苯妥因的制备-8组ppt课件

1、组长 ： 组员 ：苯妥英的制备苯妥英的制备 目录 一：苯妥英的发现 二：苯妥英的结构和理化性质 三：苯妥英的药理作用 四：苯妥英的临床应用 五：药用的不良反应 六：苯妥英的合成工艺路线一：苯妥英的发现在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝年获得了诺贝尔生理学奖。尔生理学奖。Gteborg University Rockefeller University Columbia UniversityGteborg,

2、Sweden New York, NY, USA New York, NY, USA 1923 - 1925 - 1929 - 发现历史：发现历史： 自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对导致对有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类似物似物5-乙基乙基-5-苯基乙内酰脲苯基乙内酰脲(尼凡拿尼凡拿,Nivanol)也也有抗惊厥作用有抗惊厥作用,虽因其毒性较大虽因其毒性较大,临床应用不久即临床应用不久即放弃放弃,但它是该类化合物中应用最早的一个但它是该类化合物中应用最早的一个,为抗为抗惊厥药的深入研究开辟了新途径。

3、在此基础上惊厥药的深入研究开辟了新途径。在此基础上,于于1938年将尼凡拿分子中年将尼凡拿分子中5位上的乙基改为苯基制位上的乙基改为苯基制得的苯妥英得的苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效用。有很好的抗癫痫效用。二：苯妥英的结构和理化性质 苯妥英分子式C15H12N2O2 分子量252.27 CAS no :57-41-0 ）。化学名5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮。中文别名大伦丁、地伦丁、地仑丁、二苯妥因、二苯乙内酰脲、 物理性质：物理性质： 白色粉末白色粉末,mp.222227(分解分解), 无臭，味无臭，味苦，易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿，熔点苦，易溶于水，溶于乙醇

4、，几乎不溶于乙醚、氯仿，熔点295-598。 化学性质：化学性质： 1 、游离的苯妥英溶液、游离的苯妥英溶液,加入二氯化汞溶液，可形成白色加入二氯化汞溶液，可形成白色沉淀，在氨试液中不溶。可与巴比妥类区分。沉淀，在氨试液中不溶。可与巴比妥类区分。NNOOHHH g C l2NNOOH g C lHHg(NO3)2NNOOOHHNNOOOHHgNO3NH4OHNNOOONH4HgOH 2 、与吡啶硫酸铜溶液生成蓝色络盐. 3、分子中具环状酰脲结构，与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成氨基乙酸，并释放出氨。可供鉴别。NNOOHHNaOHNNH2OOHOHNH2OHONH3+三：苯妥英的药理

5、作用 本品为抗癫癎药、IB类抗心律失常药。治疗剂量不引起镇静催眠作用， 1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。 2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。 3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。 4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成或分泌胶原酶四：苯妥英的临床应用 用于癫痫大发作，精神运动性发作、局限性发作。亦用于三叉神经痛和心律失常。适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作精

6、神运动性发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作局限性发作和癫癎持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解recessive dystrophic epidermolysis bullosa），发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。五：药用的不良反应 常见齿龈增生，儿童发生率高，应加强口腔卫生常见齿龈增生，儿童发生率高，应加强口腔卫生和按摩齿龈。和按摩齿龈。 长期服用后或血药浓度达长期服用后或血药浓度达

7、30g/ml可能引起恶心，可能引起恶心，呕吐甚至胃炎，饭后服用可减轻。呕吐甚至胃炎，饭后服用可减轻。 神经系统不良反应与剂量相关，常见眩晕、头痛，神经系统不良反应与剂量相关，常见眩晕、头痛，严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和意识模糊，调整剂量或停药可消失意识模糊，调整剂量或停药可消失 六：苯妥英的合成工艺路线 苯妥英的合成工艺路线：方法一：以二苯酮为原料，经Bucherer-BergsBucherer-Bergs反应制得苯妥英。方法二：以苯甲醛为原料，经过安息香缩合生成2-2-羟基二苯乙酮，再经氧化得到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生二苯羟乙

8、酸型重排，并与脲反应形成苯妥英钠，经酸化得到苯妥英产物 。 两条路线的比较 第一条路线比较简捷，但原料需要制备，且收率不够理想。 第二条路线步骤较多，但具有原料简单易得、各步反应收率较高、产物纯度好等优点。 因此，我组采用第二条路线制备苯妥英实验原理芳香醛在氰化钠钾作用下，分子间发生缩合生成二芳基羟乙基酮，称为安息香缩合反应，本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素B1又称为硫胺素，其结构如下：VB1是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下

9、可生成负碳离子。产生的负碳离子作为活性中心，然后与苯甲醛作用生成中间体形成烯醇中间体），中间体又经过脱H+得到另一个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。合成路线CHOCHCOOHVit B1HNO3CCOO1.H2NCONH2,NaOH2.HClHNNHC6H5C6H5OONaOHH2OHNNC6H5C6H5ONaO 实验仪器与药品 化合物理化性质： 化合物名称 性状 熔点/ 溶解度 分子量 水 乙醇 安息香 白色针状晶体 133 不溶于冷水， 溶 212.25 （二苯乙醇酮） 微溶于热水 二苯乙二酮 黄色针状晶体 95-96 不溶 溶 210.22 苯

