影响化合物经肾小球的滤过。响化合物经肾小球的滤过。5.1.2 5.1.2 肾小管的重吸收肾小管的重吸收v大多数化合物多被重吸收进入血液。包括自大多数化合物多被重吸收进入血液。包括自动重吸收如葡萄糖、氨基酸、动重吸收如葡萄糖、氨基酸、NaCl NaCl 和被和被动重吸收。动重吸收。v对被动重吸收的化合物，重吸收的量取决于对被动重吸收的化合物，重吸收的量取决于化合物的解离特性和尿液的化合物的解离特性和尿液的pHpH值见化合物值见化合物的跨膜转运。的跨膜

22、转运。5.1.3 5.1.3 肾小管的分泌肾小管的分泌v近曲小管有有机酸和有机碱的自动转运系统，近曲小管有有机酸和有机碱的自动转运系统，化合物可经阳离子和阴离子自动转运系统逆化合物可经阳离子和阴离子自动转运系统逆浓度梯度分泌至肾小管。浓度梯度分泌至肾小管。v酸性化合物如对氨基马尿酸可经过有机酸性化合物如对氨基马尿酸可经过有机酸转运系统排入尿中，碱性化合物如胺类酸转运系统排入尿中，碱性化合物如胺类化合物对甲基烟酰胺可经过有机碱转运系化合物对甲基烟酰胺可经过有机碱转运系统排泄。统排泄。5.2 5.2 胆道胆道v胆道是大分子化合物和脂溶性较高的化合物胆道是大分子化合物和脂溶性较高的化合物的主要排泄途

23、径。的主要排泄途径。v可进展肠肝循环是化合物经胆道排入肠道可进展肠肝循环是化合物经胆道排入肠道后又被吸收进入血液循环和肝脏的循环过程。后又被吸收进入血液循环和肝脏的循环过程。其意义是可延伸化合物在体内的停留时间。其意义是可延伸化合物在体内的停留时间。5.3 5.3 呼吸道呼吸道v是具挥发性的化合物或代谢产物主要为小是具挥发性的化合物或代谢产物主要为小分子化合物的主要排泄途径。分子化合物的主要排泄途径。v其化合物的血其化合物的血- -气分配系数影响其排泄速度和气分配系数影响其排泄速度和量。该系数低的排泄快如乙烯，高的排量。该系数低的排泄快如乙烯，高的排泄慢如氯仿。泄慢如氯仿。5.4 5.4 其它

24、其它v汗腺、乳腺可影响婴儿等外分泌腺；汗腺、乳腺可影响婴儿等外分泌腺；v肠道分泌和零落细胞；肠道分泌和零落细胞； v皮肤零落细胞。皮肤零落细胞。 6 6 毒物动力学毒物动力学v是用数学模型分析和研讨毒物的体内过程及其动力是用数学模型分析和研讨毒物的体内过程及其动力学规律的学科。学规律的学科。v其目的在于：毒理学研讨的设计，如剂量和染毒途其目的在于：毒理学研讨的设计，如剂量和染毒途径的选择；经过对时径的选择；经过对时- -量与时量与时- -效关系的对比研讨，效关系的对比研讨，解释毒作用机制；确定剂量、分布、生物转化和消解释毒作用机制；确定剂量、分布、生物转化和消除的参数，用以进展对人体危险性评价

25、。除的参数，用以进展对人体危险性评价。v6.1 6.1 血中化合物随接触后的时间变化曲线血中化合物随接触后的时间变化曲线v6.2 6.2 房室模型房室模型v6.3 6.3 化合物的体内消除规律化合物的体内消除规律血中化合物浓度血中化合物浓度时间时间残留期残留期继续期继续期达峰时间达峰时间埋伏期埋伏期达峰浓度达峰浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度平安范围平安范围转化排泄过程转化排泄过程6.1 6.1 血管外途径一次给血管外途径一次给予化合物的时予化合物的时- -浓曲线浓曲线6.2 6.2 房室模型的根本概念房室模型的根本概念v是据化合物在体内的转运速率将机体分为假设干房室。它是

26、是据化合物在体内的转运速率将机体分为假设干房室。它是一个笼统的数学速度概念，而不是解剖学概念。一个笼统的数学速度概念，而不是解剖学概念。v它可反映化合物对机体不同脏器功能的影响速度和程度。它可反映化合物对机体不同脏器功能的影响速度和程度。v一室模型：当化合物在体内的转运速率高，分布迅速，血中一室模型：当化合物在体内的转运速率高，分布迅速，血中很快与各组织器官达平衡时，那么将机体看成一个房室。很快与各组织器官达平衡时，那么将机体看成一个房室。v二室模型：当化合物在体内不同脏器的转运速率有两个速度二室模型：当化合物在体内不同脏器的转运速率有两个速度梯度时称二室模型。血流丰富并迅速与血中分布达平衡的

27、器梯度时称二室模型。血流丰富并迅速与血中分布达平衡的器官统称为中央室。而血流少，不能立刻与血中达平衡的器官官统称为中央室。而血流少，不能立刻与血中达平衡的器官称周边室。称周边室。v多室模型：当化合物在体内不同脏器的转运速率有多个速度多室模型：当化合物在体内不同脏器的转运速率有多个速度梯度时称多室模型。梯度时称多室模型。6.3 6.3 化合物的体内消除规律化合物的体内消除规律v6.3.1 6.3.1 根本公式：根本公式： dC/dt dC/dtkCn kCn v k k为去除速率常数，为去除速率常数，n n为动力学级数。为动力学级数。v6.3.2 6.3.2 一级动力学消除：一级动力学消除：dC

28、/dtdC/dtkCkCv6.3.3 6.3.3 零级动力学消除：零级动力学消除：dC/dtdC/dtk kv6.3.4 6.3.4 非线性消除非线性消除6.3.2 6.3.2 一级动力学消除的特点一级动力学消除的特点v按恒比速度消除，反映进入体内的外源性化合物量较少，按恒比速度消除，反映进入体内的外源性化合物量较少，机体的消除才干有余；机体的消除才干有余；vC CT T曲线用普通坐标为曲线，纵坐标改为对数时为直线，曲线用普通坐标为曲线，纵坐标改为对数时为直线，斜率为斜率为k/2.303k/2.303；v消除速率常数消除速率常数k k为单位时间内血浆化学物浓的自然对数值为单位时间内血浆化学物浓的自然对数值降低的数值；降低的数值；v 半衰期半衰期t1/2t1/2恒定为恒定为0.693/k0.693/k