10、妥英 白色可见针状晶体 293-295 - - 252.268 苯妥英钠 白色粉末 291-299 易溶 溶 274 二氧化氮 红棕色气体 - - - 仪器：仪器： 称号称号 规格规格 数量数量 锥形瓶锥形瓶 250ml 1 冰水浴缸冰水浴缸 - 1 漏斗漏斗 - 1 三颈瓶三颈瓶 100ml 1 球形冷凝管球形冷凝管 - 1 干燥管连有导气管）干燥管连有导气管） - 1 量筒量筒 100ml 1 量筒量筒 50 ml 1 烧杯烧杯 250ml 2 烧杯烧杯 50 ml 若若干干 抽滤瓶抽滤瓶 - 1 滴管滴管 1 ml 2 药品药品 称号称号 规格规格 用用量量 苯甲醛苯甲醛 分析纯分析纯

11、22.5ml 硝酸硝酸 分析纯分析纯 20 ml VB1 生化试剂生化试剂BR 6g 脲脲 分析纯分析纯1.5g 二甲基硅油二甲基硅油分析纯分析纯AR 1000ml 无水乙醇无水乙醇分析纯分析纯 适量适量 浓盐酸浓盐酸分析纯分析纯AR 90ml 氢氧化钠氢氧化钠分析纯分析纯AR 适量适量 实验步骤（一安息香的制备（一安息香的制备1.于锥形瓶内加入于锥形瓶内加入VB1 6g、水、水30 mL、无水乙醇、无水乙醇60 mL水和无水水和无水乙醇提前冰水冷却）。不时摇动，乙醇提前冰水冷却）。不时摇动，待待VB1溶解，加入溶解，加入2mol/L的冰的冰浴冷透浴冷透NaOH 22.5 mL，快速，快速加入

12、新蒸馏的苯甲醛加入新蒸馏的苯甲醛22.5 mL，摇，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min，用保鲜膜封住锥形瓶口，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。放置两天。2.抽滤，得淡黄色结晶，用抽滤，得淡黄色结晶，用100ml冰水分多次洗，得安息香粗品，放冰水分多次洗，得安息香粗品，放于烘箱中烘干，测粗产品熔点为于烘箱中烘干，测粗产品熔点为133140，结晶用，结晶用95% 的乙的乙醇溶液重结晶，醇溶液重结晶，70下加下加95%乙乙醇至全溶，冰水冷却，抽滤烘干，醇至全溶，冰水冷却，抽滤烘干，测熔点纯安息香为白色针状结晶，测熔点纯安息香为白色针状结晶，参考熔点：参考熔点：1

13、33） （二二苯乙二酮的制备（二二苯乙二酮的制备 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙醇酮三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8 g，稀硝酸，稀硝酸HNO3：H2O=1：0.620 mL。 2. 搭好装置，从冷凝器顶端装一导管，搭好装置，从冷凝器顶端装一导管，将其导入将其导入0.25mol/L NaOH溶液中吸溶液中吸收。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升收。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至沸温至沸110左右），反响左右），反响 2 h反反应中产生的二氧化氮气体，溶液颜色应中产生的二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色可。加深，后期变为棕色可。

14、3. 反应毕反应毕( 此时体系成上下两层澄清此时体系成上下两层澄清溶液溶液)，在搅拌下，将反应液慢慢倾入，在搅拌下，将反应液慢慢倾入150 mL冷水室温中，搅拌至结晶冷水室温中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，枯燥，得粗品。枯燥，得粗品。 （三苯妥英的制备（三苯妥英的制备 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙二酮三颈瓶中，投入二苯乙二酮4 g，脲素，脲素1.5 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇乙醇20 mL，开动搅拌，加热至沸，开动搅拌，加热至沸100左右，左右，回流反应回流

15、反应50 min。 2.反应完毕，搅拌下将反应液倾入到反应完毕，搅拌下将反应液倾入到120 mL冷水中，得浅黄色溶液，用活性炭水浴冷水中，得浅黄色溶液，用活性炭水浴70）搅拌下脱色）搅拌下脱色15min，然后冷却至，然后冷却至室温，抽滤，除去副产物和活性炭。滤液室温，抽滤，除去副产物和活性炭。滤液用用10% 盐酸调至盐酸调至pH 56，放置析出结晶，放置析出结晶，结晶完全后，抽滤，结晶用少量水洗，得结晶完全后，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。苯妥英粗品。 （四成盐与精制（四成盐与精制 1.预先将水加热至预先将水加热至40，将苯妥英粗，将苯妥英粗品置品置100 mL烧杯中，按粗品与水为烧杯中

16、，按粗品与水为1：4之比例加入水即水加入约之比例加入水即水加入约14ml），），搅拌下滴加搅拌下滴加20% NaOH至全溶至全溶 2.加活性碳少许脱色，在搅拌下加热加活性碳少许脱色，在搅拌下加热5 min，趁热抽滤。室温放冷，后冰水，趁热抽滤。室温放冷，后冰水冷却，析出结晶，抽滤，少量冰水洗冷却，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。率。 （五结构分析 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 应用上述方法可确证化合物的结构。 总结以上内容，我组的制备方法是： 以维生素B1生物催化制备安息香，然后用三氯化铁作氧化剂，氧化安息香制备二苯乙二酮，最后用联苯甲醛、脲素制备苯妥英。 本卷须知 1.VB11.VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。遇光和FeFe、CuCu、MnMn等金属离子可加速氧化。在NaOHNaOH溶液中嘧唑环易开环失效。因此NaOHNaOH溶液在反应前必须